Hormony i leki działające na czynność gruczołów wydzielania wewnętrznego

Paweł

PetryszynKatedra i Zakład Farmakologii KlinicznejUM we Wrocławiu

Układ wydzielania wewnętrznego

1.

Szyszynka 2. Przysadka mózgowa3.

Tarczyca, przytarczyce

4.

Grasica

5.

Nadnercze

6.

Trzustka7.

Jajnik

8.

Jądro

Podwzgórze

Hormony hipofizotropowe

(wpływają

na czynność wydzielniczą

przedniego płata przysadki):

Liberyny

(releasing hormones)

Kortykoliberyna

(CRH)

Tyreoliberyna

(TRH)

Gonadoliberyna

(GnRH, LH/FSH-RH)

Somatoliberyna

(GHRH)

Prolaktoliberyna

Statyny

(inhibiting hormones)

Somatostatyna

Dopamina

(hamuje uwalnianie prolaktyny)

Wazopresyna i oksytocyna (wytwarzane w podwzgórzu, gromadzone i uwalniane w tylnym płacie przysadki)

Podwzgórze

Analogi gonadoliberyny

(GNRH)

Goserelina

(w raku prostaty, zastępuje usunięcie jąder lub podawanie estrogenów, początkowo zwiększa stężenie testosteronu, następnie powoduje farmakologiczną

kastrację)

Leuprorelina, Triptorelina, Nafarelina

Leki hamujące działanie gonadoliberyny

Ganireliks

(w celu unormowania rozkojarzonego wydzielania LH u kobiet podczas hiperstymulacji

jajników)

Abareliks

(w raku prostaty)

Cetroreliks

(w leczeniu bezpłodności żeńskiej)

Somatostatyna

(oprócz hamowania GH, hamuje wydzielanie TRH, insuliny, glukagonu, enzymów trzustkowych, soku żołądkowego, pepsyny, gastryny, sekretyny, VIP, stosowana w leczeniu krwawienia z pp)

Analogi somatostatyny

(działają

dłużej)

Oktreotyd

(w rakowiaku, VIP-oma, przerzutach NET, akromegalii)

Lanreotyd

Przysadka

Hormony przedniego płata przysadki

Hormon tyreotropowy

(TSH)

Hormon adrenokortykotropowy

(ACTH)

Hormon pobudzający dojrzewanie pęcherzyków (FSH, folitropina)

Hormon luteinizujący

(LH, lutropina)

Hormon wzrostu (HGH, somatotropina)

Prolaktyna (PRL)

Hormony środkowego płata przysadki

Hormon melanotropowy

Hormony tylnego płata przysadki

Wazopresyna (ADH)

Oksytocyna

Hormon wzrostu (GH, somatotropina)

Wydzielanie największe u noworodków, spada w wieku 4 lat do średniego poziomu, u dorosłych zmniejsza się

stopniowo w miarę

starzenia się

Wzrost wydzielania GH:

GHRH,

W nocy

Hipoglikemia, FFA ↓, Aminokwasy (Arg)

HT

Wysiłek fizyczny

Przewlekłe głodzenie, urazy

Zmniejszenie wydzielania GH:

Somatostatyna

IGF (insuline-like growth factor) –

1

GKS

Pobudza syntezę

białek, powoduje wzrost kości i przerost tkanek, gł. mm. szkieletowych, zwiększa insulinooporność

Niedobór hormonu wzrostu:

Niedoczynność

przedniego płata przysadki (z. Sheehana)

Karłowatość

przysadkowa (np. craniopharyngoma)

Nadmiar hormonu wzrostu:

Gigantyzm (przed skostnieniem nasad kk. długich)

Akromegalia (u dorosłych, guz przysadki, wzrost kk. płaskich twarzy, stóp, rąk, przerost innych tkanek)

Hormon wzrostu (GH, somatotropina)

Somatropina

(syntetyczny GH) –

leczenie substytucyjne karłowatości przysadkowej, odleżyn, oparzeń, złamań

kości

Mekasermina

(ludzki IGF-1) –

leczenie karłowatości typu Larona (brak pobudzania przez GH wytwarzania IGF-1)

