1

FARMAKOLOGIA

1. TOKSYKOLOGIA ............................................................................................. 2

2. PENICYLINY........................................................................................................................11

3. CHEMIOTERAPIA NOWOTWORÓW..................................................................................12

4. UKŁAD WEGETATYWNY....................................................................................................13

4.2. UKŁAD PRZYWSPÓŁCZULNY .....................................................................................................14

4.3. UKŁAD WSPÓŁCZULNY..................................................................................................18

4.3.2. LEKI UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO ........................................................................................21 4.3.2.1. PODZIAŁ LEKÓW UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO ............................................................21 4.3.2.2. SYMPATYKOMIMETYKI......................................................................................................21 4.3.2.3. SYMPATYKOLITYKI.............................................................................................................25

4.4. PREPARATY DZIAŁAJĄCE NA ZWOJE AUTONOMICZNE .....................................................30 4.4.2. LEKI (GANGLIOPLEGIKI) .......................................................................................................30 4.4.3. JADY ZWOJOWE (ŚRODKI NIKOTYNOWE) ........................................................................31

5. SPAZMOLITYKI ...................................................................................................................31 5.2. SPAZMOLITYKI BEZPOŚREDNIE.............................................................................................31 5.3. SPAZMOLITYKI POŚREDNIE ....................................................................................................33

6. INHIBITORY KONWERTAZY ANGIOTENSYNY.................................................................34

7. TLENEK AZOTU (NO) ........................................................................................................35

8. LEKI POBUDZAJĄCE C U N .............................................................................................41

9. LEKI ZMNIEJSZAJĄCE NAPIĘCIE MIĘŚNI POPRZECZNIE PRĄŻKOWANYCH (LEKI ZWIOTCZAJĄCE)......................................................................................................................42

10. LEKI ZNIECZULAJĄCE MIEJSCOWO ..............................................................................45

(ANESTETYKI LOKALNE).........................................................................................................45

11.LEKI PSYCHOTROPOWE....................................................................................................50

12. LEKI PRZECIWDEPRESYJNE..........................................................................................54

2

1. TOKSYKOLOGIA

1.1. PODZIAŁ ZATRUĆ A. Zatrucia umyślne

1. Samobójstwa lub próby samobójcze 2. Zabójstwa 3. Umyślne podawanie trucizny w celu spowodowania rozstroju zdrowia 4. Umyślne podawanie trucizny w celu wywołania poronienia 5. Toksykomania (nałóg)

A. Zatrucia nieumyślne 1. Zatrucia zawodowe (przemysłowe) 2. Zatrucia ekonomiczne 3. Zatrucia medyczne (jatrogenne)

1.2. LECZENIE ZATRUĆ

Leczenie zatruć można podzielić na :

A. Leczenie objawowe – jest stosowane w większości zatruć i polega na podawaniu środków znoszących objawy zatrucia

B. Leczenie przyczynowe – polega na usunięciu trucizny z organizmu Odtrucie (detoksykacja) zachodzi : • przez sam organizm • przez podanie środków farmakologicznych (odtrutek) – niestety jest to możliwe w

niewielkiej liczbie przypadków W praktyce należy stosować głównie zabiegi zmierzające do usunięcia trucizny z organizmu. W tym celu przeprowadza się różnorodne zabiegi nieswoiste i swoiste, przyspieszające eliminację trucizn z organizmu.

Do zabiegów nieswoistych, w zależności od narządu lub tkanki, w której znajduje się trucizna zalicza się : 1. w celu usunięcia trucizny z przewodu pokarmowego : • płukanie żołądka – u chorych nieprzytomnych należy wykonać je zawsze, po

wcześniejszej intubacji, niezależnie od czasu, jaki upłynął od momentu zażycia trucizny ; u chorych przytomnych płukanie żołądka po zażyciu trucizny o charakterze stałym przeprowadza się do 6-8 godzin od momentu zażycia, z wyjątkiem : � grzybów – do 4 godzin po spożyciu; � salicylanów – do 12-24 godzin po zażyciu; w przypadku trucizn o charakterze płynnym płukanie przeprowadza się do 3-4 godzin od momentu zażycia. Przeciwwskazania do płukania żołądka to : � wstrząs � świeże zaburzenia rytmu serca � objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (z wyjątkiem zatrucia salicylanami) � żylaki przełyku � objawy ostrego brzucha � zatrucia żrącymi zasadami (do 15 minut od chwili wypicia) � zatrucia kwasami (do 30 minut od chwili wypicia) � zatrucia detergentami (przed płukaniem stosujemy Espumisan) � zatrucia ropą naftową, benzyną (po uprzedniej intubacji) � zatrucie strychniną (po farmakologicznym przerwaniu napadu drgawek)

3

Powikłania po płukaniu żołądka to : � odruchowe zatrzymanie czynności serca � zespół Mendelsona � uszkodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego Popłuczyny przesyłamy następnie do badania toksykologicznego. Po zakończeniu płukania żołądka należy podać pacjentowi 30-50 g węgla aktywowanego (nie absorbuje węglowodorów, metali i metaloidów) przez zgłębnik. Często podaje się również 15 g siarczanu sodowego, jako środek przeczyszczający, aby wydalić związaną z węglem truciznę). Oprócz tego można podać : � KMnO4 - utlenia morfinę do nieczynnych związków, bez znaczenia klinicznego ;

stosowany w zatruciach “białą” trutką na szczury � białko jaja kurzego i mleko – wiążą metale ciężkie, tworząc białczany, które są

nierozpuszczalne i niewchłanialne � taninę – w zatruciu glikozydami lub alkaloidami – powstają nierozpuszczalne i

niewchłanialne związki � roztwór jodu – w zatruciu alkaloidami � skrobię – w zatruciu substancjami żrącymi i jodem � ciekłą parafinę – w zatruciu rozpuszczalnikami organicznymi i truciznami

rozpuszczalnymi w tłuszczach (fosfor) – parafina nie wchłania się z przewodu pokarmowego i wszystko, co jest w niej rozpuszczalne jest wydalane w sposób naturalny

Nie należy stosować oleju rycynowego, ponieważ przyspiesza wchłanianie trucizn rozpuszczalnych w tłuszczach.

• prowokowanie wymiotów – jest to zabieg o charakterze pomocy przedlekarskiej. Jego wady to : � długi czas do zadziałania � odruchowe podrażnienie nerwu błędnego Do prowokowania wymiotów można stosować : � “metodę słonej wody” – szybkie wypicie 0,75-1 litra słonej wody � 1 łyżkę stołową syropu z korzenia wymiotnicy

• zabiegi przeczyszczające Należą tu : � podawanie solnych środków przeczyszczających � płukanie jelit – zabieg ten polega na założeniu sondy do żołądka i podaniu przez nią

roztworu glikolu polietylenowego i elektrolitów; podczas wykonywania tego zabiegu pacjent musi cały czas przebywać w toalecie

Zabiegi przeczyszczające stosuje się w zatruciach lekami o przedłużonym działaniu, ponieważ mogą one zalegać w jelitach tworząc konglomeraty, z których, przez długi czas, uwalnia się czynna substancja. Do leków takich należą m.in. preparaty żelaza i werapamil o przedłużonym działaniu.

1. w celu usunięcia trucizny z krwi : oczyszczanie płucne – zabieg ten stosuje się w przypadku zatruć substancjami wydalającymi się przez płuca. Są to : węglowodory nasycone, tetrachlorek węgla, trichloroetylen, tlenek węgla, olejki eteryczne, benzen, ksylen, etery, alkohole, ketony. • oczyszczanie nerkowe (diureza)

Intensywna diureza powoduje zmniejszenie wchłaniania zwrotnego i wzrost wielkości przesączania kłębkowego. Nie należy jednak przekraczać wielkości 100 ml/ kg m.c. Diureza osmotyczna polega na podawaniu płynu w ilości 3-4-krotnie przekraczającej zapotrzebowanie fizjologiczne chorego, z równoczesnym podawaniem leków moczopędnych oraz, jeżeli istnieje potrzeba, leków alkalizujących. Metoda ta jest nieskuteczna dla związków, które nie wydalają się przez nerki.

4

Oczyszczanie nerkowe (diurezę) można podzielić na : � diurezę osmotyczną z alkalizacją – stosuje się ją w zatruciach substancjami o

charakterze słabych kwasów, np. fenobarbitalem, salicylanami. Podczas stosowania tego zabiegu należy podawać potas, ponieważ powoduje on hipokaliemię.

� diurezę osmotyczną obojętna – do jej przeprowadzenia stosuje się najczęściej roztwory mannitolu, glukozy, chlorku potasu i płyn wieloelektrolitowy

� diurezę osmotyczną z zakwaszeniem – stosuje się ją w zatruciach substancjami o słabym charakterze zasadowym, np. chininą, chinidyną. Diureza osmotyczna z zakwaszeniem powoduje hiperkaliemię, dlatego wskazane jest równoczesne podawanie chlorku amonu.

• oczyszczanie pozanerkowe

� przetaczanie wymienne krwi Wskazania : � zatrucia powodujące masywną hemolizę � zatrucia substancjami wywołującymi methemoglobinemię, gdy stężenie

methemoglobiny przekracza 60% � masywne zatrucia związkami chromu

� dializa otrzewnowa i hemodializa – jest to zabieg stosowany bardzo często w zatruciach. W zabiegu tym wykorzystuje się jamę otrzewnową pacjenta lub sztuczną nerkę. Istota zabiegu polega na wymianie mało- i średniocząsteczkowych składników, przechodzących z osocza chorego do płynu dializacyjnego. Zabiegu tego nie można wykonywać u pacjentów z hipotonią.

� hemoperfuzja – jest to zabieg polegający na przepływie krwi pacjenta przez kolumny absorpcyjne. Hemoperfuzja jest równie skuteczna jak dializa otrzewnowa i hemodializa.

� plazmafereza – jest to zabieg polegający na wymianie lub oczyszczeniu osocza z równoczesnym odzyskaniem komórek krwi w całości. Plazmafereza jest skuteczna w zatruciach barbituranami, chinidyną, chloramfenikolem, solami chromu, difenylohydantoiną. Jest to najskuteczniejsza metoda w usuwaniu bardzo toksycznego pestycydu o nazwie Paraquat.

Wykonywanie zabiegów swoistych polega na podawaniu swoistych odtrutek, które mają za zadanie usunąć truciznę z organizmu. Do odtrutek swoistych zaliczamy : 1. Związki chelatujące (BAL)

Przykładem takiego związku jest dwumerkaptopropanol, który był początkowo stosowany do chelatowania luizytu zawierającego arsen, a następnie znalazł zastosowanie w zatruciach parami rtęci metalicznej oraz solami rtęci, bizmutu, miedzi, chromu, arsenu. Dwumerkaptopropanol może być podawany tylko domięśniowo, ponieważ dobrze rozpuszcza się w tłuszczach. Kompleks BAL + rtęć nie tylko wydala się przez nerki, ale także odkłada się w tkance mózgowej, działając neurotoksycznie. Pochodne dimerkaprolu – związki dwutidowe (DMPS – Unithiol , DMS) są rozpuszczalne w wodzie i nie tworzą kompleksów odkładających się w tkance mózgowej. Są one mniej toksyczne od dimerkaprolu, co powoduje, że są one lepsze i częściej stosowane niż BAL.

2. Chelaton (EDTA) – jest to sól CaNa2 kwasu etylenodwuaminoczterooctowego. Ma on właściwości wymiennika jonowego. Wprowadza w miejsce wapnia metal, który łącząc się z kwasem etylenodwuaminoczterooctowym tworzy nietoksyczny związek wydalany przez nerki. Dzięki temu można wydalić z organizmu 30-40 razy więcej jonów metali, niż w warunkach prawidłowych. Chelaton nie działa w zatruciach rtęcią i arsenem.

3. Penicylamina (Cuprenil) – jest to związek chelatujący jony miedzi, ołowiu, kobaltu, cynku i rtęci. Penicylamina wiąże te jony ze swoją grupą tiolową. Podczas jej stosowania należy równolegle podawać witaminę B6 .

5

4. Deferoksamina (Desferal) – jest to odtrutka stosowana w zatruciu związkami żelaza. Deferoksamina łączy się z jonem Fe+3 , w wyniku czego powstaje dobrze rozpuszczalna w wodzie ferroksamina. Do przewodu pokarmowego deferoksaminę należy podawać wyłącznie z węglem aktywowanym. Wskazaniem do stosowania deferoksaminy jest stężenie żelaza w surowicy powyżej 500 µg %, a u dzieci i kobiet w ciąży powyżej 300 µg %. Deferoksamina powoduje różowe zabarwienie moczu. Nie zaleca się ciągłego podawania powyżej 24 godzin, ponieważ może to spowodować ARDS.

Siarczan protaminy – jest to związek zobojętniający heparynę. Jednorazowa dawka maksymalna do 50 mg. 1 mg siarczanu protaminy unieczynnia 100 jednostek heparyny (100 j.=1mg). W praktyce podaje się 50% wyliczonej dawki protaminy, ponieważ organizm sam również unieczynnia heparynę Fizostygmina – jest to lek stosowany w zatruciu etanolem, ale podstawowym wskazaniem do jego stosowania są zespoły cholinolityczne po spożyciu Aviomarinu, atropiny, muchomorów, leków przeciwdepresyjnych.

Zespoły cholinolityczne dzielimy na : • zespół cholinolityczny ośrodkowy – jego objawy to : nadmierna pobudliwość,

wzmożona ruchliwość, strach, halucynacje, drgawki, zaburzenia orientacji, majaczenie, otępienie, śpiączka.

• zespół cholinolityczny obwodowy – jego objawy to : zaczerwienienie skóry, suchość skóry, hipertermia, osłabienie perystaltyki jelit, zatrzymanie moczu, zaburzenia rytmu serca, tachykardia, mydriasis, nieskoordynowane ruchy.

1. Flumazenil (Anexate) – jest to swoisty antagonista receptora benzodiazepinowego, sprzężonego z receptorem GABA. Flumazenil jest stosowany w zatruciach pochodnymi benzodiazepiny i lekami nasennymi z grupy cyklopironu.

2. N-acetylocysteina – jest ona donorem glutationu i stosuje się ją w zatruciu paracetamolem (zażycie powyżej 8 g paracetamolu przez dorosłego).

3. Nalokson (Narcan) – jest to swoisty antagonista receptorów opioidowych, stosowany w zatruciach opiatami (morfina, heroina, “kompot”). Nalokson znosi ośrodkowe i obwodowe działanie tych związków. Wchłania się po podaniu i.v., i.m., s.c..

4. Alkohol etylowy – stosowany jest w zatruciu metanolem i glikolem etylenowym (“Borygo”). Stosuje się go i.v., w dawce 50 ml 76% etanolu w 500 ml 5% glukozy.

5. Antytoksyna jadu żmii – jest ona podawana w ciężkich zatruciach jadem żmii zygzakowatej.

6. Digitalis – Antidot (Fab) – są to przeciwciała neutralizujące działanie preparatów naparstnicy. Są one stosowane w zatruciu tymi lekami.

7. Witamina B6 – jest ona stosowana w zatruciu izoniazydem (INH). 8. Witamina K – jest ona stosowana w zatruciach doustnymi antykoagulantami i w zatruciach

“czerwoną” trutką na szczury. 9. Preparaty wapnia (Calcium gluconicum, Calcium chloratum) – są one stosowane w

zatruciach inhibitorami kanału wapniowego (werapamil, diltiazem) oraz w zatruciach doustnych lub wziewnych związkami fluoru.

10. Witamina C i błękit metylenowy – są stosowane w zatruciach związkami methemoglobinotwórczymi.

11. Atropina – jest ona stosowana w zatruciach związkami fosforoorganicznymi (pestycydy, gazy bojowe) i karbaminianami (pestycydy).

6

1.3. TOKSYKOLOGIA SZCZEGÓŁOWA

1.3.1. Zatrucia grzybami

1. GRUPA I Do grupy tej należą zatrucia wywołane spożyciem następujących grzybów : gołąbków, gąsek, borowika szatańskiego, mleczaja, wieruszki ciemnej. Są to grzyby gastroenterotropowe. Objawy, w postaci zespołu żołądkowo-jelitowego (wymioty, biegunki, bóle brzucha), występują w bardzo krótkim czasie po spożyciu. Zaburzenia elektrolitowe i wodne spowodowane tymi objawami mogą być groźne dla małych dzieci, ludzi starszych i dla osób wyniszczonych.

2. GRUPA II Do grupy tej należą zatrucia wywołane spożyciem dwóch grup grzybów. Są to : • strzępiaki i lejkówki, które zawierają dużo muskaryny i muskarydyny, przez co

pobudzają układ parasympatyczny, wywołując zespół muskarynowy; • muchomor plamisty (A. pantherina) i muchomor czerwony (A. muscaria), które

zawierają muscynol i kwas ibotenowy (związki o działaniu atropinopodobnym) i wywołują zespół cholinolityczny; oprócz tego grzyby te zawierają śladowe ilości muskaryny i muskarydyny;

1. GRUPA III Do grupy tej należą zatrucia wywołane spożyciem : muchomora sromotnikowego (A. phalloides), wiosennego, jadowitego oraz piestrzenicy (Gyromitra esculenta). Są to grzyby cytotropowe. Objawy występują późno, po 12-24 godzinach, w postaci : • zespołu żołądkowo-jelitowego • objawów neurotoksycznych, pobudzających lub porażających określone ośrodki • objawów hepatotoksycznych • objawów nefrotoksycznych Muchomor sromotnikowy, wiosenny i jadowity zawierają falotoksyny (faloidyna, falizyna, falina), które działają szybko i są mniej trujące, niż, występujące w kilku odmianach (?, β, γ, δ, ε – amanina) amanitoksyny, ktσre dzia³ają wolniej i są bardzo trujące (20 razy silniejsze od toksyn faloidynowych). Śmiertelna dawka amanityn dla człowieka jest wynosi mniej niż 0,1 mg/ kg m.c. Natomiast 100 mg muchomora sromotnikowego zawiera 10 mg faloidyny i ?-amanityny, 5 mg β-amanityny, 0,5 mg γ-amanityny. Toksyczne działanie amanityny na komórki wątrobowe zwiększa się 10-krotnie po połączeniu z albuminą, ponieważ słabsze związanie z białkiem przyspiesza wydalanie toksyny i obniża jej toksyczność. W każdym przypadku podejrzenia zatrucia tą grupą grzybów należy : • wykonać płukanie żołądka (nawet po 4 dobach), a popłuczyny żołądkowe wysłać do

badania toksykologicznego; • hospitalizować pacjenta, wykonać kontrolę aminotransferaz, czynników

protrombinowych, bilirubiny, stężenia żelaza; • od początku zastosować intensywne leczenie farmakologiczne :

� hydrokortyzon : � dorośli – 2000 mg na dobę; � dzieci – 10-20 mg/ kg m.c. na dobę;

� roztwory glukozy w dawce 100-150 g suchej substancji na dobę � kokarboksylaza w dawce 200 mg na dobę � witamina C w dawce 1000 mg na dobę � witaminy B i K � penicylina krystaliczna w ciągłym wlewie, w dawce 1 mln j./ kg m.c. na dobę � osocze :

7

� dorośli – 300 ml na dobę; � dzieci – 10 ml/ kg m.c. na dobę

� Sylimarol � Thioctacid

• zastosować dietę wysokowęglowodanową i beztłuszczową • przeprowadzić dializę pozaustrojową do 48 godzin od spożycia (zabieg ten wykonuje się

w Polsce, natomiast w krajach zachodnich odchodzi się od jego wykonywania)

1.3.2. Zatrucia cyjankami

Cyjanki reagują z enzymami zwierającymi metale, np. z oksydazą cytochromową Fe. Istnieją trzy sposoby leczenia zatruć cyjankami : 1. wywołanie methemoglobinemii poprzez podanie silnego utleniacza, np. azotynu amylu w

inhalacji, azotynu sodu w iniekcji. 2. podanie tiosiarczanu sodu, czterotionianu sodu lub trójjabłczanu sodu, po czym, przy

udziale enzymu – siarkotransferazy tiosiarczanowej, następuje związanie toksycznej grupy CN- w mało toksyczną grupę CNS- .

3. podanie wersenianu dikobaltowego (Kelocyanor); jest to sposób mało skuteczny, ponieważ 1346 mg witaminy B12 wiąże zaledwie 26 mg cyjanków.

