NEURODEGENERACJE (Ważniejsze przykłady)

• Choroba Alzheimera

• Choroba Parkinsona (PD)

• Choroba rozsianych ciałek Lewiego (DLBD)

• Grupa otępień czołowo-skroniowych (FTD)

• Stwardnienie boczne zanikowe (ALS)

• Choroba Huntigtona (HD)

• Zanik wieloukładowy (MSA)

Otępienia Neurdegeneracje

Wspólnym mianownikiem neurodegeneracji są depozyty różnych białek

czy te agregacje są per se patologiczne?

Nie stwierdzono jednoznacznych korelacji między ilością depozytów i ciężkością choroby.

Agregacje tworzą często bardzo różne mieszaniny białek.

Agregacje występują u osób bezobjawowych (z reguły ilość agregacji wzrasta wraz ze starzeniem się)

Ważne pojęcia kliniczno-patol.

• Otępienie– Otępienie typu AD– Otępienie czołowo-skroniowe

• Szczególne postacie zaburzeń motorycznych:– Zespół parkinsonowski (parkinsonizm)– Objawy uszkodzenia motoneuronu (GMN, DMN)– Porażenie rzekomoopuszkowe– Ataksja (niezborność)

Najczęstsze przyczyny otępienia

• AD 38%• AD+ naczyniopochodne 29%• DLBD 13%• FTD 9%• Pozostałe (w tym czyste naczyniowe) 11%

OTĘPIENIE (DSM-IV)Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders

• Zaburzenia pamięci – Plus przynajmniej jedno z następujacych zaburzeń:

• Afazja• Apraksja• Agnozja• Zaburzenia funkcji egzekutywnych• Zaburznia musza powodować wykonyanie zawodu lub

funkcjonowanie społeczne• Jeśli nie, można rozpoznać– ŁAGODNE ZABURZENIA

KOGNITYWNE

OTĘPIENIE TYPUALZHEIMEROWSKIEGO

• Początek trudno zauważalny, przebieg postępujący• Upośledzenie pamięci świeżej• Zaburzenia funkcji językowych• Nieporadność w obsłudze urządzeń itp..• Nierozpoznawanie nawet bliskich osób (forma agnozji) oraz

własnej choroby i związanych z nią poznawczych deficytów.• Objawy psychotyczne: halucynacje, podejrzenia o bycie

okradanym, urojenia obecności róznych osób w mieszkaniu,• Depresja (ale nie w daleko zaawansowanej fazie) • Zanurzenia behawioralne: agresja, chęć wędrowania,

pobudzenie, nietrzymanie moczu

OTĘPIENIE CZOŁOWO-SKRONIOWE

• Podstępny początek i stopniowy powolny przebieg• Apatia („odrętwienie”), utrata dbałości o wygląd, utrata

empatii, zaburzenie „wglądu” (świadomości choroby)• Dyzinhibicja

- „niewłaściwe” słownictwo i/lub zachowania• Nadmierna aktywność oralna (palenie, picie, jedzenie)• Zachowania stereotypowe i rytualne, „mental rigidity”• Stany depresyjne, lęk, labilność emocji i zaburzenia

rozpoznawania emocji u innych („serce z kamienia”).• Zaburzenia funkcji „egzekutywnych” (planowania czynności)

Zespół parkinsonowski (parkinsonizm)

• Hypo/akinezja• Sztywność• Ruchy mimowolne

Uszkodzenia motoneuronu

• GMN (kora ruchowa+, zesp piramidowy) - – Osłabienie siły mięśniowej– Spastyczność– Wygórowanie odruchów– Osłabienie odruchów brzusznych– Odruchy patologiczne (Babiński)

• DMN (jądra ruchowe pnia, rogi przednie)– Osłabienie i zanik neurogenny mięśni szkieletowych– Osłabienie/brak odr.ścięgnistych– fascykulacje

Porażenie rzekomoopuszkowe

• Obustronne uszkodzenie dróg korowo-jądrowych np. Naczyniowe, PSP, MS, ALS.– (nie ma zaniku mięśni!)