Analogi somatostatyny

–

leczenie akromegalii

Analog GH, pegwisomant

–

leczenie akromegalii

Prolaktyna (PRL)

Fizjologiczna rola prolaktyny u kobiet –

pobudzanie procesu laktacji w okresie poporodowym; reguluje również

czynność

gonad u kobiet

i mężczyzn

Uwalniana pod wpływem prolaktoliberyny

i tyreoliberyny podwzgórza; hamowanie wydzielania przez prolaktostatynę

i

dopaminę

Prolactinoma –

hipogonadyzm

hiperprolaktynowy, u kobiet zespół amenorrhea-galactorrhea, u mężczyzn impotencja

Leczenie –

agoniści

receptora dopaminergicznego

(bromokryptyna, chinagolid)

Hormony tarczycy (HT)

Tyroksyna (3,5,3',5'-tetrajodotyronina (T4) i 3,S,3'-trijodotyronina (T3) są jodowanymi pochodnymi tyrozyny

Do produkcji HT konieczny jest prawidłowy dowóz jodu, a dzienne zapotrzebowanie na jod zależy od wieku i sytuacji fizjologicznej

Tarczyca wydziela głównie

T4, która w warunkach fizjologicznych stanowi —85% produkcji hormonalnej gruczołu, we krwi krąży związana z białkami i pełni głównie funkcję

prohormonu

Siłę

działania cząsteczki zwiększa odjodowanie

T4 do T3 przy udziale dejodynazy, które dokonuje się

przede wszystkim w wątrobie i nerkach; T3

jest podstawowym hormonem tarczycy działającym na poziomie komórek obwodowych

HT regulują

czynność

większości tkanek, dlatego bardzo trudno jest wydzielić

ich poszczególne efekty; stają

się

one widoczne dopiero w

warunkach niedoboru albo nadmiaru HT

Hormony tarczycy (HT)

Hormony tarczycy (HT)

Nadczynność tarczycy

Pobudzenie receptora TSH

Przez autoprzeciwciała –

choroba Gravesa-Basedowa

Wskutek mutacji –

wole guzkowe toksyczne, guzek autonomiczny pojedynczy

Wtórna nadczynność

tarczycy

Uszkodzenie tarczycy i niekontrolowane uwalnianie HT –

zapalenie tarczcy podostre, przewlekłe autoimmunologiczne (hashitoxicosis)

Pozatarczycowy

nadmiar tyroksyny

Przedawkowanie L-T4

Wole jajnikowe

Poamiodaronowa

nadczynność

tarczycy

Nadczynność tarczycy

Leki przeciwtarczycowe (tyreostatyki)

są

stosunkowo prostymi cząsteczkami chemicznymi z grupy tionamidów

W Polsce, tak jak w innych krajach europejskich, najczęściej stosuje się

tiamazol

(MMI), rzadziej propylotiouracyl

(PTU), lek starszy od MMI i popularny w USA, który należy traktować

jako lek drugiego wyboru

Leki te hamują

syntezę

HT poprzez interferencję

z włączaniem jodu do reszt tyrozyny w tyreoglobullnie

oraz sprzęganiem jodotyrozyn

w gotowe HT

Ich działanie ujawnia się

dopiero po upływie 1-3 tyg.

Leczenie tiamazolem

rozpoczyna się

zwykle od dawki 30-40 mg/d (najczęściej 3 x 10 mg lub 2 x 20 mg), dawka podtrzymująca wynosi 2,5-10 mg/d

Dawka początkowa PTU wynosi 100-150 mg co 8 h, dawka podtrzymująca zaś

50-

150 mg/d

Nadczynność tarczycy

W ocenie działania leku początkowo największe znaczenie ma ustąpienie objawów klinicznych; po upływie 3-6 tygodni należy oznaczyć

stężenie TSH i FT4

Działania niepożądane, które bezwzględnie wymagają

zaprzestania stosowania leku przeciwtarczycowego:

agranulocytoza, niedokrwistość

aplastyczna

ostre zapalenie wątroby żółtaczka cholestatyczna

zapalenie naczyń

z obecnością

przeciwciał

przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA) i zespół

toczniopodobny

Nadczynność tarczycy

Inne:

