Praca poglądowa/Review

Mutacje genów kompleksu BAF jako nowy czynniketiologiczny izolowanej oraz syndromicznejniepełnosprawności intelektualnej w zespołachCoffina i Siris oraz Nicolaidesa i Baraitsera

Mutations in genes of the BAF complex as a new etiological factorof non-syndromic and syndromic intellectual disability inCoffin-Siris and Nicolaides-Baraitser syndromes

Aleksandra Jezela-Stanek *, Magdalena Pelc, Małgorzata Krajewska-Walasek

Zakład Genetyki Medycznej, Instytut-Pomnik ,,Centrum Zdrowia Dziecka’’, Warszawa, Polska

p e d i a t r i a p o l s k a 8 9 ( 2 0 1 4 ) 1 1 2 – 1 1 8

i n f o r m a c j e o a r t y k u l e

Historia artykułu:Otrzymano: 22.11.2013

Zaakceptowano: 17.12.2013

Dostępne online: 31.12.2013

Słowa kluczowe:� zespół Coffina i Siris� zespół Nicolaidesa i Baraitsera� kompleks BAF

Keywords:� Coffin-Siris syndrome� Nicolaides-Baraitser syndrome� BAF complex

a b s t r a c t

Multi-subunit complex SWI/SNF (Switch/Sucrose Nonfermenting) in yeast is one of the

chromatin-remodelling complex that play an important role in many cellular processes

such as transcription, cell differentiation and DNA repair. This complex, depending on

the composition of the protein components, functions as an epigenetic modifier of chro-

matin structure, which changes the state of the biological availability of nucleosomes by

modifying transcription factors, resulting in regulating gene expression. In recent years

the relation has been found in the functioning of the human counterpart of the complex

SWI/SNF, complex BAF (BRG- or BRM-associated factor), with the processes of tumor

suppressor and intellectual disabilities and malformations syndromes, which is currently

the subject of intense research in molecular genetics.

© 2013 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All

rights reserved.

Dostępne online www.sciencedirect.com

ScienceDirect

journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo

Budowa i funkcjonowanie kompleksu BAF

Białka regulujące strukturę chromatyny jądrowej warunkujązarówno dynamiczne zmiany w poziomie ekspresji genów,jak i utrzymanie stałego, dziedzicznego wzoru ekspresji,

* Adres do korespondencji: Zakład Genetyki Medycznej, Instytut-PomWarszawa, Polska. Tel.: +48 (22) 815 74 52; fax: +48 (22) 815 74 57.

Adres email: jezela@gmail.com (A. Jezela-Stanek).0031-3939/$ – see front matter © 2013 Polish Pediatric Society. Publishhttp://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2013.12.005

charakterystycznego dla określonej specjalizacji komórki,tkanki czy narządu. Silnie skondensowana chromatyna sta-nowi barierę dla białek komórkowych oddziałujących z DNA,m.in. w procesach transkrypcji czy naprawy DNA. Formowa-nie się oraz stan biologiczny chromatyny (stopień jej skon-densowania) jest między innymi regulowany przez zależne

nik ,,Centrum Zdrowia Dziecka’’, Al. Dzieci Polskich 20, 04-736

ed by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.

p e d i a t r i a p o l s k a 8 9 ( 2 0 1 4 ) 1 1 2 – 1 1 8 113

od ATP kompleksy remodelujące chromatynę, którew katalitycznym procesie ,,ślizgania się’’ nukleosomów poDNA, napędzanym energią z hydrolizy ATP, wpływają nazmianę ich pozycji lub umiejscowienia w chromatynie [1, 2].

Do kompleksów remodelujących chromatynę należy kom-pleks SWI/SNF, dobrze scharakteryzowany w komórkachdrożdży, u których reguluje ekspresję wielu genów, w tymzwiązanych z wychwytem związków cukrowych i żelaza [3].Rola i mechanizm działania ludzkiego odpowiednika kom-pleksu SWI/SNF – kompleksu BAF, nie są jeszcze do końcapoznane. Kompleks BAF składa się z co najmniej 15 pod-jednostek, przy czym podjednostkę ATPazową, będącą funk-cjonalnym rdzeniem kompleksu, może stanowić jedenz dwóch homologów: białko SMARCA4 (nazywane równieżBRG1) lub białko SMARCA2 (inaczej BRM). Białka te katalizująhydrolizę cząsteczek ATP, co umożliwia przemieszczanienukleosomów chromatyny, regulują proces transkrypcji orazfunkcjonują jako supresory nowotworzenia [2].

Kombinatoryczne/naprzemienne włączanie poszczegól-nych produktów białkowych w określone funkcjonalniemiejsca podjednostek kompleksu (np. białka SMARCA2w miejsce podjednostki ATPazowej) warunkuje powstawa-nie licznych wariantów BAF. Specyficzność i funkcjonowaniekompleksów zależy zatem od kombinacji białek zawartychw ich podjednostkach katalitycznych. Umożliwia to kom-pleksom BAF rozpoznawanie różnorodnych miejsc wiązaniaw genomie oraz oddziaływanie z wieloma partnerami biał-kowymi i szlakami sygnałowymi w komórce [2, 4]. Różnekompleksy BAF wiążą się i współpracują z tkankowo-specy-ficznymi czynnikami transkrypcyjnymi, regulując ekspresjęokreślonych genów w komórkach. Udział poszczególnychkomponentów kompleksu ulega zmianie podczas różnico-wania się komórek, co wskazuje, że określony skład kom-pleksu BAF jest niezbędny dla prawidłowego przebiegukolejnych etapów tego procesu [4–6].