• Dysfagia• Dysartria (mowa wolna niewyraźna)• Wygórowanie odruchów: żuchwowego,

podniebiennego• Labilność emocjonalna• Odruchy patologiczne

Ataksja (niezborność)• Móżdżkowa

– Niestabilnośc postawy– Kontrola wzrokowa nie działa (tzw. ujemna próba

Romberga)– Dysmetria– Drżenie zamiarowe– Dys/adiadochokineza– Mowa skandowana

• Tylnosznurowa (sensoryczna – uszkodzenie propriocepcji)– Zaburzenia koordynacji ruchu niwelowane pod kontrola

wzroku (pozytywna próba Romberga)

AGING ALZHEIMER

DEMENTIA

AGING, DEMENTIA, ALZHEIMER…

Starzejący się mózg• Zmiany mikroskopowe

• Z wyjątkiem substantia nigra pars compacta and CA1 sektor i subiculum (?) nie ma wyraźnego ubytku neuronów

• Wzrost liczby sferoidów • Zmniejszenie gęstości synaps• Wzrost lipofuscyny• Wzrost liczby astrocytów i GFAP• Wzrost liczby ciał skrobiowatych (polyglucosan bodies)• Aktywacja microgleju• Ubiquitin-dodatnie ziarniste struktury w s.białej

(oligodendroglej)• Patologia naczyniowa-okołonaczyniowa

ŁAGODNE ZABURZENIA KOGNITYWNEMILD COGNITIVE IMPAIRMENT:

AN INTERMEDIARY STATE BETWEEN NORMAL AGING AND DEMENTIA

NORMAL AGING

DEMENTIA/ALZHEIMER

MILDCOGNITIVE

IMPAIRMENT

Przyczyny otępienia• Choroby neurodegeneracyjne (Ch Alzheimera)

• Choroby naczyniowe– Multi-infarct dementia, Binswanger’s disease– Angiopatie amyloidowe

• Schorzenia infekcyjne-zapalne, immunologiczne• Neurosyfilis, AIDS, PML

– Choroby prionowe– Sclerosis multiplex

• Schorzenia metaboliczne i intoksykacje– Alkoholizm, przewlekłe zatrucia lekami– Deficyty B12, kwasu foliowego, pellagra, – Encefalopatia wątrobowa, niedoczynność tarczycy– Inne (nowotwory, pourazowe)

Choroba Alzheimera

• Głównie sporadyczna ale może być rodzinna (wtedy wcześniejsze wystąpienie, szybszy przebieg)

• Jest amyloidozą z uwagi na gromadzenie białka Aβ w blaszkach starczych (neurytycznych)

• Jest też tauopatią z uwagi na NFT

Dwie drogi przemiany prekursora (amyloid precursor protein) APP I. „Droga nieamyloidogenna” proteololizy APP – α-sekretazaII. „Droga amyloidogenna” endoproteolizy APP -sekretaza i -sekretaza

(właściwosci -sekretazy decydują o różnych wariantach A )

From Martin Citron NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE VOL 5 | 2004 | 677

Amyloidogenne peptydy: A42 i A43. Peptyd A kończący się na reszcie 40 (A40) stanowi 90% wydzielanych peptydów A i jest prawidłowym i nieamyloidogennym produktem komórkowym – (rola nieznana).

Za tworzenie różnych wariantów białka A (A42 i A43) odpowiedzialne są RÓŻNE farmakologicznie -sekretazy.

From Martin Citron NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE VOL 5 | 2004 | 677

Brain amyloidoses:

APP (Glenner and Wonga 1984) AD. HCHWA-D (hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis-D, Down s., amyloid angiopathy

PrP (CJD, GSS, Kuru, FFI)

Cystatin C (HCHWA-1 Island type)

transthyretin (variant) Familial cerebral amyloidosis- Hungarian Type

other mutations of transthyretin:inherited neuropathies

(familial amyloid polineuropathies – HSAN hereditary sensory and autonomic neuropathy

In vivo assesment of amyloid load of the In vivo assesment of amyloid load of the brainbrain

11C-PIB uptake (compound combining with amyloid – used in PET) correlates with volumetrically assessed brains in patients with mildly and moderately advanced AD Hilary A. Archer, et al. Ann Neurol 2006;60:145–14711C-PIB PET uptake in MCI was intermediate as compared with AD patients and healthy controls (see picture)Forsberg A et al. Neurobiol Aging. 2007

Czynniki genetyczne w chorobie Alzheimera

Czynnik Chr. Gen Dziedzi-czenie

Uwagi

APP 21 Białko prekursorowe amyloidu

AD Wczesne objawy ch.A

PS1 14 Presenillina 1 AD j.w.

PS2 1 Presenilina 2 AD j.w.