Jod w jodku potasu (płyn Lugola

–

8mg jodu w 1 kropli, SSKI –

35-50 mg jodu w 1 kropli) –

w przełomie tarczycowym

Jodowe środki cieniujące

Węglan litu

Nadchloran sodu/potasu

GKS

Beta-blokery, propranolol

–

objawy sercowo-naczyniowe i drżenie mięśni

Jod promieniotwórczy (131I)

Tyreoidektomia

Niedoczyność tarczycy

Przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie tarczycy (choroba Hashimoto)

Inne zapalenia tarczycy -

podostre zapalenie tarczycy, poporodowe zapalenie tarczycy, bezbolesne (ciche) zapalenie tarczycy

Całkowite lub subtotalne

wycięcie tarczycy

Leczenie l31I

Napromienianie okolicy szyi (z powodu chłoniaka

lub raka) oraz z powodu raka piersi

Nadmierne spożycie jodków, które w dużych stężeniach unieczynniają TPO

Amiodaron

i jodowe środki cieniujące

Znaczny niedobór jodu w środowisku

Wrodzona niedoczynność

tarczycy (głównie przypadki kretynizmu endemicznego na terenach ciężkiego niedoboru jodu)

Przedawkowanie leków przeciwtarczycowych

Niedoczyność tarczycy

Niezależnie od przyczyny choroby, niedoczynność

tarczycy jest bezwzględnym wskazaniem do zastosowania leczenia substytucyjnego

Lekiem z wyboru jest sól sodowa lewoskrętnej tyroksyny (L-T4)

w dawce dobowej ustalanej indywidualnie dla każdego chorego

L-T4 należy podawać

raz na dobę, na czczo, 30 min przed posiłkiem, co zapewnia optymalne wchłanianie leku

W leczeniu substytucyjnym należy tak dobrać

dawkę

L-T4, aby stężenie TSH oraz stężenie FT4 mieściły się

w granicach normy

Leczenie rozpoczyna się

od małej dawki

L-T4 (12,5-25,0 ug/d), którą zwiększa się

co 2-4 tyg. i dochodzi do dawki optymalnej w ciągu ok. 3

miesięcy. Średnia dawka substytucyjna u osób dorosłych wynosi 1,7 ug/kg/d, a u osób w starszym wieku nawet 1,0 pg/kg/d. U większości chorych dawka podtrzymująca wynosi 100-150 ug/d

Niedoczyność tarczycy

Stężenie TSH

oznacza się

nie wcześniej niż

4-6 tyg. po ostatniej zmianie dawkowania L-T4 (optymalnie rano przed przyjęciem kolejnej dawki leku)

Jeśli konieczne jest szybkie wyrównanie niedoboru HT (np. w śpiączce hipomctabolicznej), to stosuje się

leki zawierające T3, przy

czym 25 ag T3 jest ekwiwalentem 100 ug

T4; w Polsce dostępny jest preparat złożony Novothyral

(T4:T3 = 5:1)

Leczenie niedoczynności tarczycy jest zawsze długotrwałe i na ogół musi być

prowadzone przez całe życie chorego

Parathormon (PTH)

Hormon polipeptydowy

składający

się

z 84

aminokwasów, wytwarzany w

przytarczycach

z

produkowanego konstytucyjnie pre-pro-parathormonu

Uwalnianie PTH uwarunkowane jest

stężeniem

jonów

wapnia

w

surowicy, którego obniżenie powoduje zwiększony wyrzut PTH

Narządami docelowymi dla PTH są

kości

i

nerki

W kościach pod wpływem PTH zwiększa się

uwalnianie wapnia

W nerkach PTH zwiększa wchłanianie zwrotne jonów wapnia, hamuje zaś wchłanianie zwrotne

fosforanów; ponadto w nerkach aktywuje przemianę

wit. 25-(OH)D3 do 1,25-(OH)2D3, która zwiększa wchłanianie wapnia w jelitach

Kalcytonina

Produkowana głównie w komórkach C tarczycy

Wzrost stężenia jonów wapnia powoduje zwiększenie wydzielania kalcytoniny, z kolei spadek powoduje zmniejszenie wydzielania tego hormonu