1.3.3. Zatrucia glikozydami naparstnicy (digoksyną, digitoksyną)

Objawy zatrucia glikozydami naparstnicy są następujące : • zespół żołądkowo-jelitowy • widzenie na żółto • objawy ze strony serca : bradykardia, bloki przewodnictwa, pobudzenia dodatkowe

nadkomorowe (działanie batmotropowe), migotanie przedsionków, migotanie komór Leczenie zatrucia glikozydami naparstnicy : • odstawić glikozydy naparstnicy • podać potas i.v. • związać jony wapnia przez podanie wersenianu, ponieważ działanie glikozydów

nasercowych zależy od stosunku jonów K+/Ca +2 – im mniej jonów K+ tym silniejsze działanie glikozydów

• podać preparat Digitalis – Antidot (Fab), który wiąże glikozydy • podać fenytoinę – lek przeciwarytmiczny, który jest lekiem z wyboru w zaburzeniach rytmu

wywołanych przedawkowaniem glikozydów naparstnicy; lek ten działa głównie w zaburzeniach komorowych, niekiedy także w zaburzeniach nadkomorowych

1.3.4. Zatrucia związkami fosforoorganicznymi

Są to związki o bardzo wysokiej toksyczności (I , II , rzadziej III klasa toksyczności). Są one wykorzystywane jako gazy bojowe oraz, w rolnictwie, jako insektycydy. Ich toksyczność wynika z blokowania acetylocholinoesterazy, co powoduje zatrucie endogenną acetylocholiną. Ze względu na swą dużą lipofilność, związki te dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego, a także przez płuca i skórę. Objawy zatrucia związkami fosforoorganicznymi można podzielić na : • objawy muskarynowe, wynikające z pobudzenia receptorów muskarynowych : � zlewne poty � ślinotok � kurczowe bóle brzucha, biegunki � zwężenie źrenic � spadek ciśnienia tętniczego krwi � początkowo tachykardia, a następnie bradykardia � skurcz oskrzeli

8

• objawy nikotynowe, wynikające z pobudzenia receptorów nikotynowych : � drżenie włókienkowe mięśni � drgawki toniczno-kloniczne � oczopląs

Leczenie zatrucia związkami fosforoorganicznymi : • atropina w bardzo dużych dawkach • reaktywatory cholinoesterazy – oksymy, np. obidoksym (Toksobidin) • preparat Serum-Cholinoesterase

1.3.5. Zatrucia pyretroidami

Są to pochodne kwasu chryzantemowego (IV , V klasa toksyczności), które są bardzo często stosowane jako insektycydy. Charakteryzują się one dużą skutecznością i niewielkim działaniem toksycznym w stosunku do organizmu ludzkiego. Mechanizm działania tych środków wobec owadów polega na porażaniu ich układu nerwowego. Objawy zatrucia pyretroidami : • podrażnienie błony śluzowej nosa, gardła i spojówek • hipoglikemia • drgawki Leczenie zatrucia pyretroidami, w przypadku doustnego ich spożycia, polega na wykonaniu płukania żołądka i stosowaniu diety beztłuszczowej.

1.3.6. Zatrucia alkoholami alifatycznymi

Do grupy tej należą głównie zatrucia metanolem, etanolem i propanolem. Alkohole te działają depresyjnie na CUN, a ich siła działania rośnie wraz z liczbą atomów węgla, do 8 węgli w cząsteczce, a następnie zaczyna maleć. 1. METANOL

Jest to związek, który szybko się wchłania i gromadzi w tkankach proporcjonalnie do ich uwodnienia (najwięcej metanolu gromadzi się w oku). Trujące są metabolity metanolu : aldehyd mrówkowy i kwas mrówkowy. Należy zaznaczyć, że metabolizm metanolu jest 5 razy wolniejszy, niż metabolizm etanolu. Zatrucie jest więc spowodowane kumulacją kwasu mrówkowego i mrówczanów, co prowadzi do ciężkiej kwasicy i zwyrodnienia nerwu wzrokowego i siatkówki. DL100 dla metanolu wynosi 100 ml. Leczenie zatrucia metanolem, jeżeli stężenie metanolu we krwi nie przekracza 1‰, polega na podawaniu etanolu, w celu zablokowania enzymów biorących udział w przemianie metanolu do jego toksycznych metabolitów. Jeżeli stężenie metanolu jest większe od 1‰, to oprócz podawania etanolu, należy zastosować dializoterapię.

2. ETANOL W organizmie 90-98% etanolu ulega metabolizmowi : • ok. 80% ulega przemianom pod wpływem dehydrogenazy alkoholowej (20

izoenzymów) • ok. 20% ulega przemianom pod wpływem MEOS, z udziałem cytochromu P450 II E1 • 1% ulega przemianom pod wpływem katalazy Przemiana zachodząca przy udziale cytochromu P450 jest autoindukowana przez etanol i aldehyd octowy. U mężczyzn ulega przemianie 100 mg etanolu/ kg m.c./ h, natomiast u kobiet przemianie ulega 85 mg/ kg m.c./ h. Współczynnik dystrybucji etanolu wynosi natomiast : u mężczyzn 0,68 , a u kobiet 0,55. Dlatego spadek alkoholemii u obu płci jest jednakowy i wynosi 0,1-0,15‰ na godzinę (+/- 0,25‰ – ze względu na duże różnice osobnicze).

9

Fizjologiczne stężenie etanolu we krwi wynosi do 0,15‰. Stężenie powyżej 0,2‰ określa się jako stan po spożyciu etanolu, natomiast stężenie powyżej 0,5‰ nosi nazwę stanu nietrzeźwości. Stężenie etanolu powyżej 3‰ stanowi zagrożenie życia, a stężenie powyżej 5‰ jest zwykle śmiertelne. Wysokie stężenia etanolu powodują depresję ośrodka oddechowego, spadek ciśnienia tętniczego krwi, drgawki i śpiączkę. Leczenie zatrucia etanolem polega na stosowaniu środków awersyjnych, np. disulfiramu (Esperal, Antabus, Anticol), który blokuje przemianę etanolu na poziomie aldehydu octowego. Nagromadzenie tego metabolitu powoduje spadek ciśnienia tętniczego krwi, ból głowy z uczuciem pulsowania, duszność. Aby przerwać objawy antabusowe należy podać dożylnie 100 mg żelaza i 1000 mg witaminy C. Choroba alkoholowa, czyli nałogowe, długotrwałe spożywanie etanolu prowadzi do : • uszkodzenia układu nerwowego :

� charakteropatia alkoholowa � majaczenie drżenne � encefalopatia Wernickego i zespół anamnestyczny � polineuropatia

uszkodzenia układu pokarmowego :

� alkoholowe zapalenie wątroby � stłuszczenie wątroby � marskość wątroby

• uszkodzenia gonad • embriopatii alkoholowej • rozstrzeniowej kardiomiopatii alkoholowej • uszkodzenia gruczołów wydzielania wewnętrznego

1.3.7. Narkotyki

HASZYSZ I MARIHUANA W obydwu tych narkotykach związkiem czynnym jest delta-9-tetrahydroksykanabinol. Haszysz jest produkowany z żywicy konopii siewnej, natomiast marihuana jest wytwarzana z liści i pędów żeńskich tej rośliny. Objawy zatrucia haszyszem i marihuaną są następujące : • ze strony OUN : euforia, pobudzenie, zwiększenie wrażliwości na bodźce, zwolniony

czas reakcji, senność, światłowstręt, oczopląs, depersonalizacja, halucynacje, ataksja, śpiączka, hipertermia lub hipotermia, depresja ośrodka oddechowego, zwężenie źrenic

• ze strony układu krążenia : tachykardia, ortostatyczny spadek ciśnienia tętniczego krwi • “kac” – następnego dnia po zażyciu, objawia się sennością, zniekształceniem percepcji,

niepokojem, depersonalizacją, synestezją Leczenie zatrucia haszyszem i marihuaną jest następujące : • płukanie żołądka z podaniem 50 g węgla aktywowanego i solnych środków

przeczyszczających • leczenie objawowe

HEROINA (DIACETYLOMORFINA) Ma ona wygląd białego lub brązowego proszku. W Polsce jest najczęściej uzyskiwana ze słomy makowej i stosowana dożylnie (“kompot”). Objawy zatrucia heroiną są następujące : • ze strony OUN : zaburzenia świadomości, śpiączka, hipotermia, depresja ośrodka

oddechowego, drgawki, szpilkowate źrenice • ze strony układu krążenia : bradykardia, hipotonia, wstrząs • skóra blada, z sinicą

10

• ze strony układu pokarmowego : nudności, wymioty, skurcz zwieraczy, zaparcia, uszkodzenie wątroby

Objawy abstynencyjne po heroinie są następujące : lęk, dysforia, bezsenność, rozszerzenie źrenic, łzawienie, katar, wymioty, biegunki, tachykardia, wzrost ciśnienia tętniczego krwi, bóle i drżenia mięśniowe, drgawki. Leczenie zatrucia heroiną : • przy zatruciu doustnym – płukanie żołądka (bez ograniczeń czasowych) z podaniem 50

g węgla aktywowanego i 30 g siarczanu sodu • nalokson (Narcan) – swoisty antagonista receptorów opioidowych ; w ciężkich

zatruciach stosowany dożylnie, w lżejszych podskórnie lub domięśniowo • intensywne leczenie objawowe w ciężkich zatruciach : oddech zastępczy, aminy

presyjne

LSD (DIETYLOAMID KWASU D-LIZERGOWEGO) Dawka okazjonalna (“działka”) zawiera 50-300 µg LSD, a “kolorowe papierki” zawierają 70-120 µg LSD. Dawka śmiertelna wynosi 0,1-1,0 mg/ kg m.c., ale nawet niewielka ilość LSD może wywołać zgon w wyniku NZK. Objawy zatrucia LSD są następujące : • ze strony OUN : zaburzenia orientacji czasowo-przestrzennej, halucynacje wzrokowe

(jaskrawe kolory, przedmioty otoczone poświatą), halucynacje słuchowe, zaburzenia emocjonalne, natrętne myśli, rozszerzenie źrenic, hipertermia, drgawki, śpiączka, porażenie ośrodka oddechowego

• ze strony układu krążenia : tachykardia, wzrost, a następnie spadek ciśnienia tętniczego krwi, możliwość NZK

• skóra zaczerwieniona, ze wzmożoną potliwością • ze strony układu pokarmowego : brak łaknienia, wymioty, biegunka, uszkodzenie

wątroby • ze strony nerek : możliwość ostrej niewydolności nerek spowodowanej rabdomiolizą W przypadku zażywania LSD nie występuje zespół uzależnienia fizycznego, ani zespół abstynencyjny. Leczenie zatrucia LSD : • w przypadku zażycia doustnego należy wykonać płukanie żołądka z podaniem 50 g

węgla aktywowanego i 30 g siarczanu sodu • leczenie objawowe

AMFETAMINA

Drogi wchłaniania amfetaminy są rozmaite : przez przewód pokarmowy, pozajelitowo; amfetamina może również być palona i wdychana. Dawka okazjonalna (“działka”) wynosi 5-20 mg. Amfetamina pobudza przekaźnictwo dopaminergiczne i noradrenergiczne w OUN oraz hamuje monoaminooksydazę (MAO). Pobudza OUN, znosi uczucie głodu, zwiększa wydolność fizyczną. W dawce 1-2,5 mg usprawnia kojarzenie myślowe. Objawy zatrucia amfetaminą są następujące : • ze strony OUN : bóle i zawroty głowy, bezsenność, brak łaknienia, lęk, przyspieszona

mowa, rozszerzenie źrenic, pobudzenie, halucynacje, utrata przytomności, drgawki, hipertermia, porażenie ośrodka oddechowego, krwawienie do OUN

• ze strony układu pokarmowego : nudności, wymioty, biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego, uszkodzenie wątroby

• możliwość obrzęku płuc • ze strony układu mięśniowego – możliwość wystąpienia rabdomiolizy • ze strony nerek – możliwość wystąpienia ostrej niewydolności nerek spowodowanej

rabdomiolizą

11

Leczenie zatrucia amfetaminą : • chlorpromazyna (Fenactil) – znosi objawy obwodowe i ośrodkowe zatrucia • salicylan fizostygminy • werapamil, łącznie z lekami z grupy pochodnych benzodiazepiny • diureza wymuszona z alkalizacją, ze względu na możliwość wystąpienia rabdomiolizy

2. PENICYLINY

2.1. PRÓBY PENICYLINOWE Penicylina w organizmie rozpada się na dwie determinanty :

• determinantę dużą, przeciwko której skierowane są przeciwciała klasy IgM i IgG związane z reakcją późną (rumień, pokrzywka)

• determinantę małą, przeciwko której skierowane są przeciwciała klasy IgE związane z reakcją natychmiastową (wstrząs po penicylinie).

W związku z powyższym przeprowadzanie próby z preparatem Testarpen mija się z celem, ponieważ preparat ten zawiera tylko dużą determinantę penicyliny i wykrywa jedynie obecność przeciwciał IgM i IgG, które nie wywołują wstrząsu. Przeprowadzanie próby z penicyliną krystaliczną również jest bezcelowe, gdyż nawet tak niewielka ilość, jak ta używana do wykonania próby, może u osoby predysponowanej wywołać wstrząs. Dlatego obecnie lekarz może odstąpić od wykonywania prób uczuleniowych po dokładnym zebraniu wywiadu od pacjenta (poprzednie leczenie penicyliną i jego przebieg, choroby alergiczne, np. dychawica oskrzelowa, pokrzywka, katar sienny).

2.2. LECZENIE WSTRZĄSU PO PENICYLINIE W leczeniu wstrząsu po penicylinie stosuje się :

1. adrenalinę (epinefrynę) – obkurcza naczynia krwionośne ; dawka : 0,5-1,0 mg s.c. lub i.m.. Z zasady nie podajemy adrenaliny dożylnie, ze względu na możliwość wystąpienia migotania komór, ale jeżeli ciśnienie tętnicze znacznie spada, np. do 40 mmHg, to lek ten można podać dożylnie. W nagłym zatrzymaniu krążenia (NZK) adrenalinę podajemy dożylnie lub dosercowo. Pobudza ona receptory ß1 i β2 i powoduje uwrażliwienie serca na defibrylację (zamienia migotanie drobnofaliste na grubofaliste).

2. leki przeciwhistaminowe – blokują receptory H1 i hamują rozpad mastocytów. 3. glikokortykosteroidy – działają dopiero po około 3-4 godzinach. Stabilizują błony

komórkowe mastocytów i bazofilów oraz uczulają receptory na aminy katecholowe. 4. związki wapnia – obecnie stwierdza się, że podawanie ich nie jest skuteczne w

leczeniu wstrząsu po penicylinie.

12

3. CHEMIOTERAPIA NOWOTWORÓW

3.1. CECHY CHEMIOTERAPII NOWOTWORÓW

Chemioterapię nowotworów wyróżnia : • stosowanie największych dopuszczalnych dawek leków • nietypowa kumulacja leków • częste kojarzenie chemioterapii z napromienianiem • stosowanie równocześnie kilku leków o podobnych działaniach niepożądanych, co powoduje

duże niebezpieczeństwo powikłań • zaburzenia metaboliczne u pacjentów

3.2. WSKAZANIA I PRZECIWWSKAZANIA DO CHEMIOTERAPII

Wskazania i przeciwwskazania do chemioterapii : • okres przeżycia co najmniej 2 miesiące • stan ogólny chorego < 40 stopni wg skali Karnofsky’ego; 40 stopni i więcej – pacjent

niezdolny do samodzielnego życia • spadek masy ciała nie większy niż 15 % w ostatnich trzech miesiącach ; albuminy powyżej 18

% ; leukocyty powyżej 4000/µl; płytki krwi powyżej 120000/µl ; hematokryt powyżej 30 % • sprawne nerki i wątroba • wiek (miażdżyca znacznie zwiększa ryzyko leczenia)

3.3. OBJAWY NIEPOŻĄDANE PO CHEMIOTERAPII

Objawy niepożądane spowodowane chemioterapią to : 1. Efekt mielosupresyjny – w przypadku spadku liczby płytek poniżej 80000/µl lub leukocytów

poniżej 2000/µl należy przerwać leczenie 2. Efekt mukotoksyczny – przejściowe lub trwałe uszkodzenie błony śluzowej przewodu

pokarmowego 3. Efekt fibroblastyczny – stwardnienie tkanki łącznej, zwłóknienie płuc 4. Efekt kardiotoksyczny – do 33 % pacjentów – w EKG zaburzenia rytmu, cechy niedotlenienia

mięśnia sercowego, uszkodzenie mięśnia sercowego 5. Efekt nefrotoksyczny 6. Efekt hepatotoksyczny – należy wykonywać próby wątrobowe przed i po każdej serii leczenia,

nie rzadziej niż co 6 tygodni ; może dojść do polekowej marskości wątroby 7. Efekt neurotoksyczny – parestezje u 60 % pacjentów ; polineuropatia prowadząca do

niedrożności jelit – stan zagrażający życiu 8. Zaostrzeniu mogą ulec choroby współistniejące, które nie są jednak przeciwwskazaniem do

leczenia cytostatycznego, np. sclerosis multiplex, padaczka, choroby psychiczne 9. Efekt alergiczny – rzadziej u pacjentów, natomiast częściej u personelu pielęgniarskiego

podającego leki 10. Efekt gastrotoksyczny – najczęściej przewlekłe nieżyty żołądka, rzadziej ciężkie uszkodzenia

ściany żołądka 11. Efekt kastracyjny – u kobiet najczęściej ma charakter przejściowy, u mężczyzn może być

trwały 12. Efekt teratogenny – ciąża jest wskazana dopiero po co najmniej 2 latach od odstawienia leków 13. Efekt rakotwórczy 14. Inne objawy niepożądane : neuroretinitis, rumień skórny, wyłysienie (najczęściej ma charakter

przejściowy)

13

4. UKŁAD WEGETATYWNY 4.1.1. Podział autonomicznego układu nerwowego

1. Układ współczulny 2. Układ przywspółczulny 3. Część jelitowa – krótkie łuki odruchowe 4. Włókna trzewno-czuciowe

4.1.2. Cechy odróżniające A U N od układu somatycznego

1. Podwójne, antagonistyczne unerwienie narządów 2. Brak ośrodków w CUN 3. Neurony i synapsy są zlokalizowane poza OUN, w zwojach autonomicznych 4. Włókna niezmielinizowane, wolne

4.1.3. Rodzaje receptorów

1. metabotropowe (ryc. 1.) � 7 domen, kluczowa domena trzecia � związane z białkami G i układem drugich przekaźników

2. jonotropowe � 5 domen, które tworzą w błonie komórkowej kanał dla jonów 3. przezbłonowe � kinazy tyrozynowe fosforylujące białka 4. cytoplazmatyczne � związane z procesami transkrypcji

sygnał zewnętrzny (pierwotny przekaźnik)

receptor związany z białkiem G

enzymy wykonawcze

wtórny przekaźnik

kinazy białkowe

odpowiedź komórki Ryc. 1. Schemat działania AUN na przykładzie receptora metabotropowego

14

4.2. UKŁAD PRZYWSPÓŁCZULNY

4.2.1. WSTĘP

W układzie przywspółczulnym można wyróżnić dwa typy receptorów : muskarynowe (M1 – M5 ; największe znaczenie mają receptory M1 – M3) i nikotynowe. Cholina wywiera na te receptory słabe działanie parasympatykomimetyczne. Receptory M1, M3 i M5 są związane z PIP2 i PLC, natomiast receptory M2 i M4 hamują cyklazę adenylową. Wpływ układu przywspółczulnego na narządy wyraża się następująco : • źrenica – zwężenie, które ułatwia odpływ, co zmniejsza ciśnienie płynu śródgałkowego • oskrzela – skurcz • gruczoły - wzrost wydzielania • serce – zwolnienie akcji serca przez hamowanie węzła zatokowego i węzła przedsionkowo-

komorowego • układ krążenia – rozszerzenie naczyń krwionośnych i obniżenie ciśnienia tętniczego • jelita – przyspieszenie perystaltyki • pęcherz moczowy – skurcz mięśni ściany pęcherza i zwiotczenie zwieracza pęcherza, co

powoduje nasilenie mikcji

4.2.2. LEKI UKŁADU PRZYWSPÓŁCZULNEGO

4.2.2.1. PODZIAŁ LEKÓW UKŁADU PRZYWSPÓŁCZULNEGO

Leki układu przywspółczulnego dzieli się na : A. Parasympatykomimetyki

1. Estry choliny 2. Alkaloidy cholinomimetyczne 3. Inhibitory cholinoesterazy

a) odwracalne b) nieodwracalne

A. Parasympatykolityki

1. Naturalne 2. Syntetyczne

4.2.2.2. PARASYMPATYKOMIMETYKI

0 ESTRY CHOLINY

Do estrów choliny należą : • acetylocholina – jest rzadko stosowana, ponieważ działa błyskawicznie i krótko; jest

rozkładana przez acetylocholinoesterazę (AChE) i nieswoistą cholinoesterazę osoczową (ChE).