Konsekwencje kliniczne zaburzeń szlaku BAF

Według najnowszych doniesień, mutacje w podjednostkachkompleksu BAF mogą warunkować różne zaburzenia neuro-rozwojowe i psychiatryczne, w tym u pacjentów z zespołamiCoffina i Siris (CSS, MIM 135900) oraz Nicolaidesai Baraitsera (NBS, NCBRS MIM 601358), ze spektrum objawówautystycznych (ASD; autism spectrum disorder), z izolowaną(niesyndromiczną) niepełnosprawnością intelektualną (NI)oraz schizofrenią [7–13].

Funkcje produktów białkowych oraz konsekwencje muta-cji w podjednostkach białkowych kompleksu BAF zostałypodsumowane w tabeli I.

Fenotypowe konsekwencje mutacji w genie ARID1B

Początkowo ukazały się doniesienia wykazujące związektranslokacji i delecji obejmującej m.in. gen ARID1B z izolo-waną niepełnosprawnością intelektualną (NI) u pacjentówz opóźnieniem rozwoju mowy i często agenezją ciała modze-lowatego [7, 14]. W 2012 r. Hoyer i wsp. opublikowali wynikibadania przeprowadzonego w grupie 887 nieselekcjonowa-nych chorych z NI, w którym zidentyfikowano 8 mutacji

w genie ARID1B [12]. Fenotyp tych pacjentów potwierdziłu nich obecność izolowanej NI jako głównej cechy, odnoto-wano bowiem: umiarkowaną do znacznej niepełnosprawnośćintelektualną, opóźnienie rozwoju mowy i hipotonię. W pracytej nie potwierdzono natomiast występowania u chorychagenezji ciała modzelowatego.

Autorzy cytowanego powyżej badania, niemiecka grupaGerman Mental Retardation Network (MRNET), doszli do kon-kluzji, że: ,,niedostateczna dawka funkcjonalnego genu(haploinsuficjencja) w genie ARID1B, należącego do kom-pleksu remodelującego chromatynę SWI/SNF, jest częstąprzyczyną niepełnosprawności intelektualnej’’ [12]. Częstośćmutacji w badanym genie oszacowano bowiem na 0,9%.

Przedstawiona w pracy szczegółowa analiza fenotypowanie wskazała na istnienie jednoznacznych i powtarzalnychobjawów klinicznych odpowiadających mutacjom w genieARID1B. Co więcej, niektórzy pacjenci wykazywali cechykliniczne uprzednio opisane w zespołach dużych delecji,obejmujących ten gen lub chromosom 6q (na którym ARID1Bjest zlokalizowany).

Wszystkie osoby z potwierdzoną mutacją wykazywałyumiarkowane do znacznego opóźnienie rozwoju psychoru-chowego, a większość obniżone napięcie mięśniowe. Wielupacjentów miało znacznie bardziej zaburzoną mowę czynnąaniżeli jej rozumienie. Analiza fenotypowa nie wykazałapowtarzalnych anomalii w obrębie twarzy, odnotowanonatomiast u większości: nieprawidłowy kształt czaszki,nisko osadzone, zrotowane ku tyłowi i nieprawidłowoukształtowane małżowiny uszne. Ponadto zaobserwowanoszereg małych anomalii rozwojowych, jak: skośnodolneustawienie szpar powiekowych, bulwiasty czubek nosa,wąską czerwień górnej wargi, nieprawidłowości zębów,brachydaktylię i obecność pojedynczej bruzdy zgięciowej.Poważne wady rozwojowe serca, mózgowia i rozszczep pod-niebienia występowały jedynie w pojedynczych przypad-kach. Większość chorych z mutacją ARID1B była niskiegowzrostu (od urodzenia) lub miała wzrost na dolnej granicynormy.

W niedługim czasie w ,,Nature Genetics’’ ukazał siękoleiny artykuł opisujący pacjentów z mutacją w ARID1B[15]. Tym razem jednak ich fenotyp odpowiadał cechomzespołu Coffina i Siris (CSS, MIM 135900), podobnie jakw badaniu Tsurusaki i wsp., którzy zidentyfikowali mutacjew genach ARID1B, ARID1A, SMARCA4, SMARCE1 i SMARCB1u 19 spośród 22 pacjentów z rozpoznaniem CSS [9]. Jedenz analizowanych przez tę grupę pacjentów z mutacjąSMARCA2 wykazywał jednak cechy z pogranicza zespołuCoffina i Siris oraz Nicolaidesa i Baraitsera (NBS, NCBRS MIM601358). Związek zespołu NCBR z mutacjami w genieSMARCA2 został zweryfikowany w badaniach Van Houdti wsp. oraz Wolff i wsp. [10, 11].