Obniża stężenie wapnia i

fosforanów

w

osoczu hamując działanie osteoklastów

w

kościach oraz hamując reabsorpcję

wapnia i

fosforanów przez komórki

cewek

nerkowych

powoduje

zwiększone ich wydalanie

Przytarczyce

Pierwotna nadczynność

przytarczyc:

Pojedynczy gruczolak

Mnogie gruczolaki, przerost

Rak

Hiperkalcemia, hipofosfatemia

Objawy: uogólnione/umiejscowione zrzeszotowienie

kości, osteitis fibrosa cystica, kolka nerkowa, wielomocz, pnn

Wtórna nadczynność

przytarczyc

–

hipokalcemia, najczęściej w przebiegu pnn

Niedoczynność

przytarczyc

Operacyjne usunięcie przytarczyc podczas strumektomii

Zapalenie tarczycy, naświetlanie tarczycy, uraz szyi, proces autoimmunologiczny

Wrodzony brak przytarczyc

Hipokalcemia

i hiperfosfatemia

Napady tężyczkowe, równoważniki tężyczki

Zaburzenia neurologiczne i psychiczne

Zmiany troficzne –

zaćma, szorstka i sucha skóra, łamliwość

włosów, rozwarstwienie paznokci

Farmakoterapia osteoporozy

Węglan, glukonian, glukonolaktobionian, laktoglukonian

wapnia (0,5-1 g/d Ca)

Wit. D (cholekalcyferol, 800-1000 i.m./d), kalcifediol, alfakalcidiol, kalcitriol

Bisfosfoniany

(łączą

się

z hydroksyapatytami

kości, tworząc wiązania oporne na hydrolizę

enzymatyczną, dzięki czemu ulega zahamowaniu

resorpcja tkanki kostnej przez osteoklasty; powikłania przede wszystkim ze strony pp) –

alendronian, ryzedronian

(1xtyg), kwas ibandronowy

(1xm-c)

Raloksyfen

–

selektywny modulator receptora estrogenowego

Kalcytonina łososiowa (200 j./d, donosowo)

Teryparatyd

–

rekombinowany

1-34 N-końcowy

fragment cz. PTH; stosowany we wstrzyknięciach s.c. 20 ug

1xdz.

Ranelinian

strontu

Kora nadnerczy

Nadnercza to parzysty narząd położony zaotrzewnowo na górnych biegunach nerek, zbudowany z części wewnętrznej zwanej rdzeniem

i

części zewnętrznej zwanej korą. Kora nadnerczy (KN) składa się

z 3 warstw: 1) kłębkowatej

(zewnętrznej), 2) pasmowatej

(środkowej) i 3)

siatkowatej (wewnętrznej)

Hormony KN, zwane kortykosteroidami

(KS), są

wytwarzane z cholesterolu. Wyróżnia się

3 grupy KS, różniące się

budową,

wiązaniem ze swoistymi receptorami, działaniem biologicznym i podlegające odmiennym mechanizmom regulacyjnym:

glikokortykosteroidy

(GKS)

-

kortyzol i kortyzon (warstwa pasmowata)

mineralokortykosteroidy

(MKS)

–

aldosteron (warstwa kłębkowata) i deoksykortykosteron

(DOC)

androgeny

uzupełniające pulę

hormonów pochodzenia gonadowego

-

dehydroepiandrosteron

(DHEA), androstendion

i testosteron (warstwa siatkowata); estrogeny powstają

głównie w tkankach pozanadnerczowych

z

androstendionu

i testosteronu

Kora nadnerczy

Wydzielanie hormonów KN podlega wpływom regulacyjnym podwzgórza i przysadki. Hormonem przysadkowym swoiście pobudzającym receptory w KN jest kortykotropina

(adrenocorticotropic hormone - ACTH)

Glikokortykosteroidy (GKS)