• metacholina (ester β-metylocholiny i kwasu octowego) – dziala dlużej; jest rozkładana przez AChE. Metacholina jest stosowana :

� w częstoskurczu napadowym pochodzenia przedsionkowego (receptory są tylko w przedsionkach)

� w leczeniu atonii pooperacyjnej � w diagnostyce zatrucia atropiną (20-30 mg s.c. nie powoduje

parasympatykotonii) � jako lek prokinetyczny

• karbachol (ester choliny i kwasu karbaminowego) – nie jest rozkładany ani przez AChE, ani przez ChE, dlatego działa dłużej. Karbachol stosowany jest przede wszystkim w jaskrze z wąskim kątem przesączania.

• betanechol (ester β-metylocholiny i kwasu karbaminowego).

15

Betanechol stosowany jest w atonii przewodu pokarmowego, atonii pęcherza moczowego oraz jako lek prokinetyczny w refluksie żołądkowo-przełykowym.

1. ALKALOIDY CHOLINOMIMETYCZNE Do alkaloidów cholinomimetycznych należą :

• pilokarpina – pobudza głównie wydzielanie gruczołów. Stosowana jest w : � jaskrze - roztwory 0,5 – 2 – 4 % ;dawkowanie : co 4 godziny (działa krótko) 1-2

krople ; ma także działanie moczopędne � stomatologii i laryngologii do zwiększenia wydzielania śliny – w zespole Sjőgrena

i w diagnostyce braku śliny � jako najsilniejszy lek napotny – rzadko � próbie pilokarpinowej w diagnostyce mukowiscydozy (Na+ i Cl- powyżej 60

mmol/l w pocie) • muskaryna – ma znaczenie tylko toksykologiczne; występuje w grzybach (Amanita muscaria); po spożyciu występuje ryzyko toksycznego uszkodzenia narządów lub ostrego zespołu żołądkowo-jelitowego

• arekolina – otrzymywana z nasion palmy; rzadko jest stosowana w leczeniu jaskry lub jako lek przeciwrobaczy w weterynarii

1. INHIBITORY CHOLINOESTERAZY

Inhibitory cholinoesterazy dzielimy na : A. Odwracalne (leki), które dzielą się na :

• naturalne � fizostygmina – zawiera trzeciorzędowy atom azotu, dlatego łatwo przechodzi

do CUN. Stosowana jest w : � zespole cholinolitycznym (zatrucie atropiną) � jaskrze � chorobie Alzheimera � zatruciu etanolem – przywraca kontakt na około 10 minut

• syntetyczne � neostygmina (polstygmina, prostygmina) – zawiera czwartorzędowy atom

azotu, dlatego nie przechodzi do CUN; źle również wchłania się z przewodu pokarmowego, stąd istnieją duże różnice w dawce doustnej i parenteralnej. Neostygmina jest stosowana : � dla przerwania działania leków kuraryzujących typu tubokuraryny � w atonii pooperacyjnej jelit i pęcherza moczowego (s.c. 0,5 mg) � w myasthenia gravis (p.o. 3 x 15 mg)

� demekarium – dwie cząsteczki neostygminy połączone łańcuchem dziesięciu grup metylenowych. Stosowane w leczeniu jaskry.

� pirydostygmina � edrofonium – działa tylko około 10 minut, dlatego znalazło zastosowanie w

diagnostyce myasthenia gravis (i.v. 1-2 mg); ze względu na krótki czas działania nie stosuje się go w leczeniu tej choroby.

� ambenonium – stosowane w leczeniu myasthenia gravis

A. Nieodwracalne (trucizny i leki), do których zalicza się : • Pestycydy (pochodne kwasu ortofosforowego) • Insektycydy (pochodne kwasu karbaminowego) • Środki bojowe • Leki – stosowane w leczeniu jaskry

� Fluorofosforan diizopropylu (DFP) � Ekotiopat � Paraokson

16

1. LECZENIE ZATRUCIA NIEODWRACALNYMI INHIBITORAMI

CHOLINOESTERAZY

W leczeniu zatrucia nieodwracalnymi inhibitorami cholinoesterazy mają zastosowanie : • atropina – 2-5 mg i.v. – tylko jeżeli wystąpi poprawa, podajemy 1-2 mg co 5-15 minut

zależnie od objawów atropinizacji, a następnie co 1 godzinę. Wymagana dawka atropiny w pierwszych godzinach leczenia może dochodzić do kilkudziesięciu, a nawet do kilkuset miligramów (rekordowo podano w zatruciu Lebaycidem – środek pierwszej klasy toksyczności – 8000mg atropiny w ciągu doby).

• obidoksym – 250 mg = 1 amp. 25% roztworu co 2-3 godziny. Przy zatruciu pochodnymi kwasu karbaminowego (insektycydy) nie należy stosować oksymów, a tylko samą atropinę.

• preparat Serum-Cholinesterase – jest to koncentrat wysoko oczyszczonego enzymu z osocza ludzkiego. 1 ml suchej substancji ma aktywność równą aktywności enzymu w 500 ml świeżego osocza ludzkiego. Wskazania do stosowania Serum-Cholinesterase : � długotrwały okres bezdechu po podaniu suksametonium � genetycznie uwarunkowany defekt cholinoesterazy osoczowej � znaczne zmniejszenie aktywności cholinoesterazy osoczowej, np. w chorobach

wątroby � przedawkowanie suksametonium, np. przez anestezjologa podczas zabiegu

operacyjnego � dodatkowe leczenie przy zatruciu insektycydami fosforoorganicznymi, przy

wystąpieniu objawów przedawkowania atropiny 4.2.2.3. PARASYMPATYKOLITYKI

1. NATURALNE Alkaloidy tropinowe występują w następujących roślinach : wilcza jagoda (Atropa belladonna), lulek czarny (Hyoscamus niger), bieluń dziędzierzawa (Datura stramonium). Do leków tych należą :

• atropina – odmiana racemiczna hioscyjaminy – ester tropiny i kwasu tropowego; jest ona nieselektywnym antagonistą receptora muskarynowego (głównie M1 i M3). Objawy działania atropiny : � rozszerzenie źrenic i porażenie akomodacji na kilka dni � obniżenie wydzielania potu, śluzu, śliny i soków trawiennych � spadek napięcia mięśni gładkich oskrzeli, żołądka, jelit, dróg żółciowych,

moczowodów, pęcherza moczowego � wzrost akcji serca i ciśnienia tętniczego

• skopolamina – hioscyna – w dawkach leczniczych działa ośrodkowo uspokajająco i wywołuje senność (“farmakologiczny kaftan bezpieczeństwa”). Lek podawać można każdą drogą w dawkach 0,25-0,5 mg.

17

Tabela 1. Różnice między zatruciem atropiną i skopolaminą

ATROPINA SKOPOLAMINA

dosis pro dosi / dosi pro die 0,25-1 mg / 3 mg (w parkinsonizmie 5 / 30 mg)

0,25-0,5 mg / 3 mg (w parkinsonizmie 3 / 20 mg)

dawka działająca ośrodkowo dawka obwodowa pobudza tylko ośrodek oddechowy ; 5-10 mg

0,25-0,5 mg

mechanizm zatrucia depresja ośrodków hamowania

depresja ośrodków hamowania i pobudzania

leczenie zatrucia lek pobudzający – kofeina, fizostygmina

lek pobudzający – kofeina, fizostygmina

1. SYNTETYCZNE

A. Stosowane w okulistyce (krótko działające) • homatropina – 1% roztwór ; działa od 4 do 6 godzin • eukatropina – 5-10% roztwór, nie poraża akomodacji • dibutolina – 5% ; działa 30 minut

A. Stosowane jako spazmolityki • Scopolan – butylobromek hioscyny, drogi podania : p.o., i.m., per rectum; dawka -

10-20 mg • adyfenina (Vegantin) ; p.o., s.c. ; 25 mg 3 razy dziennie ; adyfenina wchodzi także w

skład preparatów złożonych : � adyfenina+aminofenazon+allobarbital = Vegantalgin – obecnie wycofany ze

względu na zawartość aminofenazonu � adyfenina+fenobarbital = Vegantophen

• oksyfenonium – 5 mg 3-4 razy dziennie • oksyfenocyklimina – działa przez 12 godzin • propantelina – p.o. 15 mg 3 razy dziennie lub i.m. 30 mg co 6 godzin • difemanil • izopropamid

A. Selektywni antagoniści • Leki działające na receptory M1 w żołądku – pirenzepina, telenzepina ; były to leki

używane w leczeniu choroby wrzodowej, obecnie nie są stosowane; działają na komórki w zwojach, a nie na komórki okładzinowe

• Leki działające na receptory M2 / M3 w oskrzelach – ipratropium ; lek stosowany w leczeniu astmy oskrzelowej

• Leki działające na receptory M3 – himbacyna, heksahydrosiladifenidol

A. Stosowane w leczeniu choroby Parkinsona – przechodzą one do CUN, ponieważ dobrze rozpuszczają się w tłuszczach. Do leków tych należą : • Benzatropina • Cykrymina • Biperydon • Dietazyna

• Metyksen • Triheksyfenidal • Prydynol • Procyklidyna

18

4.3. UKŁAD WSPÓŁCZULNY 4.3.1. WSTĘP

A. Części układu współczulnego : • neurony przedzwojowe • zwoje przykręgowe • włókna pozazwojowe

A. Receptory układu współczulnego są receptorami metabotropowymi. Dzielimy je na receptory :

1. α1 A,B,C – aktywują układ fosfatydyloinozytolu ; • agoniści : fenylefryna, mianseryna • antagoniści postsynaptyczni : indoramina, prazosyna, terazosyna, doksazosyna

2. α2 A,B,C – hamują cyklazę adenylową i aktywują kanały potasowe ; w większości są to receptory presynaptyczne umieszczone głównie w CUN (wtedy wywierają działanie odwrotne do receptorów α1), ale mogą to być też receptory postsynaptyczne (wtedy wywierają działanie podobne do receptorów α1)

• agoniści presynaptyczni : klonidyna, oksymetazolina • antagoniści : johimbina, rauwolscyna, idazoksan, fenylefryna, piperoksam,

talazolina, mianseryna 3. β1, 2, 3 – aktywują cyklazę adenylową

A. Efekty działania receptorów adrenergicznych : 1. Receptory α1 :

• naczynia krwionośne – skurcz • oskrzela – skurcz (działanie na mięśnie okrężne) • serce – zwiększenie pobudliwości • nerki – spadek uwalniania reniny • jelita – skurcz zwieraczy • macica – skurcz • nasieniowody – skurcz, wytrysk nasienia • oko – rozszerzenie źrenicy • gruczoły ślinowe – zwiększenie wydzielania • glikogenoliza – nasilenie • OUN - aktywacja

2. Receptory α2 :

• naczynia krwionośne – skurcz poprzez receptory postsynaptyczne • zakończenia neuronów

� autoreceptory – hamowanie uwalniania NA � heteroreceptory presynaptyczne – hamowanie uwalniania Ach i 5-HT

• płytki krwi – zwiększenie agregacji • trzustka – zmniejszenie uwalniania insuliny • OUN – działanie hipotensyjne i sedatywne

3. Receptory β1 :

• serce – zwiększenie kurczliwości, pobudliwości, automatyzmu, przyspieszenie przewodnictwa

• naczynia krwionośne – rozkurcz

19

• nerki – zwiększenie wydzielania reniny • przysadka – zwiększenie wydzielania ADH

4. Receptory β2 :

• serce – zwiększenie kurczliwości • naczynia krwionośne mięśni poprzecznie prążkowanych, wątroby i naczynia

obwodowe – rozszerzenie • mięśnie gładkie oskrzeli, jelit i macicy – rozkurcz • mięśnie szkieletowe – zwiększenie kurczliwości • glikogenoliza – nasilenie • lipoliza – nasilenie • trzustka – zwiększenie wydzielania insuliny i

glukagonu 5. Receptory β3 (głównie w tkance tłuszczowej) :

• glikogenoliza – nasilenie • lipoliza – nasilenie • trzustka – zwiększenie wydzielania glukagonu

6. Wpływ amin katecholowych na przemiany biochemiczne :

• gospodarka elektrolitowa – początkowo hiperkaliemia (przechodzenie jonów potasu z wątroby do krwi), a następnie hipokaliemia (przechodzenie jonów potasu z krwi do mięśni szkieletowych)

• gospodarka węglowodanowa – zwiększenie stężenia glukozy we krwi • gospodarka tłuszczowa – zwiększenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych we

krwi Najsilniej wpływ na te przemiany ma adrenalina, a działanie innych amin katecholowych jest w tym zakresie dość słabe.

B. Powstawanie i rozpad amin katecholowych (ryc. 2. , ryc. 3.)

fenyloalanina

tyrozyna

DOPA (dihydroksyfenyloalanina)

dopamina

noradrenalina

adrenalina Ryc. 2. Powstawanie amin katecholowych

Hydroksylaza fenyloalaniny

Hydroksylaza tyrozyny

Dekarboksylaza aromatycznych aminokwasów;Zn+2;pirofosforan pirydoksalu

β-Hydroksylaza dopaminy; Cu+2; kwas askorbowy lub cysteina

N-Metylotransferaza

20

adrenalina noradrenalina

kwas dihydroksymigdałowy

metanefryna normetanefryna

kwas wanilinomigdałowy (VMA) MAO – Monoaminooksydaza COMT – O-Metylotransferaza katecholowa Ryc. 3. Rozpad amin katecholowych C. Zależność budowy chemicznej i działania amin katecholowych (ryc. 4.)

Ryc. 4. Schemat budowy amin katecholowych Zależność działania amin katecholowych od ich budowy charakteryzuje się tym, że :

• grupy hydroksylowe w pozycjach 3 i 4 pierścienia aromatycznego warunkują działanie na receptory α i β

• rodnik alkilowy przy grupie aminowej nasila działanie na receptory β • im rodnik ten jest mniejszy, tym wzrasta selektywność do receptorów α • grupy hydroksylowe w pozycjach 3 i 5 warunkują selektywność do receptorów β2 • modyfikacja pierścienia aromatycznego wiąże się z utratą działania agonistycznego na

receptor β • brak lub zmniejszenie liczby grup hydroksylowych nasila działanie ośrodkowe

MAO

COMT COMT

COMT

MAO MAO

3 2

1 4

5 6

OH

NH

OH

OH

R

21

4.3.2. LEKI UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO

4.3.2.1. PODZIAŁ LEKÓW UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO

Leki układu przywspółczulnego dzieli się na : A. Sympatykomimetyki

1. α-adrenergiki bezpo�rednie 2. α,β-adrenergiki bezpośrednie 3. α,β-adrenergiki po�rednie 4. β-adrenergiki po�rednie

A. Sympatykolityki

1. α-adrenolityki 2. α, β-adrenolityki 3. β-adrenolityki 4. sympatolityki (leki wpływające na synapsę)

4.3.2.2. SYMPATYKOMIMETYKI

1. αααα , αααα,ββββ – ADRENERGIKI BEZPOŚREDNIE (AMINY KATECHOLOWE I ICH POCHODNE )

A. Naturalne, do których należą : • epinefryna (adrenalina) – jest endogenną aminą katecholową wydzielaną głównie

przez rdzeń nadnerczy. Jest ona bardzo silnym α i β1 agonistą oraz umiarkowanym β2 agonistą. W zależności od dawki epinefryna działa następująco : � po dawkach od 0,04 do 0,1 µg /kg m.c./ min adrenalina pobudza receptory β, co

powoduje zwiκkszenie czκstości rytmu serca i wzrost jego kurczliwości, przy niezmienionym lub obniżonym oporze obwodowym

� po dawkach większych dominuje pobudzenie receptorów α, co w efekcie daje zwiększenie oporu obwodowego i wzrost ciśnienia tętniczego

Pomimo tego, że tętniczki i żyły mięśnia sercowego ulegają rozszerzeniu, to jednak wzrost częstości rytmu i kurczliwości serca oraz zwiększenie oporu obwodowego może doprowadzić do niedokrwienia mięśnia sercowego. Równoczesne podanie leku rozszerzającego naczynia może zapobiec, wynikającemu z pobudzenia receptorów α, skurczowi naczyń. Zastosowanie epinefryny : � leczenie wstrząsu � leczenie ostrej niewydolności krążenia � leczenie astmy oskrzelowej � jako lek dodatkowy przy defibrylacji mięśnia sercowego � jako dodatek do leków zwężających naczynia � w stanach hipoglikemii � w leczeniu zapalenia zatok (po posmarowaniu błony śluzowej jamy nosowej i

zatok roztworem adrenaliny na waciku, ze względu na zwężenie naczyń, natychmiastowo ustępuje obrzęk i zatoki mogą się opróżnić)

• norepinefryna (noradrenalina) – jest endogenną aminą katecholową i zarazem głównym neuroprzekaźnikiem współczulnych włókien pozazwojowych. Jest ona bardzo silny agonistą receptorów α1 i α2, oraz silnym agonistą receptorów β1. Zastosowanie norepinefryny : � hipotonia � leczenie wstrząsu

Podczas stosowania noradrenaliny należy pamiętać o możliwości zamknięcia naczyń nerkowych.

• dopamina – w zależności od dawki pobudza ona różne receptory : � w małych dawkach, poniżej 4 µg / kg m.c. /min , aktywuje receptory D1 i D2,

przez co zwiększa przepływ osocza przez nerki. Dochodzi do wzrostu szybkości

22

przesączania kłębkowego i nasilonego wydalania sodu. Wszystko to daje w efekcie zwiększenie diurezy.

� w dawkach 4-10 µg / kg m.c. /min dopamina pobudza receptory β1 � w dawkach powyżej 10 µg / kg m.c. /min dopamina pobudza receptory α , co

daje w efekcie skurcz naczyρ krwiono�nych Zastosowanie : � lek pierwszego rzutu w leczeniu wstrząsu (w małych dawkach) – zwiększa

kurczliwość mięśnia sercowego i przywraca przepływ krwi przez ważne życiowo narządy

� w małych dawkach jest stosowana w celu poprawy przepływu krwi przez nerki

A. Syntetyczne, do których należą : • izoprenalina (pochodna noradrenaliny) – ma działanie wybiórcze i działa tylko

na receptory β1 i β2, nie ma wpływu na receptory α. Jest jedyną aminą katecholowa, która obniża ciśnienie tętnicze. Działania niepożądane izoprenaliny to : przyspieszanie akcji serca, zaburzenia rytmu oraz zmniejszenie przepływu krwi przez naczynia wieńcowe. Zastosowanie : � bradykardia z blokiem przedsionkowo-komorowym � nadciśnienie płucne i ostra niewydolność prawokomorowa � w zmniejszeniu przepływu krwi przez tętnice szyjne i wieńcowe podczas

resuscytacji (stosować z dużą ostrożnością) � zespół słabego serca Przeciwwskazaniem do stosowania izoprenaliny jest blok serca spowodowany glikozydami naparstnicy lub znacznym spadkiem poziomu potasu w surowicy

• dobutamina (pochodna dopaminy) – występuje w postaci kilku izomerów: � izomer lewoskrętny silniej działa na receptory α (jest to działanie niekorzystne) � izomer prawoskrętny silniej działa na receptory β (działanie korzystne) Dobutamina jest silnym agonistą receptorów β1 i słabym agonistą receptora β2. Swym działaniem przypomina dopaminę. Poprzez receptory β otrzymujemy w efekcie : � zwiększenie kurczliwości mięśnia sercowego � rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych � poprawę perfuzji mięśnia sercowego

• dopeksamina – działa bardzo silnie na receptory β2 (około 60 razy silniej od dopaminy), słabo działa na receptory β1, nie wykazuje działania na receptory α, aktywuje receptory D1 z siłą równą 1/3 siły dopaminy, umiarkowanie działa na receptory D2. Hamuje wychwyt zwrotny amin katecholowych w synapsach nerwowych. Efekty działania dopeksaminy to : � przyspieszenie akcji serca � wzrost kurczliwości mięśnia sercowego lewej komory � spadek oporu naczyniowego systemowego i płucnego � zmniejszenie rozkurczowego ciśnienia napełniania

23

Tabela 2. Porównanie wybranych amin katecholowych

noradrenalina adrenalina dopamina izoprenalina dobutamina

Wpływ na receptor

α1 , β1

α1, α2

β1, β2 α1 , α2 , β1, β2 ,

D

α1, β1 , β2

β1

Częstość akcji serca

+ + ++ ++ ++

Ciśnienie tętnicze

+++ ++ + - b.z.