Zespół Coffina i Siris (CSS)

Został opisany w roku 1970 przez Grange'a S. Coffinai Evelyne Siris [15]. Jest rzadko występującym zespołem wadrozwojowych, na który składają się znacznego stopnianiepełnosprawność intelektualna, niski wzrost, małogłowie,nadmierne owłosienie, szorstkie rysy twarzy (co spowodo-wane jest przez szeroki czubek nosa, duże usta, krzaczaste

Tabela I – Główne podjednostki kompleksu BAF, ich funkcje oraz udział w etiologii zespołów chorobowych [2, 8, 14, 15]Table I – The main subunits of the BAF complex, their functions and role in the etiology of genetic disorders [2, 8, 14, 15]

Oficjalnanazwa genu

Alternatywnanazwa genu

Funkcja produktubiałkowego

Typ mutacji Zespół chorobowy

SMARCA2a BRM - hydroliza ATP- wiązanie się doacetylowanych histonów

- regulacja transkrypcji-funkcjonowanie jakosupresor nowotworzenia

Częściowe delecje, mutacje zmianysensu, zmiany intronowe

Zespół Coffina i Siris,zespół Nicolaidesa iBaraitsera, schizofrenia

SMARCA4a BRG1 Mutacje zmiany sensu Zespół Coffina i Siris

ARID1Ab BAF250A - rozpoznawaniedocelowego DNA

- oddziaływania białko-białko- regulacja transkrypcji-funkcjonowanie jakosupresor nowotworzenia

Mutacje nonsensowne, indele*

zmieniające ramkę odczytu,Zespół Coffina i Siris

ARID1Bb BAF250B Mutacje zmiany sensu, nonsensowneindele zmieniające ramkę odczytu,translokacje, mikrodelecje

Zespół Coffina iSiris, niepełnosprawnośćintelektualna, autyzm,schizofrenia

ARID2b BAF200 – –

SMARCB1 BAF47/hSNF5 - regulacja transkrypcji-funkcjonowanie jakosupresor nowotworzenia

Mutacje zmiany sensu, delecje niezmieniające ramki odczytu

Zespół Coffina i Siris,objawy zespołu Kleefstra

SMARCE1 BAF57 Mutacje zmiany sensu Zespół Coffina i Siris

SMARCC1c BAF155 - stabilizacja kompleksu-funkcjonowanie jakosupresor nowotworzenia

Mutacje zmiany sensu AutyzmSMARCC2c BAF170 Mutacje miejsc splicingowych Autyzm

PBRM1 BAF180 -wiązanie się doacetylowanych histonów

- regulacja transkrypcji-funkcjonowanie jakosupresor nowotworzenia

Mutacje zmiany sensu Autyzm

SMARCD1d BAF60A -funkcjonowanie jakosupresor nowotworzenia

– –

SMARCD2d BAF60BSMARCD3d BAF60C

a, b, d – podjednostki występujące wymiennie w kompleksiec – podjednostki mogące występować wspólnie w kompleksie* – delecje albo insercje

p e d i a t r i a p o l s k a 8 9 ( 2 0 1 4 ) 1 1 2 – 1 1 8114

łuki brwiowe) oraz hipoplastyczne płytki paznokcioweV palców rąk i/lub stóp (patrz: 10.1002/ajmg.a.35415). Więk-szość opisanych przypadków (85%) jest płci żeńskiej. Jednaksporadyczne występowanie zespołu Coffina i Siris sugero-wało uwarunkowanie autosomalne dominujące, do nie-dawna jeszcze o nieznanej etiologii.

Analizując grupę pacjentów z rozpoznanym CSS jedyniena podstawie objawów klinicznych w latach, kiedy nieznano etiologii tej choroby, można wyróżnić objawy domi-nujące oraz współistniejące. Wśród pierwszych, obserwowa-nych u wszystkich pacjentów, wymieniano: 1) opóźnienierozwoju psychoruchowego (stopnia umiarkowanego doznacznego), 2) hipoplazję/brak płytek paznokciowych V pal-ców lub hipoplazję dystalnych paliczków, 3) charakterys-tyczną dysmorfię twarzy (szerokie usta z grubą czerwieniąwargową, szeroka nasada oraz czubek nosa, szerokie łukibrwiowe i długie rzęsy). Do objawów współistniejącychnależy zaliczyć: hirsutyzm/hipertrichozę (opisane u 93%),rzadkie owłosienie na głowie (szczególnie w dzieciństwie)oraz małogłowie i niski wzrost, a także wady rozwojowenarządów wewnętrznych.

W literaturze funkcjonuje określenie zespołu CSS jako,,Fifth digit syndrome’’, wskazujące na znaczenie tego objawuprzy wysuwaniu rozpoznania klinicznego tego zespołu.W świetle nowych danych, wynikających z przeprowadzonych

badań molekularnych, wydaje się jednak, że kluczowe znacze-nie objawu, jakim jest hipoplazja płytek paznokciowychV palców, dla rozpoznania zespołu Coffina i Siris powinno byćtraktowane z dużą ostrożnością.