Apo E 19 Apolipoproteina E(gen APOE)

Haplotypε2, ε3, ε4 allele

Podatność na Ch.A

UBQLN1 9 Ubiquilin 1 SNP Tylko przypadki rodzinne

Trisomia 21 21 Białko prekursorowe amyloidu

Triploidia Patolog. zmiany Ch.A niemal u wszystkich dorosłych z zesp. Downa

Nośnicy 2 alleli 4 mają 10-30x większe ryzyko AD

Częstość genotypów ApoE u ludzi

Allele ε2 ε3 ε4

ε2 ~1–2% ~15% ~1–2%

ε3 ~55% ~25%

ε4 ~1–2%

Predyspozycja do ch.A czy efekt „rezerwy kognitywnej” (?)

• Badania nad „zawartością intelektualną” („idea density”, „linguistic density”) (stopień złożoności, motoryka narracji, płynność wypowiedzi) znamiennym statystycznie czynnikiem predykcyjnym ch.A. w tzw. „nun study”

• David Snowdon Unw. Minnesota-Kentucky (80-te – obecnie): porównanie analizy wypowiedzi pisemnych zakonnic w okresie „nowicjatu” (w wieku ok. 22 r.ż.) z wystąpieniem objawów ch.A w okresie starości

• Spośród 14/(93objętych badaniem) zakonnic które zmarły w podeszłym wieku 7/14 wykazało cechy ch.A a jednocześnie „niską zawartość intelektualną tekstu”. Żadna z grupy „wysokiej zawartości intelektualnej” (pozostałe 7/14) nie zapadła na ch.A

Choroba Parkinsona

• Głównie sporadyczna ale może być rodzinna (wcześniejsze wystąpienie, szybszy przebieg)

• Osiowe objawy: hypokinezja, sztywność ruchy mimowolne

• Jest synukleinopatią (gromadzenie w ciałkach Lewiego)

• Zanik dopaminergicznych neuronów s.czarnej (pars compacta) powoduje brak działania dopaminy w prążkowiu

PRZYCZYNY PARKINSONIZMUCzęste• Choroba Parkinsona (PD)20-30% pacjentów z rozpoznaną klinicznie Ch.P mają inne przyczyny parkinsonizmu

Rzadsze• parkinsonizm polekowy• Zanik wieloukładowy (MSA)• Postępujące porażenie nadjądrowe (PSP)• Naczyniopochodny

Rzadkie• zwyrodnienie korowo-podstawne (CBD)• Ch. Alzheimera• Zwyrodnienie wieloukładowe• Guzy (nie tylko nowotworowe)• Wodogłowie• Zwyrodnienia czołowo-skroniowe• Huntington`s disaese• dementia pugilistica• toxin-induced parkinsonism• Wilson`s disaese• Herrditary ceruloplasmin deficiency

Choroba Parkinsona - genetyka• Mutacje łączące się z rodzinną PD – geny (niektóre):

– Locus PARK1: kodujący -synuclein (autosomalna dominująca early-onset PD)

– Locus PARK2: kodujący parkin (=E3 ubiquitin ligase, bierze udział w „ubiquitin-proteasome pathway” UPP; autosom reces, juvenile-onset PD)

– Locus PARK5: kodujący UCHL1 (ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1, odpwiedzialna za recycling molekuł ubiquitin w UPP; autosom.dom. z niepełną penetracją)

– Gen białka DJ1 (białko DJ1 - locus PARK7 – (autosomalnie recesywna PD)

Otępienie z ciałkami Lewy’ego DLB

• Obecnie uważane za częste – druga po AD neurodegeneracyjna przyczyna otępienia

• Klinicznie: otępienie (na początku) + parkinsonizm (później)

• Jest to także synukleinopatia• Ciałka Lewy’ego w neuronach kory zwykle nie

mają charakterystycznego „halo” • W większości przypadków DLBD towarzyszą

neuropatologiczne zmiany alzheimerowskie, podczas gdy „czysta” DLBD czyli bez zmian alzheimerowskich jest prawdopodobnie rzadsza.

• Kryteria Newcastle dla neuropatologicznego rozpoznania• McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, et al (2005) Diagnosis and management of

dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology 65:1863–1872

Grupa otępień czołowo-skroniowychFronto-temporal dementia (FTD)

Fronto-temporal lobar degeneration (FTLD)

(tauopatie/ubiquitin a część także związana z TDP-43)

A) Otępienie czołowo-skroniowe FTD (i warianty-odmiany)

B) Choroba Picka

C) Otępienie semantyczne

D) Postępująca afazja

A,B – dominują zmiany psychiczne, zachowania, charakteru

C,D – (grupa nazywana: PPA primary progressive aphasia)

dominują tu zaburzenia językowe (część patologia Alzh.D)