Opór obwodowy

+++ -- ++ --- +

1. LEKI DZIAŁAJĄCE WYBIÓRCZO NA RECEPTORY αααα (αααα-ADRENERGIKI) – POCHODNE AMIN KATECHOLOWYCH

Do grupy tej należą : A. Leki działające na receptor α1 :

• fenylefryna • metoksamina • norfenefryna

B. Leki działające na receptory α1 i α2 : • korbadryna • nafazolina • tetryzolina • ksylometazolina

C. Leki działające na receptor α2, hamujące zarazem receptor α1 : • klonidyna

Leki te stosuje się : • w celu zwężenia naczyń i podniesienia ciśnienia tętniczego, np. w zapaści

naczyniowej • w celu zwężenia naczyń miejscowo, np. zmniejszanie przekrwienia, obrzęku,

zmniejszenie wydzielania gruczołów śluzowych (w zapaleniu zatok, nieżycie nosa, uczuleniowym zapaleniu spojówek)

• jako dodatek do roztworów środków miejscowo znieczulających (obecnie głównie stosowana jest adrenalina, która wypiera noradrenalinę) w celu : � przedłużenia działania tych środków � zmniejszenia krwawienia, poprzez obkurczenie naczyń � zmniejszenia toksyczności tych środków

1. LEKI DZIAŁAJĄCE NA RECEPTORY ββββ (ββββ-ADRENERGIKI)

A. Leki działające na receptory β1 i β2 : • izoprenalina

A. Leki działające na receptory β1 : • dobutamina

A. Leki działające na receptory β2 : • leki krótko działające (trzeba je podawać co 4-6 godzin) :

� salbutamol (Ventolin) � terbutalina

24

� fenoterol (Berotec, Partusisten) • leki o przedłużonym działaniu :

� formeterol � salmeterol

• leki działające na naczynia : � bametan � bufenina

A. Leki działające na receptory α i β : • adrenalina • efedryna • metaraminol • mefentermina

A. Zastosowanie β-adrenergikσw (głównie są to β2-adrenergiki) : β-adrenergiki sa stosowane : � w leczeniu dychawicy oskrzelowej � w leczeniu chorób serca : bloku przedsionkowo-komorowego, zatokowej

bradykardii, zapobieganiu napadom MAS (zesp. Morganiego-Adamsa-Stokesa) , w resuscytacji w przypadku NZK

� jako tokolityki w przedwczesnym porodzie � BEROTEC � w celu rozszerzenia naczyń w : chorobie Reynauda, chorobie Buergera, miażdżycy

zarostowej tętnic � w leczeniu depresji – salbutamol – nietypowy lek przeciwdepresyjny

A. Objawy uboczne β2-adrenergików (są one najbardziej nasilone przy podawaniu pozajelitowym) : � drżenie mięśniowe � wzrost przemian biochemicznych : wzrost glikemii, zwiększenie stężenia w osoczu

mleczanów, pirogronianów, ketonów, wolnych kwasów tłuszczowych � zmniejszenie stężenia jonów potasu (przechodzenie potasu do mięśni) � tachykardia (wynik rozszerzenia naczyń) i tachyarytmia � martwica sierdzia (mięśnia sercowego) – “epidemia” zgonów w latach 60-tych

spowodowana podawaniem izoprenaliny � hipoksemia – ostre zaburzenia stosunku wentylacji do perfuzji � nadmierna ekspozycja alergenowa – regularne podawanie β2-adrenergików

powoduje zmniejszenie wczesnej odpowiedzi alergenowej i potęguje wystąpienie późnych odczynów alergicznych

� paradoksalny bronchospazm – obecnie bardzo rzadko występujący, dawniej był prawdopodobnie spowodowany zawartością “fluorokarbonów” w podłożach preparatów do inhalacji

A. Regulacja receptorów β-adrenergicznych. Przewlekłe podawanie agonistów receptorów β powoduje utratę ich działania. Jest to związane z tym, że po związaniu agonisty z receptorem dochodzi do pobudzenia receptora, odpowiedzi komórkowej, po czym szybko występuje znieczulenie (desensytyzacja) receptora. Proces ten może być spowodowany dwoma różnymi mechanizmami : • Uncoupling – zahamowanie zdolności wiązania agonisty.

Cechy : � proces odwracalny – reagowanie receptora powraca po usunięciu agonisty � proces szybki (minuty) � mechanizm molekularny – fosforylacja białek � liczba receptorów nie zmienia się

25

• Down-regulation – wymaga długotrwałej ekspozycji na agonistę. Cechy : � reakcja wolna (godziny) � utrata receptorów i ich ekspresji � reakcja nieodwracalna – aby wróciła zdolność do reagowania na agonistów

potrzebna jest synteza nowych białek receptorowych Utrata działania agonistów na receptory β posiada zalety i wady. Zaletą jest to, iż objawy niekorzystne, np. drżenie mięśniowe, objawy sercowo-naczyniowe, metaboliczne mogą ulec zmniejszeniu. Wadą jest natomiast zmniejszenie działania ochronnego przed bronchospazmem wywołanym, np. wysiłkiem lub adenozyną, co jest spowodowane zmniejszeniem zdolności rozkurczającej oskrzeli (aczkolwiek większość naukowców uważa, że zdolność ta nie zmienia się).

A. Wpływ innych leków na receptory β : • acetylocholina działając na receptor muskarynowy poprzez kaskadę związaną z

fosfatydyloinozytolami i kinazami białkowymi hamuje receptory β2. • kortykosteroidy :

� potęgują ekspresję β-adrenoreceptorów � zapobiegają ich desensytyzacji � zwiększają gęstość receptorów na komórkach

4.3.2.3. SYMPATYKOLITYKI

1. αααα-ADRENOLITYKI

A. Naturalne • alkaloidy sporyszu

Są to pochodne kwasu lizergowego. Zatrucie tymi związkami nosi nazwę ergotismus. Ergotismus dzielimy na dwie grupy : � ergotismus convulsivus – jeżeli alkaloidy sporyszu działają toksycznie

ośrodkowo, powodując podniecenie i drgawki � ergotismus gangraenosus – jeżeli alkaloidy sporyszu działają miejscowo,

kurcząc mięśnie gładkie naczyń krwionośnych i powodując niedokrwienie i zgorzel

Ze względu na wielkość alkaloidy sporyszu można podzielić na : � alkaloidy wielkocząsteczkowe :

� ergotamina – stosowana w położnictwie do obkurczania macicy � ergotoksyna – czyli połączenie ergokrystyny, ergokryptyny i

ergokorniny � alkaloidy małocząsteczkowe :

� ergometryna – nie działa na układ adrenergiczny; stosowana w położnictwie do wywoływania skurczów porodowych

Ze względu na pochodzenie alkaloidy sporyszu dzielimy na : � naturalne alkaloidy sporyszu – działają bezpośrednio na mięśnie gładkie naczyń

powodując ich skurcz; mają działanie α-adrenolityczne. Z tych przyczyn leki te mają zastosowanie w terapii migreny “czerwonej”, związanej z rozszerzeniem naczyń.

� syntetyczne pochodne alkaloidów sporyszu – są to uwodornione pochodne naturalnych alkaloidów sporyszu i w odróżnieniu od nich nie posiadają bezpośredniego działania miotonicznego. Należą tu : ♦ dihydroergotamina – nie obkurcza naczyń i mięśnia macicy; może

wywołać skurcze porodowe w ostatnich miesiącach ciąży. Zastosowanie : � w leczeniu migreny “białej” � znosi lub zapobiega działaniu sympatykomimetycznemu � w leczeniu nadciśnienia tętniczego � w leczeniu nadczynności tarczycy

26

♦ dihydroergotoksyna – jest stosowana w leczeniu nadciśnienia tętniczego, ale nie jako lek pierwszego rzutu.

Z alkaloidami sporyszu jest związany ���� fenomen Dale’a :

1. podajemy syntetyczną pochodną alkaloidów sporyszu (lek α-adrenolityczny), blokując receptory α

2. następnie podajemy α,β-adrenomimetyk i w efekcie otrzymujemy obniΏenie ci�nienia tętniczego (po zablokowaniu α-receptorów lek ten działa tylko na receptory β)

• johimbina (αααα2-adrenolityk)

A. Syntetyczne • blokujące receptory α1 i α2 :

� tolazolina � fentolamina � azapetyna

• blokujące receptor α1 : � fenoksybenzamina - działa silniej i dłużej niż od fentolaminy � prazosyna - blokuje receptor α1 i jest inhibitorem fosfodiesterazy � trimazosyna - blokuje receptor α1 i jest inhibitorem fosfodiesterazy Leki te : � powodują zwiotczenie mięśni gładkich � obniżają ciśnienie tętnicze, zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe � zmniejszają zastój w krążeniu płucnym � obniżają ciśnienie napełniania komory lewej (stąd zastosowanie w

niewydolności krążenia) � ułatwiają wydalanie moczu (dlatego są stosowane w łagodnym przeroście

gruczołu krokowego) Zastosowanie : � przedawkowanie α-adrenergikσw � choroba Buergera � choroba Reynauda � diagnostyka phaeochromocytoma � dawniej leki te stosowano w celu pobudzenia wydzielania soku żołądkowego w

próbach diagnostycznych zamiast histaminy; obecnie w tym celu leki te nie są stosowane

� jako lek wspomagający w leczeniu niewydolności mięśnia sercowego � leczenie zmian chorobowych w naczyniach kończyn : miażdżyca, cukrzyca,

zakrzepowe zapalenie żył, owrzodzenia podudzi

1. αααα, ββββ-ADRENOLITYKI

Do leków tych należą : • labetalol • carvedilol • celiprolol Leki te powodują spadek oporu naczyniowego (blokada receptorów α niweluje kurczący wpływ na naczynia blokady receptorów β) oraz zmniejszenie częstości akcji serca, dlatego znalazły zastosowanie w leczeniu nadciśnienia.

1. ββββ-ADRENOLITYKI (LBA)

A. Mechanizm działania • swoista blokada receptorów β - działanie antagonistyczne • wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna - działanie agonistyczne

27

• efekt błonowy - działanie stabilizujące błonę komórkową (nieswoiste właściwości błonowe) - występuje tylko przy dużych stężeniach leków, nie stosowanych u człowieka. Efekt ten objawia się jako : � działanie znieczulające miejscowo - hamowanie przewodnictwa w nerwach

czuciowych � działanie chinidynopodobne - przedłużenie czasu refrakcji w układzie

przewodzącym serca i zmniejszenie szybkości narastania potencjału czynnościowego błony komórkowej

� zahamowanie przenoszenia jonów wapniowych przez błonę komórkową i mitochondrialną

A. Kardioselektywność Pojęcie to oznacza, że blokowane są głównie receptory β1 w sercu, natomiast znacznie słabiej są blokowane receptory β2. Kardioselektywność ma charakter względny i zmniejsza się ze wzrostem dawki. β-adrenolityki kardioselektywne zalecane sa u pacjentσw z chorobą wieńcową z współistniejącą miażdżycą zarostową tętnic kończyn, zespołem Reynauda lub u pacjentów z cukrzycą, leczonych insuliną. Do β-adrenolitykσw kardioselektywnych nalezą : • atenolol • acebutolol •••• bisoprolol • metoprolol •••• praktolol

A. Aktywność sympatykomimetyczna (ISA) Niektóre β-adrenolityki posiadają właściwość słabej stymulacji receptorów adrenergicznych, zwłaszcza w spoczynku. Działają one słabiej chronotropowo, inotropowo i dromotropowo ujemnie niż preparaty bez aktywności sympatykomimetycznej. Do leków tych należą : • acebutolol • alprenolol • oksprenolol • pindolol • praktolol Leki te są preferowane u pacjentów z wolną akcją serca lub zagrażającą niewydolnością krążenia. β-adrenolityki posiadajΉce aktywność sympatykomimetyczną oraz będące lekami kardioselektywnymi są zalecane u pacjentów z zaburzeniami krążenia obwodowego i obturacyjną chorobą płuc.

A. ββββ-adrenolityki lipofilne i hydrofilne

ββββ-adrenolityki lipofilne. Leki te łatwiej wchłaniają się z przewodu pokarmowego, szybko są metabolizowane w wątrobie, a ich czas działania jest krótki (3-4 godziny). Łatwo także przenikają do mózgu powodując występowanie objawów ośrodkowych : zmęczenia, depresji i senności. Dlatego u pacjentów nadmiernie pobudliwych działają uspokajająco, natomiast u pozostałych pogarszają jakość życia. Ze względu na przemiany tych leków zachodzące w wątrobie, choroby tego narządu znacznie pogarszają ich eliminację. Do β-adrenolitykσw lipofilnych nalezą :

� alprenolol � metoprolol

� oksprenolol � propranolol

28

ββββ-adrenolityki hydrofilne. Leki te gorzej wchłaniają się z przewodu pokarmowego i trudniej przenikają do mózgu, dlatego nie mają działania depresyjnego. Działają dłużej, w związku z tym mogą być podawane 1-2 razy na dobę. Są wydalane głównie przez nerki, dlatego choroby nerek pogarszają ich eliminację.

A. Dawkowanie i przewlekłe leczenie ββββ-adrenolitykami

Dawka wstępna musi być mała i co 2-3 dni powinna ulegać zwiększaniu. Optymalna dawka to ta, która zwalnia akcję serca do 60/min. i powoduje przyspieszenie akcji serca, przy umiarkowanym wysiłku, nie więcej niż o 20/min.. Przewlekłego leczenia β-adrenolitykami nie należy nagle przerywać, ponieważ powodować to może tachykardię, wzrost ciśnienia tętniczego, nagłe zwiększenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen, a w konsekwencji niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał, a nawet nagły zgon pacjenta. Z powyższych powodów odstawianie β-adrenolityków powinno trwać nawet kilka tygodni.

B. Przeciwwskazania do stosowania ββββ-adrenolitykσw :

• dławica piersiowa typu Prinzmetala – zablokowanie receptorów β2 powoduje czynnościową przewagę kurczących naczynia receptorów α

• rozwinięta niewydolność krążenia • choroby układu oddechowego : dychawica oskrzelowa, przewlekły, spastyczny

nieżyt oskrzeli, rozedma płuc • niewyrównana cukrzyca z kwasicą metaboliczną – stosowanie β-adrenolityków

utrudnia wyprowadzenie pacjenta ze stanu hipoglikemii • narkoza halotanowa, eterowa, chloroformowa (jest to przeciwwskazanie nie do

końca udowodnione) • w wybranych przypadkach, mimo uporczywej tachykardii, dopuszcza się podawanie

w • małych dawkach kardioselektywnych LBA, ale zawsze razem z agonistami

receptorów β2

A. Objawy niepożądane ββββ-adrenolitykσw : • nadmierna bradykardia, zahamowanie zatokowe, blok przedsionkowo-komorowy I-

III° • spadek pojemności minutowej i w efekcie zespół ostrej hipotensji i wyzwolenie

niewydolności krążenia • nagłe zatrzymanie krążenia (NZK) • nasilenie objawów bronchospastycznych • ochłodzenie kończyn, nasilenie chromania przestankowego i objawu Reynauda • objawy ośrodkowe, zwłaszcza po lipofilnych β-adrenolitykach : zaburzenia snu,

męczące sny, uczucie zmęczenia, depresja • nudności, wymioty, biegunki • żółtaczki o charakterze cholestatycznym • plamice • drżenia i bóle mięśniowe oraz zaburzenia czucia • impotencja • przy przewlekłym podawaniu – wzrost poziomu TG i cholesterolu LDL oraz

obniżenie poziomu cholesterolu HDL

29

• obniżenie poziomu cukru przez blokadę receptorów β2 – niebezpieczeństwo przedłużającej się hipoglikemii (stymulacja receptorów β2 przez katecholaminy powoduje glikogenolizę)

• zespół oczno-surowiczo-skórny – procesy włóknienia wycofujące się po odstawieniu leku ; dawniej występował podczas stosowania praktololu

A. Zastosowanie ββββ-adrenolitykσw : • leczenie choroby wieńcowej ; β-adrenolityki działają tu poprzez :

� obniżenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen (wysiłek lub zdenerwowanie powodują stymulację adrenergiczną i w efekcie przyspieszenie czynności serca, wzrost kurczliwości i podwyższenie ciśnienia tętniczego – blokada receptorów β1 powoduje działanie odwrotne, przez co obniżone zostaje zapotrzebowanie na tlen)

� zwiększenie produkcji prostacykliny (PGI2) w ścianie tętnic wieńcowych, co zapobiega tworzeniu się pęknięć i szczelin w blaszce miażdżycowej w tętnicy; pęknięcia i szczeliny mogą stać się miejscem narastania zakrzepu

� zmniejszenie lipolizy i poziomu wolnych kwasów tłuszczowych we krwi, których metabolizm wiąże się ze znacznym zużyciem tlenu

� hamowanie arytmogenezy � działanie antyagregacyjne � zwiększenie aktywności fibrynolitycznej osocza

• leczenie nadciśnienia tętniczego, zwłaszcza przebiegającego z hiperreninemią (nadciśnienie złośliwe, nadciśnienie naczyniowo-nerkowe)

• leczenie zaburzeń rytmu serca • leczenie nadciśnienia wrotnego – zapobieganie krwawieniom z żylaków przełyku

(Viscen) • leczenie nadczynności tarczycy – propranolol w niektórych sytuacjach jest lekiem

podstawowym, np. przy uczuleniu na pochodne tiomocznika, podczas ciąży, w tyreotoksykozie z hiperkalcemią, u chorych z miopatią. Propranolol jest inhibitorem obwodowej konwersji tyroksyny do trijodotyroniny oraz zmniejsza unaczynienie gruczołu tarczowego, co jest korzystne szczególnie przed tyreoidektomią

• leczenie choroby Alzheimera – przy poważniejszych zaburzeniach zachowań z cechami agresywności

• leczenie migrenowych bólów głowy • leczenie kardiomiopatii pierwotnych – konkurencja z inhibitorami kanału

wapniowego • leczenie nerwicy lękowej • leczenie schizofrenii • leczenie jaskry – mają tu głównie zastosowanie leki z dodatkowym działaniem α-adrenolitycznym • w EKG do prób czynnościowych rozstrzygających czy brak załamka T jest

spowodowany chorobą organiczną, czy czynnościową – po podaniu leku β- adrenolitycznego w chorobie czynnościowej załamek T jest widoczny znacznie wyraźniej, niż w chorobie organicznej

1. SYMPATOLITYKI (LEKI WPŁYWAJĄCE NA SYNAPSĘ) Leki te działają na synapsę i są stosowane w terapii nadciśnienia tętniczego w III i IV fazie, opornego na inny rodzaj leczenia. Do leków tych należą : • rezerpina – upośledza magazynowanie noradrenaliny, uniemożliwiając powrót

uwolnionej noradrenaliny do ziarnistości. Powoduje przejściowy wzrost ciśnienia tętniczego. Jest także neuroleptykiem, ale dawka, przy której to działanie występuje

30

jest bardzo duża (powoduje liczne działania uboczne, m.in. wrzody żołądka, nowotwory) i dlatego rezerpina nie jest stosowana jako lek neuroleptyczny. Stosuje się ją w leczeniu nadciśnienia tętniczego i kryzy nadciśnieniowej.