Jak przedstawiono powyżej, w 2012 r. u pacjentówz objawami CSS zidentyfikowano mutacje w 5 spośród 15genów kodujących podjednostki kompleksu BAF: SMARCB1,SMARCA4, SMARCE1, ARID1A oraz ARID1B [8]. W roku bieżą-cym (2013) ukazały się kolejne obszerne publikacje, w któ-rych omówiono wyniki badań molekularnych przeprowa-dzonych u pacjentów z kliniczną diagnozą zespołu Coffinai Siris oraz Nicolaidesa i Baraitsera [16, 17]. W grupie 63badanych warianty patogenne zidentyfikowano u 45 chorych(co stanowi 71%) i obejmowały one mutacje genów: ARID1A(u 4), ARID1B (u 28), SMARCA2 i SMARCA4 (u 8), SMARCB1(u 4) oraz SMARCE1 (u 1) [16].

Przeprowadzona przez autorów korelacja genotyp–feno-typ wykazała, że pacjenci z mutacjami SMARCB1 wykazująnajbardziej nasilone objawy, w tym m.in. opóźnienie rozwo-ju, wzrastania oraz dysmorfię twarzy. U chorych z mu-tacjami genów SMARCA4 i ARID1B cechy kliniczne są mniejwyraźne. Anomalie dotyczące dystalnych paliczków sąnatomiast najpoważniejsze w przypadku pacjentów z aberra-cjami genu ARID1A, jednak słabiej wyrażone niż u chorychz mutacjami SMARCB1.

Tabela III – Cechy kliniczne obserwowane u chorychz zespołem Nicolaidesa i BaraitseraTable III – The clinical features observed in patients with theNicolaides-Baraitser syndrome

Objaw

Rozwój umiarkowane pre- i postnatalne opóź-nienie wzrastaniaznacznego stopnia opóźnienie rozwojupsycho-ruchowegoznaczne opóźnienie rozwoju mowypadaczka

Twarzoczaszka małogłowiebardzo rzadkie owłosienienos z szerokim czubkiem i pogrubiały-mi skrzydełkami (rozdęte nozdrza)długa i szeroka rynienka nosowo-war-gowaszerokie usta z wąską czerwienią górnejwargi i pogrubiałą dolną wargą

Ręce postępujące uwydatnienie dystalnychpaliczkówpostępujące zgrubienie stawówmiędzypaliczkowychkrótkie śródręcze

Tabela II – Cechy kliniczne odnotowane u pacjentów z rozpoznaniem CSS i potwierdzoną mutacją w genach szlaku BAFTable II – The clinical features observed in patients with a confirmed diagnosis of CSS and a mutation in the BAF complex gene

Objaw % pacjentów/Uwagi

niepełnosprawność intelektualna 98hipotonia 83zaburzenia odżywiania 76hipertrichoza 93rzadkie owłosienie głowy 61 – objaw taki jest obserwowany głównie w wieku

dziecięcym, później włosy stają się bardziej gęsteszerokie łuki brwiowe/długie rzęsy 92/82szerokie skrzydełka nosa/szeroka rynienka nosowo-wargowa 74/83szerokie usta 72malformacje małżowin usznych 63skrócenie dystalnych paliczków V palców/hipoplazja paznokci V i/lub innych palców 65/76

p e d i a t r i a p o l s k a 8 9 ( 2 0 1 4 ) 1 1 2 – 1 1 8 115

Cechy kliniczne odnotowane u poszczególnych pacjen-tów z rozpoznaniem CSS i potwierdzoną mutacją w genachszlaku BAF, opisanych w 2013 roku przez Santena i wsp.[16], przedstawiono w tabeli II.

Biorąc pod uwagę fakt, że geny te (poza SMARCE1) mająudowodniony związek z procesami nowotworzenia, rodzi siępytanie na temat ryzyka rozwoju chorób nowotworowychu chorych z zespołem Coffina i Siris [2, 18, 19]. W przestawio-nej grupie 23 chorych z tym zespołem jedynie u 3, wszystkichz mutacjami w genie ARID1A, wystąpiła hepatoblastoma [8, 20].Dotychczas haploinsuficjencja i/lub homozygotyczna inakty-wacja ARID1A stwierdzana była w wielu rodzajach nowotwo-rów, jednak nie w hepatoblastoma. Nowotworów nie stwier-dzono ponadto u innych analizowanych w omawianym bada-niu chorych z fenotypem CSS ani u pacjentów opisanychprzez Santena i wsp. [16]. Ryzyko wystąpienia w zespoleCoffina i Siris nowotworów wydaje się więc być niskie, jednakjeszcze nie czas na ostateczne wnioskowanie na ten temat,chociażby z powodu krótkiego okresu obserwacji chorychz potwierdzonymi mutacjami w genach szlaku BAF.