Najważniejszą

rolę

biologiczną

spełnia kortyzol, który reguluje wiele procesów zapewniających homeostazę

metaboliczną

i umożliwia adaptację

do sytuacji stresowych. Wydzielanie kortyzolu ma charakter pulsów, których częstość

i wielkość

zależy od ACTH, jest maksymalne w godzinach

rannych, a minimalne około północy (dobowy rytm kortyzolu). W warunkach prawidłowych stężenie kortyzolu we krwi w godzinach wieczornych zmniejsza się

co najmniej o 50% w stosunku do wartości

porannych

Molekularne działania kortyzolu:

wpływ na transkrypcję

określonych genów i modulację

potranskrypcyjną

stabilizacja błon biologicznych

rola „przyzwalająca" na działanie innych czynników biologicznych

Glikokortykosteroidy (GKS)

Wpływ GKS na gospodarkę

węglowodanową:

pobudzanie glukoneogenezy

w wątrobie

nasilanie syntezy glikogenu w wątrobie, dzięki czemu powstaje zapas łatwo dostępnej glukozy na czas wysiłku fizycznego lub dłuższej przerwy międzyposiłkowej

zmniejszanie zużycia glukozy w tkankach obwodowych

Wpływ GKS na gospodarkę

białkową:

pobudzanie rozpadu białek w tkankach obwodowych (głównie w mięśniach), z uwalnianiem aminokwasów wykorzystywanych w glukoneogenezie

pobudzanie syntezy białek w wątrobie

Wpływ GKS na gospodarkę

tłuszczową:

pobudzanie rozpadu tłuszczów

pośredni udział

w rozwoju otyłości, głównie typu centralnego

Wpływ GKS na gospodarkę

wodno-elektrolitową

(poprzez wiązanie się

z receptorem mineralokortykosteroidowym)

Glikokortykosteroidy (GKS)

Syntetyczne pochodne kortyzolu, stosowane w dawkach ponadfizjologicznych, znalazły szerokie zastosowanie w lecznictwie dzięki działaniu przeciwzapalnemu i immunosupresyjnemu

Mechanizmy tych działań

to przede wszystkim:

hamowanie aktywności fosfolipazy

A2 –

kluczowego enzymu w wytwarzaniu prostaglandyn

zwiększenie ekspresji lipokortyny

1

zmniejszenie wytwarzania cytokin

pro zapalnych (np. TNF)

hamowanie proliferacji komórek

hamowanie migracji leukocytów

nasilanie apoptozy

limfocytów T

Glikokortykosteroidy (GKS)

Działanie przeciwzapalne:

Hydrokortyzon

–

1

Kortyzon –

0,8

Prednizon

–

3,5

Prednizolon

–

4

Deflazakort

–

5

Triamcinolon

–

5

Metyloprednizolon

–

5

Betametazon

–

30-40

Deksametazon

30-100

Glikokortykosteroidy (GKS)

Wskazania bezwzględne:

Leczenie substytucyjne w niedoczynności kory nadnerczy

Konieczność

kontynuacji po długotrwałym pozaustrojowym stosowaniu GKS

Wskazania względne:

Choroby alergiczne (wstrząs anafilaktyczny, astma)

Choroby zapalne (RZS, SLE, AIHA, NZChJ)

Choroby rozrostowe (ostra białaczka limfoblastyczna)

Hamowanie odrzucania przeszczepów

Miejscowo –

astma, w dermatologii, okulistyce i laryngologii

Glikokortykosteroidy (GKS)

Działania niepożądane:

Osłabienie odpowiedzi immunologicznej, uczynienie utajonych ognisk infekcji

Obrzęki

Skłonność

do krwawień

Zmiany skórne

Osłabienie mięśni

Wzrost RR, niewydolność

serca

Cukrzyca

Osteoporoza

Wrzody żołądka i dwunastnicy

Zaćma, jaskra

Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia miesiączkowania

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Zahamowanie wzrostu u dzieci

Niewydolność

nadnerczy po odstawieniu

Mineralokortykosteroidy (MKS)

Angiotensynogen↓

←

Renina

(aparat przykłębuszkowy

nerek)Angiotensyna I

↓

←

ACEAngiotensyna II

↓Aldosteron

(KN)