• guanetydyna – wypiera noradrenalinę z ziarnistości magazynujących. Powoduje

przejściowy wzrost ciśnienia tętniczego, zwolnienie akcji serca, spadek przepływu nerkowego oraz zatrzymuje wodę w organizmie.

• guanoksan – działa podobnie jak guanetydyna, ale ma ponadto działanie α-

adrenolityczne • debryzochina – działa podobnie jak guanetydyna • klonidyna (Iporel, Haemiton, Catapresan) – pobudza ośrodkowe receptory

presynaptyczne α2 (ale działa też na receptory α1 ) wpływając na centralną część odruchu z baroreceptorów i w efekcie obniża ciśnienie tętnicze ; obwodowo zahamowuje uwalnianie noradrenaliny, co powoduje obniżenie oporu obwodowego.

• guanabenz • guanfacin • metyldopa – jest inhibitorem dekarboksylazy DOPA i na skutek swojego działania

powoduje powstanie “fałszywego” przekaźnika, α-metylodopaminy, a następnie α-metylonorepinefryny, która działa słabiej na receptor α1 niż noradrenalina, a na receptor α2 działa pobudzająco, podobnie jak klonidyna. Przeciwwskazania : depresja, niewydolność wątroby.

4.4. PREPARATY DZIAŁAJĄCE NA ZWOJE AUTONOMICZNE

4.4.1. PODZIAŁ PREPARATÓW DZIAŁAJĄCYCH NA ZWOJE Preparaty działające na zwoje autonomiczne można podzielić na : 1. Leki (ganglioplegiki) 2. Jady zwojowe (środki nikotynowe)

4.4.2. LEKI (GANGLIOPLEGIKI)

Ganglioplegiki działają jednofazowo, porażając zwoje i uniemożliwiając przechodzenie impulsu z włókien przedzwojowych na pozazwojowe. Wyłączają narządy spod wpływu układu współczulnego lub przywspółczulnego, a efekt zależy od tego, która część przeważa w danym narządzie, np. w układzie krążenia dominuje układ współczulny i ganglioplegiki będą powodowały rozszerzenie naczyń i spadek ciśnienia tętniczego, natomiast w przewodzie pokarmowym, w którym przeważa układ przywspółczulny, ganglioplegiki będą powodowały zahamowanie motoryki i wydzielania. Ganglioplegiki można podzielić :

• ze względu na czas działania na : � ganglioplegiki krótkodziałające (trimetafan – Arfonad) � ganglioplegiki długodziałające

• ze względu na budowę na : � związki amoniowe � związki aminowe

Stosowanie ganglioplegików jest obecnie ograniczone, ze względu na ich małą wybiórczość.

31

Zastosowanie ganglioplegików : • w leczeniu kryzy nadciśnieniowej (trimetafan – Arfonad) • zabiegi w hipotermii (31-32ş C) – razem z neuroleptykami

4.4.3. JADY ZWOJOWE (ŚRODKI NIKOTYNOWE)

Środki te mają działanie dwufazowe, początkowo pobudzają, a następnie porażają zwoje. Obecnie środki nikotynowe maja znaczenie wyłącznie toksykologiczne. Do jadów zwojowych należą : • nikotyna • lobelina (ma też działanie analeptyczne) • sparteina • koniina – cykuta (była używana w starożytnej Grecji do trucia przestępców ; koniiną został

także otruty Sokrates) • cytyzyna – używana w leczeniu nałogu palenia papierosów

5. SPAZMOLITYKI Spazmolityki są lekami, które powodują rozkurczenie mięśniówki gładkiej. Dzielimy je na :

A. Spazmolityki bezpośrednie – działają niezależnie od receptora B. Spazmolityki pośrednie – działają poprzez receptory 5.2. SPAZMOLITYKI BEZPOŚREDNIE

Zmniejszają one napięcie wszystkich mięśni gładkich, chociaż czynią to w nierównym stopniu. Podział spazmolityków bezpośrednich : 1. Alkaloidy izochinolinowe 2. Syntetyczne pochodne alkaloidów izochinolinowych 3. Metyloksantyny i ich pochodne 5.2.1. Alkaloidy izochinolinowe

Leki te występują w opium (ryc. 5.) i w glistniku jaskółcze ziele (Chelidonium maius) i wywierają działanie przeciwne do alkaloidów fenantrenowych.

OPIUM

alkaloidy izochinolinowe, np. alkaloidy fenantrenowe, np. papaweryna – zwalnia perystaltykę i morfina – obkurcza zwieracze i

obniża napięcie mięśni gładkich zwiększa napięcie mięśni gładkich

Ryc. 5. Podział alkaloidów opium

Z powyższej ryciny wynika, że zarówno alkaloidy izochinolinowe, jak i alkaloidy fenantrenowe działają przeciwbiegunkowo, ale dzieje się tak poprzez dwa różne mechanizmy. Stąd silniejsze działanie przeciwbiegunkowe opium, niż pojedynczych alkaloidów z niego wyizolowanych. Jest to przykład synergizmu hiperaddycyjnego.

Do alkaloidów izochinolinowych, wyizolowanych z opium należą :

32

• papaweryna – stanowi 1% opium ; wywiera swoje działanie poprzez hamowanie fosfodiesterazy, co prowadzi do zwiększenia stężenia cAMP w mięśniach. Słabo rozpuszcza się w wodzie (zaledwie 4%) i słabo wchłania się z przewodu pokarmowego. Dawkowanie : p.o. i i.m. 40 mg (maksymalnie do 200 mg), i.v. tylko 5 mg. Większe dawki powodują obniżenie przewodnictwa w sercu, co prowadzi do zaburzeń rytmu, tachykardii, a nawet do zapaści. Zastosowanie papaweryny jest obecnie ograniczone wyłącznie do stanów skurczowych przewodu pokarmowego, dróg żółciowych i moczowych, naczyń krwionośnych. Papaweryna jest również stosowana w leczeniu udaru niedokrwiennego mózgu.

• noskapina – jest to lek przeciwkaszlowy, stosowany w syropach złożonych ; ma słabe

właściwości spazmolityczne. Do leków wyizolowanych z glistnika jaskółcze ziele należy : • chelidonina, która ma coraz większe znaczenie i jest stosowana m.in. w leczeniu colon irritabile ; oprócz tego chelidonina ma także działanie przeciwbólowe.

Wadą wszystkich alkaloidów izochinolinowych jest krótki czas działania i wywoływanie licznych objawów ubocznych. 5.2.2. Syntetyczne pochodne alkaloidów izochinolinowych

Do leków tych należą : • drotaweryna (NO-SPA) • moksaweryna (Eupaverin) Działają one dłużej od papaweryny, lepiej wchłaniają się z przewodu pokarmowego i już w małych dawkach działają spazmolitycznie na naczynia krwionośne. 5.2.3. Metyloksantyny i ich pochodne

Metyloksantyny działają głównie poprzez hamowanie fosfodiesterazy (PDE). Fosfodiesteraza jest enzymem, który u człowieka występuje w postaci pięciu izoenzymów – PDE I-V. Z rozkurczem mięśni gładkich są związane PDE III, PDE IV i PDE V, natomiast w hamowaniu reakcji zapalnej główną rolę odgrywa PDE IV. Dlatego obecnie duże nadzieje wiąże się z selektywnymi inhibitorami fofodiesteraz. Są to : • motapizone – działa na PDE III • rolipram – działa na PDE IV • zaprinast – działa na PDE V Wszystkie metyloksantyny rozszerzają naczynia nerkowe, co powoduje zwiększenie przepływu krwi przez nerki. Są to związki słabo rozpuszczalne w wodzie, dlatego w praktyce klinicznej stosuje się ich sole. Do metyloksantyn powszechnie stosowanych w lecznictwie należą : • kofeina – jest spazmolitykiem i jednocześnie lekiem psychoanaleptycznym ; w małych

dawkach pobudza ośrodek nerwu błędnego, powodując zwolnienie akcji serca, natomiast w większych dawkach pobudza ośrodek naczyniowo-ruchowy i przyspiesza akcję serca. W leczeniu najczęściej stosuje się : � Coffeinum purum :

� w leczeniu migreny � w mieszankach przeciwbólowych – dawka 50-300 mg ; kofeina zwiększa siłę działania

niesteroidowych leków przeciwzapalnych. � Coffeinum Natrium benzoicum

• teofilina Wywiera ona efekt przez :

33

� rozszerzenie oskrzeli poprzez rozkurcz mięśni gładkich � działanie przeciwzapalne, ponieważ zmniejsza aktywność komórek zapalnych � działanie immunomodulujące, głównie poprzez wpływ na limfocyty TH1 Molekularny mechanizm działania teofiliny to : � nieselektywne hamowanie fosfodiesterazy (PDE), która rozkłada cykliczne nukleotydy w

komórkach (in vitro w stężeniu 5-10%, ale in vivo jej stężenie, wywołujące ten efekt, może być dużo niższe).

� antagonistyczne działanie wobec receptorów adenozynowych A1 i A2 ; mechanizm ten wiąże się z tym, iż adenozyna powoduje skurcz oskrzeli pośrednio – poprzez uwolnienie leukotrienów i histaminy ; mechanizm ten ma niewielkie znaczenie, ponieważ, np. euprofilina nie jest antagonistą receptorów adenozynowych, a 3-5 razy silniej rozszerza oskrzela

W leczeniu stosuje się także pochodne teofiliny. Są to : � aminofilina (Euphyllin) – rozpuszczalna postać teofiliny w połączeniu z etylenodiaminą.

Stosuje się ją dożylnie, domięśniowo, doustnie i doodbytniczo. Aminofilina daje dużo objawów ubocznych (głównie są to uczulenia), dlatego jest zastępowana przez preparat Teofillinum 300. Preparat aminofiliny o przedłużonym działaniu nosi nazwę Uniphyllin.

� euprofilina – nowa pochodna ksantynowa, która 5 razy silniej rozszerza oskrzela i nie pobudza OUN, a także, w przeciwieństwie do teofiliny, nie wzmaga wydzielania żołądkowego, nie powoduje wzrostu diurezy, ani nie nasila uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych do krążenia, ponieważ nie jest antagonistą adenozyny. Euprofilina może natomiast powodować wzrost stężenia w surowicy AspAT i AlAT.

Objawy uboczne po stosowaniu teofiliny to : � zgaga, nudności � drżenie mięśniowe � bóle głowy, bezsenność � niedociśnienie � u pacjentów, u których pojawią się zaburzenia rytmu serca i drgawki, śmiertelność wynosi

50% Dlatego należy kontrolować poziom teofiliny w surowicy krwi (norma : 5–15 µg%).

• teobromina – lek ten ma małe znaczenie praktyczne ; stosowany jest w połączeniu z papaweryną jako preparat Theopaverit.

5.3. SPAZMOLITYKI POŚREDNIE

Do spazmolityków pośrednich należą : 1. Parasympatykolityki, np. atropina, hiosyna.

Leki te hamują skurcze i obniżają napięcie mięśni gładkich przewodu pokarmowego i oskrzeli, nie znoszą natomiast skurczu mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Są stosowane w kolkach (jelitowej, wątrobowej i nerkowej) oraz rzadziej w astmie oskrzelowej.

2. Leki αααα-adrenolityczne, np. dihydroergotamina, tolazolina. Leki te znoszą skurcze mięśni gładkich naczyń krwionośnych, dlatego stosuje się je m.in. w chorobie Reynauda, w migrenie bladej oraz chorobie Bürgera. Szczególną grupę leków α-adrenolitycznych stanowią wybiórczo działające α1-adrenolityki, np. prazosyna, które są stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego.

3. Leki ββββ-adrenergiczne, np. orcyprenalina, fenoterol. Leki te działają spazmolitycznie na mięśnie gładkie oskrzeli i hamują skurcze mięśniówki macicy. Stosowane są przede wszystkim w astmie oskrzelowej oraz jako leki tokolityczne w zagrażającym poronieniu (fenoterol).

4. Leki wpływające na receptory enkefalinergiczne w mięśniach gładkich. W przewodzie pokarmowym znajdują się 3 główne podtypy receptorów enkefalinergicznych – receptory µ, δ, κ, ktσre wspσłuczestniczą w regulowaniu motoryki przewodu pokarmowego. Receptory te są pobudzane przez endogenne i egzogenne opioidy. W lecznictwie stosowana jest

34

trymebutyna, która jest syntetycznym agonistą enkefalin, działającym wyłącznie obwodowo (nie przenika do OUN) na receptory α, wywierając wpływ prokinetyczny w atonii i w hipomotoryce oraz na receptory κ hamujac napięcie ścian jelita i działając antymotorycznie i spazmolitycznie.

6. INHIBITORY KONWERTAZY ANGIOTENSYNY

Inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) nazywamy leki wpływające hamująco na przemianę angiotensyny I w angiotensynę II. Syntezę i metabolizm angiotensyny przedstawiono na ryc. 6.

frakcja globulinowa osocza α2 (angiotensynogen)

angiotensyna I

angiotensyna II

angiotensyna III

formy nieczynne Ryc. 6. Synteza i metabolizm angiotensyny

Wydzielanie reniny, a zarazem wzrost wydzielania angiotensyny, jest stymulowane przez : • obniżenie ciśnienia tętniczego krwi • spadek poziomu sodu w surowicy • pobudzenie receptorów β W wyniku swojego działania, angiotensyna II przyczynia się do utrzymywania ciśnienia tętniczego na odpowiednim poziomie. Efekt ten uzyskiwany jest przez : • bezpośrednie działanie na receptory α • zwiększenie wydzielania aldosteronu, co powoduje wzrost zatrzymywania sodu i wody w

organizmie • pobudzenie układu współczulnego W konsekwencji następuje : • zwiększenie powrotu żylnego • wzrost pojemności wyrzutowej • podniesienie ciśnienia tętniczego krwi

6.2. LEKI Do inhibitorów konwertazy zalicza się : kaptopril, enalapril, lizynopril, ramipril, benazepril, perindopril, cilazapril, fozynopril, trandolapril.

aminopeptydaza

renina

konwertaza

angiotensynaza i inne peptydazy

35

6.3. DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE INHIBITORÓW KONWERTAZY Działania niepożądane inhibitorów konwertazy można podzielić na : 1. działania niepożądane wynikające z działania farmakologicznego tych leków :

• niewydolność nerek – jest ona spowodowana tym, iż skurcz i rozkurcz naczyń doprowadzających kłębuszków jest zależny od angiotensyny II ; niewydolność nerek występuje u pacjentów z ograniczonym, np. w obustronnym zwężeniu tętnic nerkowych, dopływem krwi do nerki

• niedociśnienie – z powodu możliwości wystąpienia tego objawu ubocznego, leczenie inhibitorami konwertazy rozpoczynamy od podawania tych leków na noc

• hiperkaliemia – jest ona spowodowana zmniejszeniem wydzielania aldosteronu, co powoduje nagromadzenie jonów potasu

2. działania niepożądane o nieznanym mechanizmie : • kaszel – ma on charakter suchy, uciążliwy, narasta w nocy, pojawia się u 10% pacjentów

leczonych inhibitorami konwertazy, ustępuje powoli po odstawieniu leków ; prawdopodobnie kaszel ten jest zależny od prostaglandyn i kinin ; w jego leczeniu stosuje się sulindac lub nifedypinę

• obrzęk naczynioruchowy – jest prawdopodobnie spowodowany nagromadzeniem kinin po zablokowaniu konwertazy angiotensyny ; jest to objaw występujący rzadko, ale zawsze zagrażający poważnymi komplikacjami

• uszkodzenie płodu u ciężarnych, stąd inhibitory konwertazy są przeciwwskazane w ciąży • anemia – przejściowy spadek poziomu hemoglobiny, nawet do 5 g% ; występuje u mniej niż

1‰ pacjentów ; rzadziej pojawiają się neutropenia i agranulocytoza, których występowanie jest łączone z nieobecnością grup -SH (uzupełniają one niedobory glutationu); w leczeniu anemii wywołanej stosowaniem inhibitorów konwertazy stosuje się filgastim (czynnik stymulujący kolonie granulocytów)

• bóle i zawroty głowy • biegunka, nudności, wymioty

6.4. ZASTOSOWANIE INHIBITORÓW KONWERTAZY

Inhibitory konwertazy stosuje się w leczeniu : • nadciśnienia tętniczego, nawet od początku jego leczenia • niewydolności krążenia, gdzie leki te wypierają nawet glikozydy nasercowe ; inhibitory

konwertazy stosowane u pacjentów po zawale mięśnia sercowego przedłużają tym pacjentom życie; natomiast glikozydy wprowadzane są do leczenia niewydolności krążenia dopiero u pacjentów, u których pojawia się duszność

7. TLENEK AZOTU (NO)

Tlenek azotu (NO), a właściwie rodnik NO? powstający z połączenia ośmioelektronowego atomu tlenu z siedmioelektronowym atomem azotu, wytwarzany jest przez oksydazę L-argininy przy udziale rodziny enzymów określanych jako syntazy (syntetazy) tlenku azotu. Główne role tlenku azotu w ogólnym zarysie to : • utrzymywanie równowagi w stratosferze (11-50 km) • regulacja przepływu krwi i ciśnienia tętniczego przez zależny od śródbłonka rozkurcz naczyń • obwodowa, nitroergiczna transmisja w mięśniach gładkich • komunikacja międzykomórkowa w CUN z aktywacją cyklazy guanylowej w neuronach

docelowych • makrofagowa odporność w czasie ekspozycji na produkty bakteryjne

36

7.2. SYNTEZA TLENKU AZOTU (NO)

Synteza tlenku azotu oraz mechanizm jego działania przebiega według schematu podanego na ryc. 7.

L-arginina

tlenek azotu (NO) L-cytrulina

GTP pobudzenie cyklazy guanylowej rozpuszczalnej w cytoplazmie

cGMP

efekty biologiczne, np. rozkurcz mięśni gładkich

Ryc. 7. Synteza i mechanizm działania tlenku azotu

Wśród syntetaz (syntaz) tlenku azotu można wyróżnić trzy typy (dwa konstytutywne i jeden indukowalny) : 1. typ śródbłonkowy (geny na chromosomie 7) , który znajduje się w komórkach śródbłonka

naczyń krwionośnych, płytkach krwi i w sercu; jest to enzym konstytutywny, produkujący stałe, ale niewielkie ilości tlenku azotu.

2. typ neuronalny (geny na chromosomie 12) , który znajduje się w neuronach ośrodkowych i obwodowych; jest to enzym konstytutywny, produkujący stałe, ale niewielkie ilości tlenku azotu.

3. typ makrofagowy (geny na chromosomie 17) ; jest to enzym indukowalny, pojawia się po

zadziałaniu bodźca, np. w wyniku procesu zapalnego następuje pobudzenie wytwarzania tego enzymu przez bakteryjne egzo- i endotoksyny oraz przez niektóre przekaźniki odczynu zapalnego : cytokiny, TNF, interleukinę 1. W efekcie dochodzi do produkcji olbrzymiej, nieprawidłowej (od 1000 do 1000000 razy większej niż w przypadku typów śródbłonkowego i neuronalnego) ilości tlenku azotu (NO).

Enzymy te mają tą charakterystyczną cechę, iż warunkują zarówno procesy redukcji, jak i utleniania, przebiegające równolegle w organizmie. Do przeprowadzania tych reakcji syntetazy tlenku azotu wymagają kofaktorów, którymi są : NADPH, FAD, FMN, tetrahydrobiopteryna, jony wapnia i kalmodulina (typ makrofagowy nie potrzebuje jonów wapnia i kalmoduliny).