Zespół Nicolaidesa i Baraitsera (NBS, NCBRS)

Został opisany w 1993 przez Nicolaidesa i Baraitsera [21],a w 2009 roku dokładnie scharakteryzowany przez Suosai wsp. [22]. Głównymi cechami klinicznymi są: rzadkie włosy,małogłowie i charakterystyczna dysmorfia twarzy (szerokieusta, szeroki czubek nosa z pogrubiałymi skrzydełkami)(patrz: 10.1002/ajmg.a.32956), niski wzrost, brachydaktyliaz charakterystycznymi szerokimi/pogrubiałymi stawami mię-dzypaliczkowymi, padaczka oraz niepełnosprawność intelek-tualna ze znacznym opóźnieniem mowy. Z powodu cechfenotypowych zespół Nicolaidesa i Baraitsera był równieżokreślany jako ,,Sparse hair and mental retardation’’. Zaburzeniewystępuje w różnych grupach etnicznych, z porównywalnączęstością u obu płci i, poza jednym przypadkiem wystąpie-nia u bliźniąt monozygotycznych, sporadycznie, co sugero-wało uwarunkowanie autosomalne dominujące.

Do roku 2012 etiologia zespołu NCBR nie była znana.Dopiero po opublikowaniu wyników badań przez van Houdti wsp. okazało się, że pacjenci z fenotypem zespołu Nicolai-desa i Baraitsera mają mutacje w genie SMARCA2, znajdują-cym się na chromosomie 9p24.3 [10]. Przedstawiona w tejpublikacji szczegółowa charakterystyka kliniczna badanej

grupy chorych wskazała, że poza cechami wymienionymipowyżej, istotnymi objawami NBS są wywinięta dolna wargaoraz wąska czerwień górnej wargi. Objawy te opisanoodpowiednio u 32 i 27 spośród 36 chorych z mutacjąniesynonimiczną w genie SMARCA2 [10].

Poniżej, w tabeli III, przedstawiono cechy kliniczne obser-wowane u chorych z rozpoznanym zespołem Nicolaidesai Baraitsera, z wyróżnieniem objawów o najistotniejszymznaczeniu dla rozpoznania choroby. Te właśnie objawypowinny być brane pod uwagę w przypadku ustalaniawskazań do wykonania sekwencjonowania genu SMARCA2.

W roku 2013 ukazały się wyniki badania przeprowadzo-nego w grupie 46 wcześniej nieopisanych pacjentów z zespo-łami Coffina i Siris oraz Nicolaidesa i Baraitsera, u którychmetodą sekwencjonowania nowej generacji (NGS) przeanali-zowano 23 geny szlaku BAF [19]. Potwierdzono udział opisa-nych już wcześniej genów w patogenezie tych zaburzeń –

mutacje w ARID1A, ARID1B, SMARCB1, SMARCE1, SMARCA2wykryto u 60% badanych (28/46). Jednak u 2 chorych z CSS

p e d i a t r i a p o l s k a 8 9 ( 2 0 1 4 ) 1 1 2 – 1 1 8116

zidentyfikowano mutacje w innym genie – PHF6, zlokalizowa-nym na chromosomie X. Mutacje w tym genie były wcześniejopisane, ale u pacjentów z zespołem Börjesona, Forssmanai Lehmanna (BFLS, MIM 301900). Jest to zaburzenie dobrzescharakteryzowane u pacjentów płci męskiej, natomiast zo-stały opisane jedynie 2 przypadki choroby u dziewczynek [23,24]. Białko PHF6 współdziała z jądrowym kompleksem odpo-wiadającym za przebudowę i deacetylację (NuRD). Wynik tensugeruje dysfunkcję drugiego, poza BAF, kompleksu przebu-dowy chromatyny w patogenezie fenotypów CSS.

Zespół Nicolaidesa i Baraitsera wymaga różnicowaniaz zespołem Coffina i Siris, co niestety nie jest łatwe, zwła-szcza u małych dzieci. Kluczowe dla diagnostyki może byćstwierdzenie pogrubiałych stawów międzypaliczkowych orazpadaczki (z reguły o wczesnym początku), które są objawamitypowymi dla zespołu NCBR. Cechę różnicującą może rów-nież stanowić rzadkie owłosienie skóry głowy. Jest to objawobserwowany w wieku dziecięcym u pacjentów zarównoz zespołem Coffina i Siris, jak i Nicolaidesa i Baraitsera.Należy jednak pamiętać, że u osób z NCBRS włosy są rzadkiecałe życie, natomiast w CSS z wiekiem się poprawiają i tenobjaw należy, zwłaszcza w przypadku pacjentów starszych,zidentyfikować na podstawie wywiadu i historii choroby.

Podsumowanie

W tabeli IV przedstawiono fenotyp opisany u pacjentówz potwierdzoną mutacją w genach kodujących białkowekomponenty kompleksu BAF.