Otępienia czołowo-skroniowe (FTD)

bvFTD- Behawioralne warianty otępienia typu FTD

- w późniejszym okresie obj.pozapiramidowe

- Przebieg powolny

(FTD z zaburzeniami ruchowymi (przebieg szybszy)

PPA primary progressive aphasia(część patologia Alzh.D)

- Otępienie semantyczne (semantic variant SV-PPA) (utrata rozumienia znaczenia słów, zachowana płynność-tempo mowy, choć jest trudna do zrozumienia)

- Postępująca afazja (nonfluent aggramatical variant NFAV-PPA = primary progressive aphasia) wybitne spowolnienie mowy

Fronto-temporal lobar degeneration (FTLD) – podział neuropatologiczny

FTLD-U (czyli ze złogami ubikwityno+)FTLD-TDP

z mutacją białka progranuliny,

z mutacją tzw. białka zawierającego walozynę (valosine-containing protein gene)

FTLD-FUS (fused in sarcoma =TLS translocated in liposarcoma) dawniej FTLD z inkluzjami bazofilnymi

FTLD-Tau Choroba Picka FTDP-17, CBD, PSP

FTLD-ni dementia lacking distinctive neuropathology (DLDN)

Otępienia czołowo-skroniowe („grupa FTD”)

„grupa FTD” neuropatologicznie i klinicznie :

- W większości przypadków FTD zmiany typu FTLD-U (fronto-temporal lobar degeneration with ubiquitin+ inclusions)

- Ponadto zmiany typu :

- choroby Picka („kule srebrochłonne”)

- dementia lacking distinctive neuropathology (DLDN)

- zespół ALS-plus. (Brun i wsp, Giannakopulos i wsp.)

Najnowsze badania łączą FTD z grupą proteinopatii związanych z białkiem TDP-43.

FTLD z zaburzeniami motorycznymi (przebieg szybszy niż w „czystym” FTLD)

Frontotemporal degeneration and parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP-17) (tauopatia)

Zwyrodnienie korowo-podstawne – corticobasal ganglionic degeneration (tauopatia)

Otępienie z ALS (TDP-43)

Postępujące porażenie nadjądrowe (Ch. Steele’a-Richardsona-Olszewskiego) – tauopatia

Postępujące porażenie nadjądrowe(PSP)

• Osiowe objawy: objawy parkinsonizmu oraz zaburzenia ruchów gałek ocznych, otępienie.

• Jest tauopatią (tau protein H1 haplotype)

• Globoidalne NFT tangle w różnych jądrach pnia mózgu w tym nn. III

Postępujące porażenie nadjądrowe Ch. Steele’a-Richardsona-Olszewskiego (1964)

Zwykle sporadyczna(przypadki rodzinne raczej uważa się za warianty tzw. FTDP-

17). Chorobę rozpoznaje się posługując się kryteriami NINDS

(PSP możliwe, prawdopodobne, definitywne).

Typowo:

Wiek powyżej 40 r.ż., powolny narastający przebieg, Zesp. Parkinsonowski (akinetyczny ze sztywnością) nie

reagujący na leczenie L-dopą; Porażenie pionowych ruchów gałek ocznych*,Porażenie rzekomoopuszkowe Zaburzenia ruchów sakkadowychCzęste upadki w pierwszym roku choroby, Wczesne otępienie, wczesna dysartria,.

* Rostral interstitial nucleus (vertical gaze center)

Choroba Picka

Bardzo rzadka; charakterystyczny zanik płata czołowego i skroniowego i zaoszczędzenie tylnych 2/3 zakrętu skroniowego górnego.

Zaburzenia behawioralne, zab. mowy

Patomorfologia:

Zaniki neuronów zwł. III warstwy kory, glejoza, achromatyczne neurony (tzw. komórki Picka) oraz ciała Picka („kule srebrochłonne”)

Ciała Picka są dodatnie dla ubikwityny oraz MAP-tau i chromograniny. Występują w nich „paired-helical-filaments” oraz proste tubule

Białko tau w Ch.Picka ma tylko 3 sekwencje wiążące mikrotubule (microtubule binding repeats) w innych neurodegeneracjach białko tau ma 4 takie sekwencje

Komórki i ciała Picka najliczniejsze w zakręcie zębatym i w korze czołowej. Są też zmiany typu zwyrodnienia ziarnisto-wodniczkowego i niekiedy status spongiosus.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS)