Działanie powstającego w organizmie tlenku azotu dotyczy przede wszystkim układu sercowo-naczyniowego. W większości prawidłowych naczyń krwionośnych głównym źródłem tlenku azotu są komórki śródbłonka naczyniowego. Dzięki wytwarzaniu tlenku azotu układ tętniczy jest w stanie ciągłej dylatacji, co umożliwia jego prawidłowe funkcjonowanie.

syntetaza NO

37

7.3. DONATORY TLENKU AZOTU 7.3.1. Wstęp

Wszystkie donatory tlenku azotu są wazodilatatorami, czyli związkami rozszerzającymi naczynia krwionośne. Można podzielić je na : • donatory NO wymagające redukcji enzymatycznej – nitraty

Do nitratów należą : azotan sodu, nitrogliceryna, dwuazotan izosorbitolu i inne. Związki te, aby zadziałać leczniczo, muszą dostać się do komórki i zostać enzymatycznie zredukowane do tlenku azotu. Proces ten w dużej mierze jest zależny od zapasów zredukowanego glutationu (GSH). Wyczerpanie zapasów GSH powoduje tolerancję na nitroglicerynę, np. w postaci “choroby poniedziałkowej”, która występuje u pracowników fabryk dynamitu (dynamit składa się z nitrogliceryny i ziemi okrzemkowej) i charakteryzuje się występowaniem na początku nowego tygodnia silnych objawów zależnych od tlenku azotu, które w ciągu następnych dni stopniowo ustępują; jest to spowodowane tym, iż przez weekend zostały uzupełnione zapasy GSH w organizmach pracowników, przez co narażenie na nitroglicerynę zawartą w dynamicie wywołuje powstanie “choroby poniedziałkowej”. Z powodu wyczerpywania zapasów zredukowanego glutationu terapia nitratami powinna zawierać przerwy, aby nie doszło do pojawienia się tolerancji na te leki. Optymalny schemat takiego leczenia to podawanie nitratów rano i około południa, a następnie wieczorem zastosowanie SIN-1A (3-morfolinosydonimina), aby organizm miał czas na uzupełnienie poziomu GSH.

• donatory NO nie wymagające redukcji enzymatycznej Do związków, które nie wymagają redukcji enzymatycznej do działania należą: � nitroprusydek sodu � SNAP (S-nitrozo-N-acetylo-penicylamina) � SIN-1A (3-morfolinosydonimina)

7.3.2. Najważniejsze donatory tlenku azotu stosowane w lecznictwie

Do najważniejszych donatorów NO stosowanych w lecznictwie należą : • nitrogliceryna (trinitryna, trójazotan glicerolu) – jest najczęściej stosowana w postaci

tabletek podjęzykowych w dawce 400 µg, rzadziej w postaci aerozolu i tabletek policzkowych (Polnitrin, Nitrobucal). Nitrogliceryna bardzo dobrze wchłania się przez błony śluzowe. Jej działanie powoduje początkowo rozkurcz naczyń żylnych, co wywołuje zmniejszenie napływu krwi do serca, spadek pojemności lewej komory, obniżenie ciśnienia jej napełniania i zmniejszenie obciążenia następczego, wywołanego spadkiem oporu tętniczek obwodowych. W efekcie zwiększa się dowóz tlenu do mięśnia sercowego. Po dłuższym czasie zaczyna się ujawniać wpływ nitrogliceryny na tętnice. Dochodzi do spadku oporu obwodowego, obniżenia ciśnienia tętniczego w aorcie, a w konsekwencji do spadku ciśnienia tętniczego w tętnicach wieńcowych i niedokrwienia mięśnia sercowego. Dlatego działanie nitrogliceryny na tętnice jest korzystne tylko u pacjentów z nadciśnieniem, natomiast u pozostałych może powodować liczne efekty niepożądane. W leczeniu stosuje się także nitroglicerynę o przedłużonym działaniu. Są to : � tabletki o przedłużonym działaniu : Sustac mite (3 mg), Sustac forte (6 mg), Sustonit.

Tabletki te zawierają dość duże dawki nitrogliceryny, ale z przewodu pokarmowego wchłania się jej około 0,5 mg.

� maść z nitrogliceryną (Nitrocard, Percutol) – stosuje się ją na okolice dobrze ukrwione � nitrogliceryna w plastrach (Nitroderm TTS) � kapsułki doodbytnicze � nitrogliceryna podawana dożylnie

•

38

• inne donatory NO stosowane w lecznictwie � dwuazotan izosorbidu (Sorbonit, Cardonit) � tetraazotan pentaerytrytolu � azotyn amylu – stosowany wziewnie, jest klasycznym spazmolitykiem

wykorzystywanym w leczeniu astmy oskrzelowej, kolki jelitowej i kolki nerkowej � azotyn sodu – jest on nie tylko wykorzystywany jako lek, ale także stosowany jako

środek dodawany do produkcji barwników oraz był używany jako środek do konserwowania mięsa (obecnie niestosowany)

7.3.3. Objawy uboczne i zatrucia azotanami i azotynami

Objawy uboczne są wspólne dla wszystkich azotanów i są to :

� pulsujące bóle głowy � zaczerwienienie twarzy � hipotonia ortostatyczna, zapaść ortostatyczna � odruch tachykardii � nasilenie objawów jaskry

Zatrucia azotanami i azotynami są spowodowane przede wszystkim przez : � zanieczyszczoną wodę, która może zawierać :

- amoniak – sugeruje on świeże zanieczyszczenie - azotyny – wytwarzane przez bakterie Nitrosomonas, świadczą one o trwającym już

jakiś czas zanieczyszczeniu - azotany – wytwarzane przez bakterie Nitrosobacter, świadczą one o długotrwałym

zanieczyszczeniu � dym tytoniowy – zawarty w dymie tytoniowym NO utlenia się do NO2

?, który wchodzi w reakcję z izoprenem, w wyniku której powstają rodniki nadtlenkowe i alkoksylowe inaktywujące α1-antyproteinazę, co prowadzi do uwolnienia z granulocytów elastazy i w efekcie do rozedmy płuc

W zasadzie każde zatrucie jest zatruciem azotynami, ponieważ azotany w organizmie są natychmiast przekształcane w azotyny. Reakcje zachodzące w organizmie podczas zatrucia azotynami przedstawiają się następująco : • 2NO + O2 _ 2NO2 • 2NO2 + H2O _ NO2? + NO3? + 2H+ • 2NO + enzym [4Fe-4S] _ nieaktywny kompleks • 4HbO2 + 4NO2? + 4 H+ _ 4Hb+ + 4NO3? + O2 + 2H2O (Hb+ - methemoglobina) Objawy methemoglobinemii, które pojawiają się w wyniku ostatniej reakcji, to : tachykardia, bóle brzucha, bóle głowy, zamroczenie, sinica. Reakcja ta jest wykorzystywana w leczeniu zatrucia cyjankami, ponieważ powstająca methemoglobina ułatwia odszczepianie cyjanków i ich wydalenie.

7.4. ZMNIEJSZANIE WYTWARZANIA TLENKU AZOTU W niektórych sytuacjach zachodzących w organizmie, zahamowanie syntezy lub działania tlenku azotu może być wysoce pożądane : • w celu przywrócenia prawidłowego ciśnienia tętniczego u pacjentów z niedociśnieniem

(hipotensją) • w zapobieganiu toksycznemu działaniu wysokiego stężenia wolnych rodników • w celu zahamowania stanów wzbudzenia kory mózgowej oraz aktywności padaczkopodobnej

Do związków hamujących efekty działania tlenku azotu należą :

39

1. Analogi argininy, które działają poprzez blokowanie kanałów, przez które arginina (prekursor tlenku azotu) przechodzi do komórki. Przykładowym lekiem tej grupy jest NG-nitro-L-arginina.

2. Związki zawierające azot, np. 7-nitroindazol (7-NINA). Leki te hamują neuronalną i indukowalną syntetazę tlenku azotu.

3. Inhibitory kalmoduliny, np. kalmidazaolin. Są to leki działające wyłącznie na syntetazy neuronalną i śródbłonkową, ponieważ tylko dla tych enzymów kalmodulina jest kofaktorem.

7.5. VIAGRA

7.5.1. Przyczyny impotencji u mężczyzn

Przyczyny impotencji u mężczyzn można podzielić na dwie grupy : • choroby ; zaliczamy tu przede wszystkim : alkoholizm, cukrzycę, choroby tętnic (np.

zespół Lericha), uszkodzenia nerek, karcinomatozy, choroby wątroby • leki ; zaliczamy tu przede wszystkim : β-adrenolityki, diuretyki (tiazydy), trσjcykliczne

leki przeciwdepresyjne, fenotiazyny, spirolaktony, cymetydynę, cannabis, leki przeciwpadaczkowe

7.5.2. Dotychczasowe leczenie impotencji

Dotychczasowe leczenie impotencji można podzielić na : • leczenie tradycyjne :

� korzeń żeńszenia � zmielony róg nosorożca � kamienie żółciowe niedźwiedzia � zupa z tygrysich genitaliów � mucha hiszpańska

• leczenie farmakologiczne : � johimbina � MUSE – peletki z prostaglandynami (PGE1) podawane docewkowo � wstrzyknięcia forskoliny – związku zwiększającego stężenie cAMP � wstrzyknięcia fentolaminy � donatory tlenku azotu, np. SIN-1 � apomorfina w zaburzeniach psychogennych

7.5.3. Viagra – przełom w leczeniu impotencji

Viagra jest stosowana jako cytrynian sildenafilu w postaci tabletek, w dawce 25, 50 lub 100 mg ; preparat donosowy jest w trakcie badań klinicznych.

Wskazania :

• zaburzenia erekcji u mężczyzn • pojedyncze doniesienia o skuteczności w leczeniu impotencji wtórnej, np. w przebiegu

cukrzycy, w uszkodzeniu rdzenia kręgowego • u kobiet skuteczność Viagry nie jest potwierdzona

Działanie Viagry jest związane z mechanizmem erekcji. Mechanizm ten można w skrócie określić jako “pozorny paradoks – sztywność osiągnięta przez rozluźnienie”. W wyniku zadziałania bodźca dochodzi do produkcji z L-argininy tlenku azotu, który stymuluje powstawanie cGMP, co z kolei prowadzi do rozkurczu mięśni gładkich i powoduje zwiększony napływ krwi przez rozszerzone tętnice. Następnie dochodzi do ucisku żył, przez co utrudniony jest odpływ krwi i dochodzi do erekcji.

40

Stan równowagi trwa tak długo, jak długo produkowany jest cGMP, który jest rozkładany przez fosfodiesterazę PDE5. Viagra hamuje PDE5 , uniemożliwiając rozkład cGMP. Należy jednak podkreślić, że sildenafil działa tylko przy równoczesnej stymulacji seksualnej, nie powoduje natomiast stymulacji spontanicznej. Początek działania Viagry następuje po około 30-40 minutach od zażycia, dlatego lek ten powinien być zażywany od 30 minut do 4 godzin przed rozpoczęciem aktywności seksualnej. Działanie trwa około 20-30 minut, a skuteczność sildenafilu sięga 80%.

Przeciwwskazania : • retinitis pigmentosa • równoczesne stosowanie nitratów • świeży napad lub atak serca • leczenie arytmii w ciągu ostatnich 6 miesięcy • niedociśnienie • nadciśnienie powyżej 170/110 • choroby serca • choroby wątroby • anemia sierpowata • białaczki • szpiczak mnogi • świeży wrzód trawienny • choroba Peyroniesa i inne deformacje prącia

Leczenia sildenafilem nie należy wspomagać równoczesnym stosowaniem innych środków.

Objawy uboczne po stosowaniu Viagry są przejściowe i słabo nasilone. Są to : • bóle głowy (12-19%) • dyspepsja (5-14%) • zaczerwienienie skóry (9%) • przekrwienie błony śluzowej nosa • biegunki • bóle mięśni • zaburzenia widzenia – przejściowe zaburzenia w kolorach niebieski/zielony ,

nadwrażliwość na światło, widzenie na różowo • po przewlekłym stosowaniu może dojść do zwyrodnienia plamki i przebarwienia

siatkówki • nie ma dowodów, że Viagra powoduje śmierć, ale wiadomo, że aktywność seksualna

zwiększa ryzyko zawału serca • bolesny, długotrwały wzwód – priapismus (erekcja trwająca powyżej 4 godzin) jest

powikłaniem dość rzadkim Kontynuowanie leczenia sildenafilem jest utrudnione z powodu powyższych objawów u 3-5% pacjentów.

Jedyne interakcje jakie dotąd wykryto Viagra wykazuje z nitratami, dlatego równoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane.

41

8. LEKI POBUDZAJĄCE C U N

8.1. WSTĘP Leki pobudzające CUN można podzielić na : I. Analeptyki II. Psychoanaleptyki III. Cerebroenergizery (Nootropy)

8.2. ANALEPTYKI

Są to leki bezpośrednio lub pośrednio pobudzające strefę motoryczną kory, ośrodki podkorowe oraz ośrodki rdzenia przedłużonego i kręgowego. Do analeptyków obecnie stosowanych należą : • Carbogen – jest to mieszanka 5% CO2 i 95% O2 • amifenazol (Daptazol) • lobelina – ma ona obecnie znaczenie wyłącznie toksykologiczne • niketamid (Kardiamid) – jest on 2,5 × słabszy od Kardiazolu • pentetrazol (Kardiazol) – ma on znaczenie wyłącznie w farmakologii doświadczalnej ;

pentetrazol znosi hamowanie presynaptyczne wywoływane przez GABA ; może powodować drgawki z utratą świadomości

• karion (Pimeclone) • strychnina – znosi ona hamowanie postsynaptyczne w rdzeniu kręgowym, wywoływane przez

glicynę ; może powodować drgawki bez utraty świadomości Analeptyki stosuje się w leczeniu : • omdleń • zapaści • pacjentów porażonych prądem • zamartwicy noworodków • niedociśnienia • przewlekłej niewydolności oddechowej (jako leki wspomagające)

8.3. PSYCHOANALEPTYKI Są to leki pobudzające głównie strefę czuciową kory (w niewielkim stopniu pobudzają także inne obszary). Psychoanaleptyki wywierają swoje działanie poprzez wypłukiwanie dopaminy i noradrenaliny, hamowanie monoaminooksydazy (MAO), a także mają bezpośrednie działanie pobudzające. Leki te dzielimy na : 1. Pochodne fenyloetyloaminy :

• amfetamina (ma znaczenie tylko toksykologiczne) • metyloamfetamina • efedryna •

Pochodne metyloksantyn : • kofeina – jest ona obecna w kawie (0,6-2,5%) i w herbacie (1,2-5%) ; kofeina znajduje

zastosowanie w leczeniu stanów wyczerpania fizycznego i psychicznego, otyłości i zatruć środkami psychodepresyjnymi

42

8.4. CEREBROENERGIZERY (NOOTROPY)

Są to leki usprawniające metabolizm komórek nerwowych. Do cerebroenergizerów zalicza się : • kwas asparaginowy lub acetyloasparagin • bimanol – prekursor acetylocholiny • GABA – kwas γ-aminomas³owy • kwas glutaminowy • piracetam (Nootropil) • enerbol (Pyritinol) – ma on także znaczenie jako lek przeciwgośćcowy Cerebroenergizery mają zastosowanie w leczeniu stanów po urazach czaszki, wylewach, w leczeniu demencji starczej oraz innych zaburzeń degeneracyjnych ośrodkowego układu nerwowego, które przyczyniają się do powstawania zaburzeń pamięci i procesów kojarzeniowych. 9. LEKI ZMNIEJSZAJĄCE NAPIĘCIE MIĘŚNI POPRZECZNIE

PRĄŻKOWANYCH (LEKI ZWIOTCZAJĄCE) Leki zwiotczające są lekami, które wybiórczo działają na połączenie nerwowo-mięśniowe i wywołują wiotkie porażenie mięśni poprzecznie prążkowanych.

9.2. PODZIAŁ LEKÓW ZWIOTCZAJĄCYCH Leki zwiotczające można podzielić na : 1. Leki kuraropodobne, wywołujące blok niedepolaryzacyjny (konkurencyjny) 2. Leki wywołujące blok depolaryzacyjny 3. Związki o znaczeniu toksykologicznym 4. Leki o działaniu ośrodkowym

9.2.1. Leki kuraropodobne, wywołujące blok niedepolaryzacyjny

(konkurencyjny)

Leki należące do tej grupy działają długo – do 40 minut. Mogą one przyczyniać się do uwalniania histaminy. Mogą być stosowane tylko razem z oddechem kontrolowanym. Ich działanie przerywa się przez zwiększenie ilości acetylocholiny, co osiąga się podając inhibitory acetylocholinoesterazy. Działanie leków kuraropodobnych wzmagają eter i halotan. Leki te są wydalane przez nerki, z wyjątkiem atrakurium, które jest metabolizowane w inny sposób i może być stosowane u pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby. Do leków kuraropodobnych należą : • D-tubokuraryna – ma także działanie antagonistyczne w stosunku do receptora nikotynowego;

najsilniej spośród leków tej grupy uwalnia histaminę • dimetylotubokuraryna – blokuje silnie nerw błędny • pankuronium (Pavulon) – działa najsilniej z leków tej grupy; hamuje resorpcję zwrotną amin

katecholowych • alkuronium • galamina (Flaxedil, Tricuran) • wekuronium – nie uwalnia histaminy • atrakuronium – nie uwalnia histaminy

43

9.2.2. Leki wywołujące blok depolaryzacyjny

Leki te nie są natychmiastowo rozkładane, ale ich działanie trwa krótko (około 5 minut). Nie wpływają na uwalnianie histaminy, ewentualnie ich wpływ jest nieznaczny. Inhibitory acetylocholinoesterazy wzmagają działanie tych leków i nie wolno ich stosować dla przerwania działania leków tej grupy. Leki wywołujące blok niedepolaryzacyjny antagonizują działanie tych leków, np. tak działa galamina. Powtarzanie dawek leków wywołujących blok depolaryzacyjny powoduje przejście tego bloku w blok niedepolaryzacyjny. Zjawisko to nazywa się blokiem podwójnym. Można wówczas podać inhibitory acetylocholinoesterazy. Do leków tych należą : • suksametonium (Scolina) – jego wadą jest uwalnianie jonów potasu, działa też podobnie do

acetylocholiny; może wywoływać hipertermię złośliwą; przeciwwskazania do stosowania suksametonium to : � genetyczne wady rozkładu acetylocholiny � urazy � oparzenia � miotonie, dystrofie � hiperkaliemia � hipertermia złośliwa � wady układu ruchu

• dekametonium – wykorzystywane w farmakologii eksperymentalnej • heksakarbacholina – wywołuje od początku blok podwójny; neostygmina początkowo nasila

działanie tego leku, a następnie może je odwrócić Dawkowanie leków wywołujących blok depolaryzacyjny jest charakterystyczne. Początkowo podajemy większe dawki, a następnie przechodzimy na dawki możliwie małe (1/3 – 1/5 dawki początkowej).

9.2.3. Związki o znaczeniu toksykologicznym

Do grupy tej należą : • toksyna jadu kiełbasianego • niskie stężenia jonów wapnia • wysokie stężenia jonów magnezu Związki te nie mają prawie żadnego znaczenia praktycznego. 9.2.4. Leki o działaniu ośrodkowym

Są to leki, które hamują rdzeń przedłużony i most, a także ośrodki wyższe, poprzez wpływ na interneurony (hamowanie interneuronów pobudzających lub pobudzanie hamujących). Leki te noszą również nazwę leków miorelaksujących. Do grupy tej należą : • pochodne benzodiazepiny • pochodne propandiolu : metokarbamol, meprobamat, fenprobamat • pochodne benzhydrolu • pochodne GABA – baklofen • chlorzoksazon • pochodne oksazolidynonu – mefenoksalon • pochodna hydantoiny – dantrolen – hamuje uwalnianie jonów wapnia z siateczki

śródplazmatycznej, nie działa na mięśnie gładkie i serce

44

Leki te znajdują zastosowanie : • w stanach przebiegających ze zwiększonym napięciem mięśni gładkich • w stanach zapalnych • u pacjentów po urazach • w leczeniu dyskopatii

9.3. WSKAZANIA DO STOSOWANIA LEKÓW ZWIOTCZAJĄCYCH

Wskazania do stosowania leków zwiotczających to : • zmniejszenie napięcia mięśni podczas znieczulenia ogólnego. W czasie znieczulenia ogólnego

leki te : � zmniejszają głębokość narkozy; ale podczas ich stosowania konieczne jest prowadzenie

oddechu kontrolowanego � nie działają przeciwbólowo � nie wywołują snu

• intubacja • długotrwały oddech kontrolowany • zapobieganie urazom podczas drgawek, np. w tężcu, w przebiegu stanu padaczkowego, w

czasie leczenia elektrowstrząsami 9.4. INTERAKCJE LEKÓW ZWIOTCZAJĄCYCH Leki nasilające działanie leków zwiotczających to :

• aminoglikozydy • inhibitory acetylocholinoesterazy (tylko dla leków wywołujących blok depolaryzacyjny) • anestetyki wziewne (eter, halotan) • anestetyki lokalne, np. prokaina • leki przeciwarytmiczne, np. prokainamid, chinidyna • propranolol w dużych dawkach • leki moczopędne ; poprzez hipokaliemię dochodzi do nasilenia bloku polaryzacji, dlatego przed

zastosowaniem leków zwiotczających należy dokładnie sprawdzić elektrolity Interakcje związane z działaniem poza płytką nerwowo-mięśniową są związane z uwalnianiem histaminy przez alkaloidy kurary, dlatego należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z chorobami alergicznymi.