Tabela IV – Fenotyp opisany u pacjentów z potwierdzoną mutaBAFTable IV – Phenotype described in patients with confirmed mutatio

Gen pacjenci z fenotypem zesp.Coffina i Siris (%)

ARID1A 13 NI sbranos(zw

ARID1B 33 izolcectwa

SMARCA4 25 klasobw

SMARCB1 17 klasma

SMARCE1 4 znaniedpaz

PHF6 2 przypadki 1. mpaz2. soraskró

SMARCA2 pacjenci z fenotypem zespołuNicolaidesa i Baraitsera

opósien

Zaburzenia funkcjonowania kompleksów BAF w chorobachneurorozwojowych

Fakt, że mutacje w różnych podjednostkach tego samegokompleksu skutkują podobnym efektem klinicznym, podkreś-la, jak kluczowe jest ich prawidłowe współdziałaniew funkcjonowaniu całego kompleksu. Wszechobecna rola BAFmoże tłumaczyć syndromiczne objawy chorób neurorozwojo-wych, spowodowanych mutacjami w jego podjednostkach.Kompleksy BAF pełnią między innymi istotną rolę podczasrozwoju układu nerwowego [25]. W tym okresie u ssakówniezbędna jest wymiana specyficznych podjednostek kom-pleksu BAF, umożliwiająca przejście nerwowych komórekprogenitorowych z fazy mitozy do fazy różnicowania [5].BAF pełnią również konserwowaną ewolucyjnie rolę w morfo-genezie komórek dendrytycznych oraz połączeń neuronal-nych układu nerwowego, a zaburzenia tych procesów mogąprowadzić do niepełnosprawności intelektualnej różnegostopnia [25]. Niektóre objawy występujące u pacjentówz zaburzeniami neurorozwojowymi, podobnie jak w modelachmysich, dość jednoznacznie współgrają z funkcjami pełnio-nymi przez kompleks BAF. Myszy, u których brak jest ekspre-sji genów BRG, SMARCB1 i SMARCC1, umierają na etapie przed-i okołoimplantacyjnym, natomiast myszy pozbawiane genuBrg w okresie odpowiedzialnym za rozwój układu nerwowegomają mniejsze mózgi i brak móżdżku. Zaburzenia roli kom-pleksu BAF w proliferacji i różnicowaniu komórek progenitoro-wych w mózgu mogą z kolei prowadzić do małogłowia [26].

Jak wspomniano wcześniej, niedostateczna dawkafunkcjonalnego genu ARID1B powoduje występowanie

cją w genach kodujących białkowe komponenty kompleksu

n in the genes encoding protein components of the complex BAF

Cechy kliniczne

topnia umiarkowanego do znacznego, zaburzenia odżywiania,k rzadkiego owłosienia na głowie, hiperteloryzm, zadarty czubeka, gruba czerwień górnej wargi, hipoplastyczne paznokcie i paliczkiłaszcza V palców)

owana NI i/lub tylko niewielkie cechy dysmorfii [12], u niektórychhy CSS (opóźnienie rozwoju, niedosłuch, drgawki, dysmorfiarzy), ale tylko u nielicznych anomalie V palców

yczny dla CSS: NI stopnia umiarkowanego do znacznego, małyód głowy, niski wzrost, hipoplazja V paliczków

yczny dla CSS: znaczne opóźnienie rozwoju psychoruchowego,łogłowie, niski wzrost, drgawki, anomalie V palców

czne NI, brak mowy, drgawki oraz wady wrodzone (serca,osłuch, rozszczep podniebienia i skolioza), hipoplazja/braknokci też innych palców poza V

.in. rzadkie włosy, łukowate brwi, synophrys, niedorozwój piątegonokcia, krótkie palce stóp z hipoplastycznym paznokciem V palców;zerokie brwi, synophrys, krótkie i szerokie palce rąkz hipoplastyczne paznokcie wszystkich palców, jak równieżcenie palców stóp z hipoplazją V paznokcia

źnienie rozwoju, padaczka, niskorosłość, małogłowie, rzadkie owło-ie, szeroki czubek nosa, zgrubienie stawów międzypaliczkowych

p e d i a t r i a p o l s k a 8 9 ( 2 0 1 4 ) 1 1 2 – 1 1 8 117

niesyndromicznej postaci NI. Niedawno mutacje de novounieczynniające białko ARID1B zostały także potwierdzonejako czynnik etiologiczny zespołu Coffina i Siris [7, 9, 12, 16,20]. U pacjentów z CSS wykazano ponadto występowaniemutacji w innych genach kompleksu BAF: SMARCA4,SMARCB1, SMARCE1 i ARID1A, co wraz z genem ARID1Bobejmuje około 87% opisywanych przypadków tego zespołu[9, 12]. Ponieważ u chorych z CSS w zmutowanych allelachgenów ARID1B i ARID1A zidentyfikowano dotychczas jedyniemutacje nonsensowne i indele zmieniające ramkę odczytu(prowadzące do powstawania skróconego, niefunkcjonal-nego produktu białkowego) oraz delecję całego genu ARID1B,podejrzewa się, że obserwowany efekt fenotypowy związanyjest z niedostateczną dawką funkcjonalnego genu, czyli tzw.haploinsuficjencją. Efekt obniżonej dawki genu może byćtakże konsekwencją zrównoważonych translokacji chromo-somowych, również prowadzących do powstawania skróco-nego białka ARID1B. Natomiast konsekwencje zmianw allelach genów SMARCA4, SMARCB1 i SMARCE1 mogą byćspowodowane efektem aktywującym (gain-of-function) zmu-towany allel na funkcjonowanie całego kompleksu lub tzw.dominującym efektem negatywnym w stosunku do allelazdrowego (gdzie produkt zmienionego allela wpływa nega-tywnie lub hamuje funkcjonowanie prawidłowego produktubiałkowego). Wszystkie opisywane w tym przypadku zmianynależą do mutacji typu zmiany sensu lub delecji niezmie-niającej ramki odczytu sekwencji [26].