Aldosteron warunkuje wchłanianie zwrotne sodu, wydalanie potasu w dystalnej

części nefronu, hiperaldosteronizm

–

zatrzymanie wody i sodu (NT oporne na leczenie), hipokaliemia

Pobudza

wydzielanie reniny i zwiększa stężenie aldosteronu:

3-dniowa dieta ubogosodowa, potem 3-4-godzinna pionizacja

2-3-godzinna pionizacja poprzedzona podaniem 20-40 mg furosemidu

Hamuje

wydzielanie reniny i zmniejsza stężenie aldosteronu:

3-dniowa dieta bogatosodowa

fludrokortyzon

0,2 mg 2 x dz. p.o. przez 3 dni

0,9% NaCl

500 ml/h przez 4 h

Cukrzyca t. 1

Cukrzyca t. 2

Insuliny ludzkie i ich analogi

Typ insuliny Pocz. działania Szczyt Czas działania

Analogi insuliny szybko działająceaspart

(Novorapid)glulizynalispro

(Humalog)

15 min 1-2 h 4 h

Insuliny krótko działające (Actrapid, Gensulin R, Humulin R)

30 min 1-3 h 6-8 h

Insuliny średnio długo działające(izofanowa, Gensulin N, Humulin N)

0,5-1,5 h 4-12 h 18-20 h

Analogi insuliny długo działająceDetemirGlargina

(Lantus)

1,5-2 h

8 hbezszczytowa

≤

24 h24 h

Insuliny ludzkie i ich analogi

Schematy insulinoterapii

Insulinoterapia

konwencjonalna (mieszanki insulin ludzkich, insulina krótko działająca z insuliną średnio długo działającą, 2xdz.)

Intensywna insulinoterapia

w modelu 4 wstrzyknięć

dziennie: insulina krótko działająca w skojarzeniu z insuliną średnio długo działającą

R RR

N

Doustne leki przeciwcukrzycowe

Metformina

Pochodne sulfonylomo

cznika, glinidy

Inhibitor

alfa-

glukozydazy

Glitazony

(agonista

PPAR-

gamma)

mechanizm działania

zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie, zwiększenie wrażliwości tkanki mięśniowej na insulinę

zwiększenie wydzielania insuliny

zmniejszenie wchłaniania jelitowego glukozy

zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie, zwiększenie wrażliwości tkanki mięśniowej na insulinę

efekt działania

stężenie glukozy we krwi i HbA1c

↓

↓

(glinidy

-

głównie obniżenie glikemii

poposiłkowej)

↓

(obniżenie glikemii

poposiłkowej) ↓

stężenie insuliny w osoczu ↓ ↑ N ↓stężenie triglicerydów

w osoczu ↓ N N ↓

stężenie cholesterolu frakcji HDL w osoczu ↑ N N ↑

masa ciała ↓ ↑ N ↑

działania niepożądanezaburzenia żołądkowo-

jelitowe, kwasica mleczanowa

hipoglikemia (zwłaszcza u osób w podeszłym wieku)

zaburzenia jelitowe retencja wody (obrzęki), niedokrwistość

Leki inkretynowe

Agoniści

receptora glukagopodobnego

1 (GLP-1):

Pochodne eksendyny

(eksanatyd)

Analogi ludzkiego GLP-1 (liraglutyd)

Mechanizm działania: aktywują

receptor GLP-1, co zwiększa zależne od glukozy wydzielanie insuliny, są

oporne na DDP-4 i działają

znacznie dłużej

niż

GLP-1; mają

korzystny wpływ na masę

ciała

Dz. niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ozt

Eksanatyd, 2xdz. s.c., liraglutyd

1xdz. s.c.

Inhibitory DPP-4 (dipeptydylopeptydazy

IV)

Sitagliptyna

Wildagliptyna

Saksagliptyna

Mechanizm działania: hamują

inaktywację

endogennych inkretyn

(GLP-1, GIP), zwiększają

wrażliwość

komórek β

na glukozę

i zależne od glukozy

wydzielanie insuliny; brak wpływu na masę

ciała

Droga podania: doustna

Gila monster

PTD: Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę, 2012 –

farmakoterapia cukrzycy t. 2