9.5. ZAKOŃCZENIE ZWIOTCZENIA

W celu stwierdzenia, czy u pacjenta zwiotczenie zostało zakończone, należy sprawdzić otwieranie gałek ocznych oraz samodzielne unoszenie głowy.

W przypadku komplikacji w trakcie stosowania leków kuraropodobnych, w celu odkuraryzowania pacjenta należy podać : • atropinę – w celu ochrony przed powikłaniami • neostygminę

45

10. LEKI ZNIECZULAJĄCE MIEJSCOWO (ANESTETYKI LOKALNE)

10.1. WSTĘP

Anestetyki lokalne są to leki, które podane dotkankowo, w określonym stężeniu, wywołują odwracalną blokadę przewodnictwa w nerwach czuciowych, a także w niektórych innych włóknach nerwowych. Kolejność blokowania włókien nerwowych jest następująca : 1. blok włókien współczulnych, którego objawem jest ciepła skóra 2. blok włókien przewodzących czucie bólu i temperatury 3. blok włókien przewodzących czucie dotyku, ucisku oraz blok czynności ruchowej

Z lekami znieczulającymi miejscowo związane jest pojęcie minimalnego stężenia hamującego – - Cm. Minimalne stężenie hamujące zależy od : • grubości włókna – im cieńsze włókno tym mniejsze stężenie środka jest potrzebne • pH – w zasadowym pH anestetyki lokalne działają lepiej • stężenia jonów wapnia, które wykazują antagonizm ze środkami znieczulającymi miejscowo • stanu wyjściowego włókna – nerwy w stanie spoczynku są mniej wrażliwe na anestetyki

Leki znieczulające miejscowo są aminami, które są dobrze rozpuszczalne w lipidach i źle rozpuszczalne w wodzie. Dlatego preparaty handlowe tych środków produkowane są w postaci chlorowodorków, które dysocjują w wodzie na kation i niezdysocjowaną zasadę. Decyduje to o zdolności przenikania, a więc o ilości, jaka zamknie kanały sodowe.

10.2. BUDOWA I MECHANIZM DZIAŁANIA ANESTETYKÓW LOKALNYCH 10.2.1. Budowa ogólna anestetyków lokalnych

Budowa ogólna leków znieczulających miejscowo jest przedstawiona na ryc. 8.

C O C N H2 n Ryc. 8. Budowa ogólna anestetyków lokalnych

10.2.2. Mechanizm działania anestetyków lokalnych

Mechanizm działania leków miejscowo znieczulających polega na zamykaniu kanału sodowego. Istnieją dwie teorie, wyjaśniające to zjawisko :

R1

R2

46

1. teoria fizyko-chemiczna – według tej teorii chlorowodorek anestetyku dysocjuje na kation i część niezdysocjowaną z fragmentem lipidowym. Część niezdysocjowana przenika następnie przez błonę komórkową i rozciąga się niej blokując kanały sodowe

2. teoria receptorowa – zakłada ona istnienie swoistego receptora, z którym łączy się, powstający w wyniku dysocjacji, kation, co w efekcie prowadzi do zamknięcia kanału sodowego

10.3. PODZIAŁ ANESTETYKÓW LOKALNYCH 10.3.1. Podział ze względu na czas działania

Ze względu na czas działania środki znieczulające miejscowo można podzielić na : 1. środki krótko działające (poniżej 60 minut) : prokaina, chloroprokaina 2. środki średnio długo działające (60 – 120 minut) : lidokaina, mepiwakaina, prilokaina 3. środki długo działające : tetrakaina, cinchokaina, bupiwakaina, etidokaina

10.3.2. Podział ze względu na budowę chemiczną

Ze względu na budowę chemiczną środki znieczulające miejscowo można podzielić na : 1. estry – są rozkładane w osoczu przez esterazy osoczowe i działają stosunkowo krótko ; dzielimy

je na : • estry kwasu benzoesowego : kokaina • estry kwasu p-aminobenzoesowego : prokaina, chloroprokaina, tetrakaina

2. amidy – są metabolizowane w wątrobie, a ich czas działania jest dłuższy niż czas działania estrów ; dzielimy je na : • pochodne chinoliny : cinchokaina • pochodne ksylidyny : lidokaina, mepiwakaina, bupiwakaina, etidokaina

10.4. CHARAKTERYSTYKA WYBRANYCH ANESTETYKÓW LOKALNYCH 10.4.1. Kokaina

Kokaina jest jedynym naturalnym środkiem znieczulającym miejscowo. Została ona wyodrębniona z liści krasnodrzewu peruwiańskiego (Erythroxylon coca) i E. truxillense. Obecnie kokaina jest stosowana wyłącznie do znieczulenia powierzchniowego błon śluzowych gardła, krtani, oka i błony bębenkowej. Stosuje się ją w stężeniach : • w okulistyce – 1-3% (wyższe stężenia powodują owrzodzenie rogówki) • na błony śluzowe – 5-10% • na błonę bębenkową ucha – 20% Maksymalna dawka całkowita wynosi 50 mg na dobę. Uzależnienie psychiczne od kokainy, wynikające z działania ogólnego nosi nazwę kokainizmu. Objawy kokainizmu są następujące : • pobudzenie układu współczulnego przez hamowanie wchłaniania zwrotnego noradrenaliny ze

szczeliny synaptycznej, co powoduje przede wszystkim obkurczenie naczyń • pobudzenie ośrodkowe – dochodzi do wyłączenia ośrodków samokontroli, wzmożenia

samopoczucia, zniesienia uczucia zmęczenia, braku reakcji na przykre bodźce ; pacjent jest w stanie euforii – błogostanu z pobudzeniem ; niekiedy dołączają się omamy, poszerzenie źrenic, wytrzeszcz gałek ocznych.

47

10.4.2. Prokaina (Polokaina)

Prokaina jest związkiem mało toksycznym, ponieważ ulega szybkiej hydrolizie pod wpływem cholinoesterazy osoczowej. Produkty jej rozpadu mają właściwości alergogenne, a także hamują działanie sulfonamidów. Prokaina nie przenika przez błony śluzowe i dlatego nie nadaje się do znieczulenia powierzchniowego. Środek ten rozszerza naczynia krwionośne, dlatego należy ją podawać łącznie ze środkami obkurczającymi naczynia, np. z adrenaliną. Małe objętości 0,5% roztworu prokainy mogą być podawane do naczyń w celu zniesienia ich skurczu. Obecnie lek ten ma ograniczone zastosowanie, ale nadal jest używany jako analgetyk łącznie z antybiotykami (penicylina prokainowa). Początek znieczulenia występuje po 5 minutach i utrzymuje się przez około 45 minut. Adrenalina przedłuża czas działania prokainy do 1,5 godziny. Maksymalna dawka wynosi 20 mg/ kg m.c., co stanowi około1000 mg na dobę. Prokainę stosuje się w stężeniach : • w znieczuleniu infiltracyjnym – 0,25-0,5% ; adrenalina 1:200000 • w znieczuleniu przewodowym – 1-2% ; adrenalina 1:50000 – 1:100000 Amid prokainy – prokainamid jest stosowany jako lek przeciwarytmiczny. 10.4.3. Tetrakaina

Tetrakaina posiada długi łańcuch grup CH2, z którym związana jest jej duża toksyczność ogólna. Ma ona działanie 10 razy silniejsze od prokainy i działa od niej 2 razy dłużej. Tetrakaina rozszerza naczynia krwionośne. Jest nietrwała i dlatego jest przygotowywana ex tempore. Może być stosowana nasiękowo i przewodowo. Obecnie tetrakaina jest stosowana tylko powierzchniowo, w stężeniach : • w okulistyce – 0,5-1% • w laryngologii – 0,5-2% • w urologii – 0,2-0,5% Maksymalna dawka tetrakainy wynosi 20 mg na dobę. 10.4.4. Lidokaina (Lignokaina, Ksylokaina)

Lidokaina jest najczęściej stosowanym środkiem miejscowo znieczulającym. Jest ona bardzo trwała i może być kilkakrotnie wyjaławiana. Nie jest rozkładana przez kwasy i zasady. Działa szybko i długo – przez około 1 godzinę, po zastosowaniu lidokainy łącznie z adrenaliną (1:200000) czas jej działania wydłuża się do 2 godzin. W roztworach 0,5% toksyczność lidokainy jest podobna do toksyczności prokainy. Lidokainę stosuje się w stężeniach : • w znieczuleniu powierzchniowym – 2-4% (w aerozolu – 10%) ; roztwór dla bezpieczeństwa jest

zabarwiony na czerwono • w znieczuleniu infiltracyjnym – 0,25-0,5% ; adrenalina 1:200000 • w znieczuleniu przewodowym – 1-2% ; adrenalina 1:100000 • w znieczuleniu zewnątrzoponowym – 1,5-2% razem z adrenaliną • w znieczuleniu podpajęczynówkowym – 5% bez adrenaliny Dawka bezpieczna lidokainy wynosi 200 mg bez dodatku adrenaliny lub 500 mg z adrenaliną. Lidokaina posiada także szybkie działanie antyarytmiczne, które jest wynikiem bardzo szybkiej dystrybucji do mięśnia sercowego. Bezpośredniemu działaniu lidokainy na ogniska ektopowe nie towarzyszy zmniejszenie przewodnictwa prawidłowych impulsów. W dawce 1 mg/ kg m.c., czyli w stężeniu 2-5 µg/ ml osocza, lidokaina nie zmienia kurczliwości mięśnia sercowego, oporu naczyniowego oraz ciśnienia tętniczego. 10.4.5. Prilokaina

Prilokaina jest bardziej stabilna i mniej toksyczna od lidokainy. Może ona być przyczyną wystąpienia methemoglobinemii, dlatego nie powinna być podawana równocześnie z innymi środkami powodującymi methemoglobinemię.

48

10.4.6. Bupiwakaina

Bupiwakaina ma działanie 4 razy silniejsze od lidokainy, ale jest od niej bardziej toksyczna. Środek ten może być wielokrotnie wyjaławiany. Czas działania bupiwakainy wynosi do 20 godzin. Lek dość silnie wiąże się z białkami. Bupiwakaina jest stosowana w stężeniu 0,5%. W stężeniach mniejszych jest stosowana w położnictwie. Wyłącza ona czucie bólu, ale nie znosi nadczynności ruchowej, dzięki czemu może być prowadzona akcja porodowa. Bupiwakaina jest także stosowana w znieczuleniu ciągłym (przez cewnik w kanale kręgowym) w zwalczaniu bólu pooperacyjnego. 10.4.7. Mepiwakaina

Mepiwakaina jest środkiem o nieco mniejszej toksyczności niż lidokaina, chociaż czas jej działania jest dłuższy. 10.4.8. Etidokaina

Etidokaina charakteryzuje się dużą rozpuszczalnością w tłuszczach i prawie całkowitym wiązaniem z białkami, dlatego najdłużej ze wszystkich anestetyków lokalnych przebywa w organizmie. Środek ten ma dość dużą toksyczność. Etidokaina powoduje wcześniejszy i dłużej się utrzymujący blok motoryczny w porównaniu z blokiem czuciowym, dlatego nie nadaje się do znieczulania w położnictwie. Roztwory 0,5% etidokainy powodują upośledzenie czuciowe połączone z wyłączeniem ruchowym. 10.4.9. Cinchokaina

Cinchokaina jest najsilniejszym anestetykiem lokalnym. Jej toksyczność jest podobna do toksyczności kokainy i dlatego lek ten jest stosowany wyłącznie w znieczuleniu powierzchniowym. Cinchokaina silnie rozszerza naczynia krwionośne dlatego stosuje się ją razem z adrenaliną. Czas działania tego środka wynosi 3 godziny, a w przypadku stosowania cinchokainy łącznie z adrenaliną ulega wydłużeniu do 4 godzin. 10.4.10. Artikaina Artikaina jest lekiem amidowym z grupy tiofenów. Charakteryzuje ją bardzo szybki początek działania, który występuje już po około 1-3 minuty. Maksymalne znieczulenie osiąga się po 5 minutach. Czas działania artikainy wynosi 45 minut.

10.5. ŚRODKI OBKURCZAJĄCE NACZYNIA KRWIONOŚNE Środki obkurczające naczynia krwionośne stosowane łącznie ze środkami znieczulającymi miejscowo to przede wszystkim aminy sympatykomimetyczne. Stosuje się je w celu : 1. zmniejszenia absorpcji leku z miejsca podania i osłabienia jego stężenia w osoczu, co powoduje

zmniejszenie ryzyka wystąpienia objawów toksycznych 2. przedłużenia działania anestetycznego przez opóźnianie wchłaniania 3. zmniejszenia krwawienia

Do środków obkurczających naczynia krwionośne dodawanych do anestetyków lokalnych należą przede wszystkim : • adrenalina – nie podaje się jej :

� w znieczuleniu rdzeniowym

49

� w okulistyce � w znieczulaniu miejsc zaopatrzonych w naczynia końcowe (palce, prącie), ponieważ środki

te mogą powodować niedokrwienie i martwicę tych części ciała Adrenalinę w znieczuleniu nasiękowym stosuje się na ogół w rozcieńczeniu 1:200000, a w stomatologii w rozcieńczeniu 1:80000, 1:100000. Należy zaznaczyć, iż roztwór adrenaliny jest silnie kwaśny i powoduje spadek pH środowiska, przez co opóźnia czas wystąpienia znieczulenia (czas potrzebny na uwolnienie zasady).

• korbadryna – maksymalna dawka wynosi 10 mg ; 1% roztwór korbadryny odpowiada 0,1% roztworowi adrenaliny

• noradrenalina • fenylefryna • ornipresyna – jest to syntetyczna pochodna wazopresyny, pozbawiona wpływu

antydiuretycznego ; maksymalna dawka ornipresyny wynosi 2,5 j.m./ ml.

Adrenalina, noradrenalina, korbadryna i fenylefryna mają działanie sympatykomimetyczne i w czasie ich stosowania należy uważać, aby nie przekraczać dawek tych leków u osób z nadciśnieniem, nadczynnością tarczycy i zaburzeniami rytmu serca.

10.6. DZIAŁANIA UBOCZNE ANESTETYKÓW LOKALNYCH Działania uboczne anestetyków lokalnych można podzielić na : 1. reakcje alergiczne (uczulenia) – ich występowanie jest spowodowane przez produkty hydrolizy

estrów – pochodnych kwasu p-aminobenzoesowego ; pochodne amidowe rzadko wywołują uczulenia

2. objawy ośrodkowe – mają one charakter dwufazowy : • działanie pobudzające, które występuje początkowo dotyczy zarówno kory mózgowej, jak i

rdzenia przedłużonego : � objawy ze strony kory mózgowej : pacjent jest pobudzony, niespokojny,

zdezorientowany, jego mowa jest bełkotliwa, dochodzi do drętwienia języka (objaw stosunkowo swoisty, niepokojący lekarza)

� objawy ze strony rdzenia przedłużonego są związane z : � ośrodkiem naczyniowo-ruchowym : wzrost ciśnienia tętniczego i akcji serca � ośrodkiem oddechowym : wzrost częstości oddychania � ośrodkiem wymiotnym : nudności, wymioty

• działanie depresyjne występuje po dłuższym czasie i również dotyczy kory mózgowej i rdzenia przedłużonego : � objawy ze strony kory mózgowej : utrata świadomości � objawy ze strony rdzenia przedłużonego – porażenie ważnych dla życia ośrodków

dające w efekcie : obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, tachykardię, zanik tętna, utratę przytomności, szybki, płytki oddech, ustanie oddychania

3. objawy ze strony układu krążenia – są one związane z początkowym pobudzeniem, a następnie depresją ośrodka sercowo-naczyniowego ; w efekcie tych działań może dojść do omdlenia w wyniku zapaści krążeniowej, wystąpienia bradykardii, rozszerzenia łożyska naczyniowego

4. objawy różne : • objawy psychoruchowe • objawy wywoływane stosowaniem środków obkurczających naczynia : bladość, potliwość,

uczucie kołatania serca, częstoskurcz

50

10.7. NIETYPOWE ZJAWISKA W PRZEBIEGU ZNIECZULENIA MIEJSCOWEGO W przebiegu znieczulenia miejscowego mogą wystąpić dwa nietypowe zjawiska : 1. blok różnicowy 2. blok Wedensky’ego

10.7.1. Blok różnicowy

Blok różnicowy polega na tym, iż pacjent nie czuje bólu, ale odczuwa dotyk, który interpretuje jako ból. Jest to spowodowane różną grubością włókien nerwowych. Po wystąpieniu bloku różnicowego należy przejść do znieczulenia ogólnego. 10.7.2. Blok Wedensky’ego

Blok Wedensky’ego polega na tym, iż pacjent nie reaguje na pojedyncze bodźce (ukłucie szpilką), ale reaguje na bodźce ciągłe (cięcie nożem). Jest to spowodowane tym, iż za mało anestetyku przeniknęło do włókna nerwowego. Należy wówczas poczekać, aby środek znieczulający osiągnął wyższe stężenie, które zahamuje reakcję chorego na bodźce ciągłe .

11. LEKI PSYCHOTROPOWE 11.1. PODZIAŁ LEKÓW PSYCHOTROPOWYCH

Leki psychotropowe dzieli się na : 1. Leki przeciwlękowe (leki anksjolityczne, ataraktyczne, trankwilizatory małe) – ich działanie w

psychozach ma wyłącznie objawowy charakter ; leki te nie działają przyczynowo. 2. Leki przeciwpsychotyczne (leki neuroleptyczne, trankwilizatory duże) – znoszą one objawy

osiowe i wytwórcze, działając bardziej przyczynowo. 3. Leki przeciwdepresyjne (leki tymoleptyczne, tymoanaleptyczne) – są to leki poprawiające

nastrój. 4. Narkotyczne leki przeciwbólowe 5. Leki nasenne 6. Leki przeciwpadaczkowe 7. Leki psychostymulujące (cerebroenergizery, nootropy) 8. Związki psychodysleptyczne, np. amfetamina, LSD, meskalina

Leki psychotropowe w węższym znaczeniu, z ukierunkowanym działaniem w określonych zaburzeniach, które mają największe znaczenie spośród wyżej wymienionych grup leków to : • leki przeciwlękowe (anksjolityczne) • leki przeciwpsychotyczne (neuroleptyczne) • leki przeciwdepresyjne Leki te nie działają silnie nasennie i nie zaburzają tak łatwo świadomości.