U pacjentów z zespołem Nicolaidesa i Baraitsera zidenty-fikowane w genie SMARCA2 mutacje de novo (typu zmianysensu lub delecji niezmieniających ramki odczytu sekwencji)kumulują się w konserwowanych ewolucyjnie domenachATPazowej i helikazowej, odpowiedzialnych za wiązaniei hydrolizę cząsteczek ATP oraz niezbędnych do prawidło-wego funkcjonowania kompleksu BAF [10, 11]. Prawdopo-dobnie mutacje te prowadzą do syntezy niezmienionychstrukturalnie, jednak niefunkcjonalnych kompleksów BAF,które konkurują z kompleksami prawidłowymi o docelowemiejsca oddziaływania [26]. Uważa się zatem, że zespółNCBR nie jest uwarunkowany obecnością delecji lub mutacjiprowadzących do skrócenia produktu białkowego, któreskutkują niedostateczną dawką genu SMARCA2 [10].

Mutacje de novo w genach SMARCC1, SMARCC2, PBRM1oraz ARID1B zaobserwowano również u pacjentów ze spora-dycznie występującym autyzmem, co może być związanez zaangażowaniem kompleksu BAF w dojrzewanie komórekdendrytycznych, dojrzewanie synaptyczne oraz tworzeniesieci neuronalnych podczas rozwoju mózgu [26]. Ponadto,podejrzewa się udział genu SMARCA2 w etiopatologii schizo-frenii, na co wskazują badania na modelach mysich,w których obniżony poziom ekspresji białka Smarca2w korowych neuronach mózgu skutkuje nieprawidłowąbudową i funkcjonalnością dendrytów. Myszy pozbawionefunkcji białka Smarca2 charakteryzują się aspołecznymzachowaniami i hamowaniem przedsygnałowym [13].

Wnioski

Z pewnością etiologia molekularna zespołów Coffina i Sirisoraz Nicolaidesa i Baraitsera nie jest ostatecznie zdefiniowana.

Podobnie dotyczy to funkcjonowania i zaburzeń genów kom-pleksu BAF.

To, czego dowiedzieliśmy się w ciągu ostatnich zaledwiekilku lat na temat tych już przecież klinicznie zdefiniowa-nych zespołów wad, z pewnością warte jest zapamiętania:hipoplazja/brak płytek paznokciowych V palców rąk i/lubstóp, objawy zwykle wyszczególniane w charakterystycezespołu Coffina i Siris, okazują się być faktycznie fizykalnym,,wyznacznikiem’’ ( physical hallmarks) tego zaburzenia, jed-nak ich nieobecność nie wyklucza tego rozpoznania. Dlategoteż w diagnostyce zespołu Coffina i Siris oraz jego różnico-wania z zespołem Nicolaidesa i Baraitsera ważne jestwnikliwe badanie palców, zarówno rąk, jak i stóp, ale takżeocena i wywiad dotyczący owłosienia skóry głowy –

w zespole NCBR z wiekiem dziecka nie ulega ono poprawie– oraz zwrócenie uwagi na kształt nosa oraz warg.

Wkład autorów/Authors' contributions

AJ-S – koncepcja pracy, zebranie danych, akceptacja osta-tecznej wersji, przygotowanie piśmiennictwa. MP – zebraniedanych, akceptacja ostatecznej wersji, przygotowanie piś-miennictwa. MK-W – koncepcja pracy, akceptacja ostatecz-nej wersji.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Nie występuje.

Finansowanie/Financial support

Nie występuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadamiDeklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymiwymaganiami dla czasopism biomedycznych.

p i �s m i e n n i c t w o / r e f e r e n c e s

[1] Wang GG, Allis CD, Chi P. Chromatin remodeling andcancer, Part II: ATP-dependent chromatin remodeling.Trends Mol Med 2007;13(9):373–380.

[2] Hargreaves DC, Crabtree GR. ATP-dependent chromatinremodeling: genetics, genomics and mechanisms. Cell Res2011;21(3):396–420.

[3] Monahan BJ, Villén J, Marguerat S, Bähler J, Gygi SP,Winston F. Fission yeast SWI/SNF and RSC complexesshow compositional and functional differencesfrom budding yeast. Nat Struct Mol Biol2008;15:873–880.

[4] Nagl Jr NG, Wang X, Patsialou A, Van Scoy M, Moran E.Distinct mammalian SWI/SNF chromatin remodelingcomplexes with opposing roles in cell-cycle control. EMBO J2007;26:752–763.

p e d i a t r i a p o l s k a 8 9 ( 2 0 1 4 ) 1 1 2 – 1 1 8118

[5] Lessard J, Wu JI, Ranish JA, Wan M, Winslow MM, Staahl BT,et al. An essential switch in subunit composition of achromatin remodeling complex during neuraldevelopment. Neuron 2007;(55):201–215.