Stwardnienie boczne zanikowe

• Zanik motoneuronów rdzenia i pnia mózgu (DMN)• Zanik neuronów w korze ruchowej (GMN)• Degeneracja dróg korowo-opuszkowo-rdzeniowych• Zanik neurogenny mięśni (z odnerwienia) (z zaoszczędzeniem

zwieraczy)• Degeneracja mieliny w drogach piramidowych• Wtręty (ciałka Buniny –cystatin-C, wtręty „skeinowe”-nitkowate

z ubikwityną, wtręty szkliste, ubikwityno-pozytywne)• Sferoidy aksonalne, chromatoliza, glioza, • Rola nieprawidłowego EAAT2 i ekscytotoksyczności• Czas trwania ok.. 2 lat• W 5-10% rodzinna (FALS) z tego część wykazuje mutację genu

dysmutazy nadtlenkowej (superoxide dismutase SOD1); • ALS-plus (z demencją lub parkinsonizmem)

Stwardnienie zanikowe boczne (ALS, MND=motor neuron disease, ch.Lou-

Gehrig’a)

Stwardnienie boczne zanikowe

• FALS 5-10% –zwykle początek objawów 10 wcześniej niż w sporadycznym SBZ – (zarówno postacie AD jak i AR) – mutacja genu Cu/Zn SOD1 - 25% wszystkich FALS– kilkanaście typów alsin (ALS2 – długi przebieg), FUS (ALS6) – Mutacja genu z locusem na chr. 18 jest prawdopodobnie

najczęstszą wśród rodzinnej choroby– http://neuromuscular.wustl.edu/synmot.html#als18q

• agregacje białka TDP-43 (TAP DNA-binding-43) w sporadycznym SBZ i części rodzinnych niezależnych od mutacji SOD1

• depozyty TDP-43 nie są amyloidowe

• Delecja homozygotyczna genów SMN2 dodatkowo pogarsza rokowanie (czynnik modyfikujący)

koncepcja spektrum schorzeńConcept of the spectrum between

ALS and FTLD• SBZ/ALS („czysty”, w szczególności

„bezotępienny”)• „pure ALS” (without dementia) • FTLD-TDP („czysty” tzn. klinicznie z zespołem

otępienia czołowo-skroniowego bez objawów z motoneuronu i neuropatologicznie ze złogami TDP-43).

• „pure FTLD” (without ALS)• Pomiędzy przypadki „mieszane” • „mixed cases”

– SBZ/ALS z otępieniem ale z dominacją SBZ/ALS– FTLD-TDP z dominacją zespołu otępiennego czołowo-

skroniowego ale z cechami uszkodzenia motoneuronu

Choroby wywołane niestabilnością powtarzalnych

tripletów nukleotydowych

w większości ekspansja CAG (kodon glutaminy)

(CTG leu) Dystrofia miotoniczna (GAA glu) Ataksja Friedreicha

Choroby wywołanych niestabilnością powtarzalnych tripletów nukleotydowych (w 100% genetyczne)

Choroba Huntingtona (ekspansja CAG w genie huntingtyny, chr.4)

Choroby z niestabilnością TN w obrębie sekwencji podlegającej translacji

Ch. Kennedy’ego Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa dentatorubropallidoluysial atrophy

Choroby j.w. w obrębie sekwencji niekodującej (zab. reg. transkrypcji)

Dystrofia miotoniczna (CTG leu)

Ataksja Friedreicha (GAA glu)

Ch.Huntingtona: - AD, 4-7/100 000. (gen huntingtin, 4p16.3, kr.)- ekspansja CAG (glutamina);

nawet ponad 100 norma 9-37 - Początek w III & IV dek.

(im bardziej liczne triplety tym wcześniejszy początek)

Objawy:hyperkinezje (ruchy mimowolne, chorea, atetoza), otępienie;

Typ hyperkinetyczny (częstszy), Typ akinetyczny-ze sztywnością (rzadki, zwykle z młodzieńczym początkiem, dziedziczony od ojca, szczególnie agresywny)

Huntington disease atrophy of striatum and the whole brain zanik prążkowia i reszty mózgu (redukcja wagi o 30%) w tym kory i istoty białej,

Ch.Huntingtona:

PATOLOGIA

Ubytek neuronówgłównie medium spiny cells (GABA neurons), (póżniej także „aspiny”),

AstrogliozaInkluzje (huntingtin) wewnątrzjądrowe

szczeg w neuronach kory (w przypadkach o późnym początku, a zatem z krótszą ekspansją tripletów, wtręty są nieliczne)Patologiczne neuryty w korze (ubiq+)