11.2. LEKI NEUROLEPTYCZNE (LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE)

Leki neuroleptyczne dzielą się na 10 grup, ale znaczenie kliniczne mają tylko cztery spośród nich : 1. pochodne fenotiazyny 2. pochodne butyrofenonu 3. pochodne tioksantenu 4. pochodne benzamidu

51

Istotą działania większości tych leków jest działanie dopaminolityczne. Niestety, z powodu tego działania leki te powodują również wiele objawów niepożądanych. Poniżej omówione zostaną najczęściej stosowane pochodne fenotiazyny. 11.2.1. Pochodne fenotiazyny

Pochodne fenotiazyny są najstarszą i najliczniejszą grupą neuroleptyków. Mechanizm ich działania polega na blokowaniu receptorów adrenergicznych i dopaminergicznych w CUN, a zwłaszcza w układzie mezolimbicznym, co daje w efekcie blok przewodnictwa w synapsach dopaminergicznych. Blokowanie receptorów dopaminergicznych w układzie pozapiramidowym (nigrostrialnym) przez tą grupę leków prowadzi do parkinsonizmu polekowego. Pochodne fenotiazyny hamują także cyklazę adenylową (należy zaznaczyć, że receptor D2 jest niezależny od cyklazy adenylowej). Poprzez swoje działanie antypsychotyczne pochodne fenotiazyny znoszą objawy osiowe (rozszczep osobowości, stępienie uczuciowe, autyzm) oraz objawy wytwórcze (omamy i urojenia) psychoz. Leki te są metabolizowane w wątrobie i wydalane przez nerki. Pochodne fenotiazyny można podzielić na : 1. Pochodne alifatyczne – łańcuch boczny tych leków stanowią proste pochodne alifatyczne. Leki

tej grupy mają działanie uspokajające i dają najwięcej objawów ubocznych ze strony układu autonomicznego. Są one najczęściej stosowanymi lekami spośród pochodnych fenotiazyny. Leki te dają stosunkowo dużo objawów ubocznych. Prawie wszystkie pochodne alifatyczne mają działanie sedacyjne, co jest cechą wyróżniającą je spośród innych pochodnych fenotiazyny. Do leków tej grupy należą : • chlorpromazyna (Fenactil) • lewomepromazyna (Tisercin) • promazyna • prometazyna • trifluoropromazyna Pochodne alifatyczne stosuje się : • w schizofrenii i innych psychozach endogennych • w stanach maniakalnych • w premedykacji jako : � leki przeciwwymiotne � leki przeciwhistaminowe � leki hipotermiczne – leki te same w sobie nie wywołują hipotermii, ale powodują, że

temperatura ciała obniża się do temperatury otoczenia ; nie jest to więc działanie hipotermiczne w całym tego słowa znaczeniu ; zjawisko obniżania temperatury ciała do temperatury otoczenia jest szczególnie dobrze widoczne w zatruciach tymi lekami

Pochodne alifatyczne wykazują różnorodne interakcje : potęgują działanie alkoholu, środków przeciwbólowych, nasennych, narkotycznych. Działając α–adrenolitycznie leki te mogą wywoływać ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego krwi, które mogą nawet prowadzić do zapaści ortostatycznej. Głównym objawem zatrucia pochodnymi alifatycznymi jest hipotonia tętnicza.

1. Pochodne piperydynowe – łańcuch boczny tych leków zawiera piperydynę. Leki te działają

słabo neuroleptycznie, są bardzo zróżnicowane między sobą i wywołują niewiele objawów ubocznych. Działają one łagodnie uspokajająco, antypsychotycznie. Najsilniej ze wszystkich neuroleptyków działają cholinolitycznie, co jest cechą odróżniającą je od innych pochodnych fenotiazyny. Z powodu silnego działania cholinolitycznego leki te najrzadziej ze wszystkich pochodnych fenotiazyny wywołują parkinsonizm polekowy ale toxic na serce i retinopatia! Do leków tej grupy należą : • tiorydazyna • mepazyna

52

• perymetazyna Pochodne piperydynowe mają zastosowanie w leczeniu psychoz wieku starczego.

1. Pochodne piperazynowe - łańcuch boczny tych leków zawiera piperazynę. Leki tej grupy są

neuroleptykami silnie działającymi. Ich cechą charakterystyczną, wyróżniającą tą grupę spośród innych pochodnych fenotiazyny, jest działanie aktywizujące. Pochodne piperazynowe dają najwięcej ze wszystkich neuroleptyków objawów ubocznych ze strony układu pozapiramidowego. Do leków tej grupy należą : • flufenazyna • perfenazyna • perazyna • trójfenazyna Leki tej grupy znalazły zastosowanie w leczeniu schizofrenii i innych psychoz.

Objawy uboczne pochodnych fenotiazyny można podzielić na : 1. Objawy neurologiczne :

• polekowy zespół Parkinsona – wynika on z działania dopaminolitycznego tych leków i występuje w postaci zespołu hipertoniczno-hipokinetycznego. W przebiegu tego zespołu dochodzi do wzmożenia napięcia mięśni szkieletowych o typie “koła zębatego” z jednoczesnym wzmożeniem mimiki, spowolnienia ruchowego, maskowatości twarzy, drżenia mięśniowego (występuje najczęściej po pochodnych piperazynowych, a najrzadziej po pochodnych piperydynowych). W leczeniu polekowego zespołu Parkinsona stosuje się wyłącznie parasympatykolityki, np. biperydynę (Akineton).

• zespół dyskinetyczny – jest to dość częsty objaw uboczny, charakteryzujący się napadowymi ruchami głowy, mięśni, rąk, języka. W leczeniu tego zespołu stosuje się leki przeciwparkinsonowe.

• akatyzja – charakteryzuje się przymusowym niepokojem ruchowym – niemożnością usiedzenia w jednym miejscu. Akatyzja występuje równolegle z innym objawem – tasykinezją, którą charakteryzuje przymus przebierania nogami. W leczeniu tych objawów stosuje się leki przeciwparkinsonowe.

• napady drgawkowe – są one związane z tym, iż neuroleptyki obniżają próg pobudliwości drgawkowej. Dlatego bardzo ostrożnie powinno się je stosować u alkoholików, u których stosunkowo często występuje padaczka pourazowa. Napady drgawkowe występują także jako wynik zbyt szybkiego zwiększania dawek pochodnych fenotiazyny, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia.

• zahamowanie i senność – występują zwłaszcza po stosowaniu pochodnych alifatycznych • pobudzenie, aktywizacja - występują zwłaszcza po stosowaniu pochodnych

piperazynowych • ośrodkowy zespół cholinolityczny, który rzadko występuje w wyniku stosowania dawek

terapeutycznych, natomiast zdecydowanie częściej pojawia się po przedawkowaniu pochodnych fenotiazyny i w zatruciu tymi lekami

2. Objawy psychiczne

Celem podawania neuroleptyków jest zmiana stanu psychicznego pacjenta. Niestety, niekiedy w trakcie stosowania tych leków dochodzi do wystąpienia niepożądanych objawów psychicznych w postaci : • nadmiernego zahamowania ruchowego i senności (po pochodnych alifatycznych) • niepokoju ruchowego i bezsenności (po pochodnych piperazynowych) • • ośrodkowego zespołu cholinolitycznego, w przebiegu którego może dojść do zaburzeń

przytomności i majaczenia • objawów depresji (po pochodnych alifatycznych)

53

Objawy ze strony układu pokarmowego :

• nudności – pojawiają się stosunkowo często • wymioty pojawiają się bardzo rzadko, ponieważ neuroleptyki hamują ośrodek wymiotny • zaparcia i atonia jelit – są to objawy występujące po lekach, które mają działanie

cholinolityczne • działanie wrzodotwórcze (chlorpromazyna – Fenactil) • działanie przeciwwrzodotwórcze – mają je leki działające cholinolitycznie, np.

tiorydazyna • żółtaczka o charakterze zaporowym spowodowana skurczem przewodów żółciowych o

charakterze uczuleniowym ; objaw ten zdarza się bardzo rzadko, ale ma bardzo ciężki przebieg

Objawy ze strony układu wydzielania wewnętrznego – objawy te są związane z dopaminolitycznym działaniem pochodnych fenotiazyny. W wyniku blokady receptorów dopaminergicznych w podwzgórzu podwyższa się poziom prolaktyny, co przede wszystkim powoduje mlekotok, a znacznie rzadziej zaburzenia miesiączkowania oraz ginekomastię i obniżenie libido u mężczyzn. U kobiet po długotrwałym stosowaniu tych leków mogą pojawić się objawy wirylizacji. Objawy skórne – mogą pojawić się wzmożone reakcje skórne po nasłonecznieniu (fotosensybilizacja), w postaci swędzących wysypek. Zmiany pigmentacyjne – pojawiają się głównie po Fenactilu i tiorydazynie i polegają na odkładaniu się pigmentu w rogówce i siatkówce oka. U 1% chorych leczonych dużymi dawkami mogą pojawić się przebarwienia skóry. Objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego :

• ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego, występujące zwłaszcza po pierwszych dawkach leków i wynikające przede wszystkim z działania cholinolitycznego tych środków

• zaburzenia rytmu serca, występujące po długotrwałym leczeniu, wynikające również z cholinolitycznego działania tych środków

Objawy ze strony szpiku kostnego – pochodne fenotiazyny charakteryzują się słabą mielotoksycznością, ale czasami mogą powodować :

• uszkodzenie toksyczne lub uczuleniowe szpiku, powodujące agranulocytozę i leukopenię

• eozynofilię Wpływ na krzepliwość krwi – pochodne fenotiazyny rzadko mogą powodować spadek krzepliwości krwi, który może być przyczyną krwotoków. Złośliwy zespół poneuroleptyczny – jest on najgroźniejszym powikłaniem po stosowaniu neuroleptyków. Charakteryzuje się on występowaniem trzech grup objawów. Są to :

• różne zaburzenia wegetatywne : zaburzenia termoregulacji, ciśnienia tętniczego, akcji serca, nietrzymanie moczu

• zaburzenia ruchowe – początkowo może wystąpić pobudzenie, a później stupor, aż do katalepsji

• • • zaburzenia świadomości – od przymglenia, aż do śpiączki Wykładnikami biochemicznymi złośliwego zespołu poneuroleptycznego są : • podwyższone stężenie CPK

54

• leukocytoza

Przeciwwskazania do stosowania pochodnych fenotiazyny to : 1. stany depresyjne ; w niektórych depresjach, np. przebiegających z dużym pobudzeniem,

doraźnie stosuje się neuroleptyki 2. zespół Parkinsona ; można stosować tylko te neuroleptyki, które mają działanie

cholinolityczne 3. padaczka ; jeżeli istnieje konieczność stosowania neuroleptyków, to tylko pod osłoną leków

przeciwpadaczkowych 4. uszkodzenie wątroby i nerek – jest to raczej wskazanie do redukcji dawki 5. poważne zaburzenia krążenia 6. choroby układu krwiotwórczego 7. ciąża

11.2.2. Inne leki neuroleptyczne

Inne neuroleptyki często stosowane w leczeniu to : 1. Sulpiryd (Dogmatil, Dolmatil) – jest to pochodna benzamidu. Nie wywołuje on parkinsonizmu

polekowego, ponieważ jest specyficznym antagonistą postsynaptycznego receptora D2. Lek ten wpływa także na presynaptyczny receptor autoinhibicyjny D2, co odróżnia go od innych neuroleptyków.

2. Loksapina – jest to trójpierścieniowa dibenzoksepina. Lek ten charakteryzuje się dużo wolniejszym (do 4 tygodni) początkiem działania od innych leków przeciwpsychotycznych.

3. Klozapina – jest to pochodna dibenzoazepiny. Ma ona potencjalnie duże działanie toksyczne na szpik – efekt mielotoksyczny występuje u 2% pacjentów leczonych tym lekiem. Klozapina powinna być stosowana jako neuroleptyk drugiego rzutu w terapii schizofrenii opornej na leczenie. Zatrucia występujące po stosowaniu klozapiny wynikają z tego, że jej współczynnik terapeutyczny jest niewielki, dlatego nawet zażycie 2-3-krotnej dawki terapeutycznej może wywołać objawy zatrucia. Zatrucie klozapiną charakteryzuje się spadkiem ciśnienia tętniczego, ślinotokiem oraz zaburzeniami termoregulacji. Brak jest specyficznego leczenia tego zatrucia. Klozapina charakteryzuje się tym, iż w niewielkim stopniu wpływa na układ dopaminergiczny, dlatego wywołuje ona mniej objawów niepożądanych ze strony układu pozapiramidowego, niż konwencjonalne neuroleptyki (klozapina chętniej łączy się z receptorem D1, niż z receptorem D2, a także receptorem D4). Klozapina zalecana jest jedynie tym chorym, którzy nie reagują na standardowe leki lub tym, którzy cierpią z powodu niepożądanych efektów neurologicznych po lekach standardowych.

12. LEKI PRZECIWDEPRESYJNE 12.1. WSTĘP I PODZIAŁ DEPRESJI

Depresja jest to chorobliwe przygnębienie i zahamowanie czynności życiowych, stan zniechęcenia, apatii. W przebiegu depresji często występuje zubożenie życia uczuciowego, brak zainteresowań, zobojętnienie.

Depresje dzielimy na : 1. depresje egzogenne, które są uwarunkowane czynnikami zewnętrznymi, np. śmiercią bliskiej

osoby ; siła tego typu depresji maleje z czasem 2. depresje endogenne, które nie są związane z czynnikami zewnętrznymi, ale mogą być przez te

czynniki indukowane ; depresje endogenne dzieli się na : • choroby afektywne jednobiegunowe, związane wyłącznie z epizodami depresji • choroby afektywne dwubiegunowe, w których epizody depresji są przeplatane epizodami

manii (choroba maniakalno-depresyjna)

55

W leczeniu depresji można stosować leki działające wyłącznie objawowo, np. benzodiazepiny (lekiem z tej grupy zalecanym w przypadku lęku jest alprazolam). Leki te są skuteczne w depresjach nerwicowych i obniżają lęk u chorych z depresją endogenną. Inne środki działające wyłącznie objawowo w depresjach to amfetamina i jej pochodne (nie są one stosowane jako leki, mają znaczenie tylko toksykologiczne), neuroleptyki, które działają sedatywnie i przeciwurojeniowo w psychotycznych formach depresji endogennej.

Obraz kliniczny depresji endogennej (melancholii) charakteryzuje : • obniżenie nastroju, samopoczucia i samooceny • obniżenie aktywności psychicznej i ruchowej – spowolnienie ruchowe i słowne ; pacjent mówi

wolno, z trudem ; chorzy nie zawsze ujawniają tendencje samobójcze oraz próby ich realizacji • lęk – nie jest to objaw stały ; depresję przebiegającą z silnym lękiem określa się jako depresję

agitowaną Objawy depresji mogą być także wtórne do innych zaburzeń, takich jak schizofrenia czy zespół psychoorganiczny.

Nie wszyscy pacjenci z objawami depresji wymagają leczenia lekami przeciwdepresyjnymi.

Należy zaznaczyć, iż osoby w głębokiej, skrajnej depresji nie są zdolne do popełnienia samobójstwa, ponieważ są one dalece osłabione psychoruchowo i nie są zdolne do wykonywania jakichkolwiek działań. W trakcie leczenia depresji lekami przeciwdepresyjnymi istnieje niebezpieczny moment, gdy stan kliniczny chorego poprawia się i wówczas jest on najbardziej podatny i zdolny do popełnienia samobójstwa. Pacjent nie jest wówczas jeszcze wyleczony, natomiast jego zahamowanie psychoruchowe nie jest już na tyle duże i jest on zdolny do wykonywania określonych działań i czynności.

W przypadku depresji przebiegającej z dużym lękiem może być konieczne dołączenie do leczenia przeciwdepresyjnego leczenia neuroleptykami, głównie tymi, które mają wyraźne działanie sedatywne (można także dołączyć lek z grupy leków ataraktycznych).

Można także spotkać się z pacjentami, u których występują choroby mieszane, składające się zarówno z elementów schizofrenii, jak i depresji. Konieczne jest wówczas zastosowanie leczenia kombinowanego.

Mechanizm działania leków przeciwdepresyjnych polega przede wszystkim na modulacji przekaźnictwa noradrenergicznego.

12.2. PODZIAŁ LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH

Leki przeciwdepresyjne można podzielić na : 1. leki typowe

• inhibitory wychwytu amin • inhibitory monoaminooksydazy (MAO) – powodują one wzrost stężenia amin w szczelinie

synaptycznej 2. leki nietypowe – leki te nie wpływają na wychwyt zwrotny amin, ani nie są inhibitorami MAO 3. leki potencjalne

Poniżej zostaną omówione inhibitory wychwytu amin oraz inhibitory wychwytu serotoniny.

12.3. INHIBITORY WYCHWYTU AMIN Leki te blokują wtórny wychwyt noradrenaliny (nortryptylina, dyzypramina) oraz serotoniny (amitryptylina, imipramina, klomipramina), przez co powodują nasilenie neurotransmisji. Inhibitory wychwytu amin mogą także blokować postsynaptyczne receptory dla noradrenaliny i serotoniny, powodując hamowanie neurotransmisji. Dlatego końcowy efekt działania tej grupy leków jest wypadkową obydwu powyższych działań. Inhibitory wychwytu amin można podzielić na : 1. leki trójcykliczne

56

2. leki dwucykliczne leki czterocykliczne 12.3.1. Leki trójcykliczne

Leki trójcykliczne stanowią największą grupę leków przeciwdepresyjnych. Wśród tych leków istnieje możliwość dobrania takiego leku, który będzie pasował do obrazu klinicznego depresji u danego pacjenta, np. :

• imipramina i amitryptylina działają bardzo silnie aktywizująco, stąd będą skuteczne w ciężkich postaciach depresji z zahamowaniem psychoruchowym

• doksepina będzie bardzo skuteczna u pacjentów z depresją przebiegającą ze znacznym pobudzeniem, ponieważ lek ten ma, oprócz działania przeciwdepresyjnego, wyraźne działanie sedatywne ; doksepina jest także często stosowana w przypadkach stanów pobudzenia u alkoholików, np. przy objawach abstynencyjnych, w delirium

Przykładami przeciwdepresyjnych leków trójcyklicznych są : • imipramina • amitryptylina • chlorimipramina • dibenzepina • doksepina • noksyptylina • nortryptylina

z czym są one narażone na działania niepożądane po podaniu standardowych dawek. Inne cechy przeciwdepresyjnych leków trójcyklicznych to :

• odpowiedź na leczenie po 3 tygodniach stosowania • słaba skuteczność w leczeniu depresji z urojeniami • aby działanie tych leków było skuteczne, należy je stosować przez kilka miesięcy • podawanie leku raz dziennie, przed snem, jest tak samo skuteczne, jak stosowanie go w

dawkach podzielonych ; obecnie leki przeciwdepresyjne bywają stosowane w preparatach typu prolongatum, np. w iniekcjach – jedna iniekcja domięśniowo na cztery tygodnie

Objawy niepożądane leków trójcyklicznych to : 1. działanie cholinolityczne w postaci ośrodkowego i obwodowego zespołu cholinolitycznego,

które charakteryzują się uczuciem suchości w jamie ustnej, zaburzeniami akomodacji, występowaniem zaparć i utrudnionym oddawaniem moczu

2. nadmierna sedacja chorego 3. możliwość torowania napadów padaczkowych 4. nudności 5. powikłania psychiatryczne w postaci hipomanii, którą charakteryzuje chorobliwie podwyższony

nastrój (podejmowanie zbędnych podróży, wtrącanie się do nie swoich spraw, łatwe nawiązywanie licznych, przypadkowych znajomości) oraz splątanie

6. objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego – jest to najgroźniejsze działanie niepożądane leków trójcyklicznych. Podczas stosowania standardowych dawek leków jest to objaw rzadki, natomiast po przedawkowaniu, np. w próbach samobójczych, należy się obawiać wpływu tych leków na układ krążenia. Leki te mogą : • wydłużać odstęp QT i powodować spłaszczenie załamka T • wywoływać zaburzenia przewodnictwa • powodować częstoskurcze komorowe, a także migotanie komór • wywoływać podciśnienie ortostatyczne • powodować wzrost ryzyka śmierci nagłej

57

• pozapiramidowe • ek ten został wycofany z powodu wywoływania zespołu Guillaina-Barrego

12.4. INHIBITORY WYCHWYTU SEROTONINY SELEKTYWNE! – SSRI Inhibitory wychwytu serotoniny są stosunkowo nową grupą leków. Przykładami leków z tej grupy są :

• fluwoksamina (Faverin) – jest to lek selektywnie blokujący wychwyt zwrotny serotoniny. Fluwoksamina ma słabe działanie sedatywne, cholinolityczne i kardiotoksyczne. Lek ten stosunkowo często powoduje nudności, wymioty i drgawki.

• fluoksetyna (Prozac) – jest to inhibitor wychwytu serotoniny, nie posiadający działania sedatywnego, o słabym działaniu na układ sercowo-naczyniowy. Stosunkowo często lek ten wywołuje nudności. Fluoksetyna ma niezbyt silne działanie i dlatego jest skuteczna u pacjentów z niezbyt głęboką depresją. Metabolit fluoksetyny – norfluoksetyna długo utrzymuje się w ustroju. U pacjentów leczonych fluoksetyną, przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami MAO, konieczna jest co najmniej 5 tygodniowa przerwa.

• sertralina (Lustral) i paroksetyna (Seroxat) – są to leki hamujące doneuronalny wychwyt serotoniny. Leki te mają skuteczność podobną do fluwoksaminy i fluoksetyny, ale dość często wywołują nudności i wymioty. Sertralina i paroksetyna mają słabe działanie cholinolityczne i kardiotoksyczne.