[6] Ho L, Crabtree GR. Chromatin remodelling duringdevelopment. Nature 2010;463:474–484.

[7] Halgren C, Kjaergaard S, Bak M, Hansen C, El-Schich Z,Anderson C, et al. Corpus callosum abnormalities,intellectual disability, speech impairment, and autism inpatients with haploinsufficiency of ARID1B. Clin Genet2011;82:248–255.

[8] Santen GW, Kriek M, van Attikum H. SWI/SNF complex indisorder: SWItching from malignancies to intellectualdisability. Epigenetics 2012;7(11):1219–1224.

[9] Tsurusaki Y, Okamoto N, Ohashi H, Kosho T, Imai Y, Hibi-Ko Y, et al. Mutations affecting components of the SWI/SNFcomplex cause Coffin-Siris syndrome. Nat Genet 2012;44(4):376–378.

[10] Van Houdt JK, Nowakowska BA, Sousa SB, van Schaik BD,Seuntjens E, Avonce N, et al. Heterozygous missensemutations in SMARCA2 cause Nicolaides-Baraitsersyndrome. Nat Genet 2012;44:445–449.

[11] Wolff D, Endele S, Azzarello-Burri S, Hoyer J, Zweier M,Schanze I, et al. In-frame deletion and missense mutationsof the C-terminal Helicase domain of SMARCA2 in threepatients with Nicolaides- Baraitser syndrome. MolSyndromol 2012;2(11):237–244. 2011; 11:481–492.

[12] Hoyer J, Ekici AB, Endele S, Popp B, Zweier C, Wiesener A,et al. Haploinsufficiency of ARID1B, a member of the SWI/SNF-a chromatin-remodeling complex, is a frequent cause ofintellectual disability. Am J Hum Genet 2012;90(3):565–572.

[13] Koga M, Ishiguro H, Yazaki S, Horiuchi Y, Arai M, Niizato K,et al. Involvement of SMARCA2/BRM in the SWI/SNFchromatin-remodeling complex in schizophrenia. Hum MolGenet 2009;18:2483–2494.

[14] Backx L, Seuntjens E, Devriendt K, Vermeesch J, Van Esch H.A balanced translocation t(6;14) (q25.3;q13.2) leading toreciprocal fusion transcripts in a patient with intellectualdisability and agenesis of corpus callosum. CytogenetGenome Res 2011;132:135–143.

[15] Coffin GS, Siris E. Mental retardation with absent fifthfingernail and terminal phalanx. Am J Dis Child1970;119:433–439.

[16] Santen GW, Aten E, Vulto-van Silfhout AT, Pottinger C,van Bon BW, van Minderhout IJ, et al. Coffin-SirisSyndrome and the BAF Complex: Genotype-PhenotypeStudy in 63 Patients. Hum Mutat 2013;34(11):1519–1528.

[17] Wieczorek D, Bögershausen N, Beleggia F, Steiner-Haldenstätt S, Pohl E, Li Y, et al. A comprehensivemolecular study on Coffin-Siris and Nicolaides-Baraitsersyndromes identifies a broad molecular and clinicalspectrum converging on altered chromatin remodeling.Hum Mol Genet 2013. http://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddt366.

[18] Wilson BG, Roberts CW. SWI/SNF nucleosome remodellersand cancer. Nat Rev Cancer 2011;11(7):481–492. Review.

[19] Park JH, Park EJ, Lee HS, Kim SJ, Hur SK, Imbalzano AN, et al.Mammalian SWI/SNF complexes facilitate DNA double-strand break repair by promoting gamma-H2AX induction.EMBO J 2006;25:3986–3997.

[20] Santen GW, Aten E, Sun Y, Almomani R, Gilissen C, NielsenM, et al. Mutations in SWI/SNF chromatin remodelingcomplex gene ARID1B cause Coffin-Siris syndrome. NatGenet 2012;44(4):379–380.

[21] Nicolaides P, Baraitser M. An unusual syndrome withmental retardation and sparse hair. Clin Dysmorphol1993;2:232–236.

[22] Sousa SB, Abdul-Rahman OA, Bottani A, Cormier-Daire V,Fryer A, Gillessen-Kaesbach G, et al. Nicolaides-Baraitsersyndrome: delineation of the phenotype. Am J Med Genet A2009;149A:1628–1640.

[23] Lower KM, Turner G, Kerr BA, Mathews KD, Shaw MA,Gedeon AK, et al. Mutations in PHF6 are associated withBörjeson-Forssman-Lehmann syndrome. Nat Genet 2002;32(4):661–665.

[24] Berland S, Alme K, Brendehaug A, Houge G, Hovland R.PHF6 Deletions May Cause Borjeson-Forssman-LehmannSyndrome in Females. Mol Syndromol 2011;1(6):294–300.

[25] Yoo AS, Crabtree GR. ATP-dependent chromatinremodeling in neural development. Curr Opin Neurobiol2009;19:120–126.

[26] Ronan JL, Wu W, Crabtree GR. From neural development tocognition: unexpected roles for chromatin. Nat Rev Genet2013;14(5):347–359. Review. Erratum in: Nat Rev Genet.2013;14(6):440.