Elementy układu odporności
Transcript of Elementy układu odporności
Pierwotne niedobory odporności
Dr hab. Sylwia KołtanKlinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii AM w Bydgoszczy
Układ nerwowy, odpornościowy i endokrynny... trzy podstawowe systemy integrujące funkcjonowanie całego organizmu
Układ odpornościowy.....
• złożony system chroniący organizm przed inwazją z zewnątrz i niekorzystnymi przeobrażeniami własnych komórek
− wykonuje swoje zadania w ścisłej kooperacji z układem nerwowym i endokrynnym
− wykształcił precyzyjne mechanizmy rozpoznawania struktur własnych i obcych
− ma unikalną zdolność uczenia się i pamiętania uprzedniego zetknięcia z antygenem
Elementy układu odporności
Centralne narządy
limfatyczne
Receptory
Cytokiny
Komórki układu
odporności
Układdopełniacza
Immunoglobuliny
Mikro-środowisko
Naczynia limfatyczne
Cząsteczkiadhezyjne
Obwodowe narządy
limfatyczne
Elementy układu odporności:
➲ Narządy centralne układu limfatycznego
➢ grasica ➢ szpik kostny
➲ Narządy obwodowe układu limfatycznego
➢ węzły chłonne ➢ śledziona➢ migdałki, układ limfatyczny przewodu
pokarmowego➲ Naczynia chłonne
Komórki układu odporności
limfocyty
eozynofil
segmenty
monocyt
Komórka dendrytyczna
Układ odpornościowy.....
Podział mechanizmów odpornościowych cz. I
• Historyczny:
OdpornośćWrodzona (nieswoista)
Nabyta (swoista)
OdpornośćCzynna
Bierna
Podział mechanizmów odpornościowych cz. II
• Aktualnie obowiązujący:
Odporność
Komórkowa Humoralna
Nieswoista Swoista Swoista Nieswoista
Bariery anatomiczne (skóra, spojówki, śluzówki dróg oddechowych, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego
Limfocyty T Przeciwciała
Bierne Czynne
Od matki, surowice odpornościowe, gamma-globuliny, krew, osocze
Po infekcjach, szczepienia
Białka układu dopełniacza, lizozym, interferony, białka ostrej fazy
Charakterystyka wrodzonej i swoistej odpowiedzi immunologicznej
Element układu odporności
●Komórki●fagocyty●NK ●Limfocyty T●Limfocyty B●Rozpuszczalne komponenty●przeciwciała●dopełniacz●cytokiny●Barier biologiczne●Stymulacja antygenowa●Specyficzność●Pamięć immunologiczna●Amplifikacja
Wrodzona (nieswoista) odpowiedź
++--
-+++----
Swoista odpowiedź
++++
+++-++++
Swoista odpowiedź immunologiczna
Humoralna Komórkowa
Produkcja przeciwciał
Aktywacja fagocytozy
Wiązanie przeciwciał z antygenami
Fagocytoza
Eliminacja antygenu
wzajemnie zależne
Aktywacja cytotoksycznych
limfocytów T
Liza komórek docelowych
Eliminacja komórek z ekspresją specyficznych
antygenów
Schemat odpowiedzi gospodarza na obce antygeny
Immune system
Tolerancja naantygen
Układ immunologiczny
Brak odpowiedzi
Prawidłowa odpowiedź
Wrodzona
Specyficzna antygenenowo
Humoralna
Komórkowa
Nieprawidłowa odpowiedź
Nadmierna (alergia)Autoimmunizacja
Upośledzona(niedobory odporności)
Dojrzewanie układu odpornościowego u dzieci:
➲ Noworodki:
➢ niedoskonałość barier anatomicznych➢ dysimmunoglobulinemia (wysoki poziom IgG od matki; brak IgA;
niewielki, ale osobniczo zmienny poziom IgM)➢ stosunkowo sprawne mechanizmy odporności komórkowej swoistej (stąd
możemy szczepić BCG)➢ mikrofagi: dość dobrze wykształcone, szybko się modyfikują, adaptują i
skutecznie funkcjonują nawet u najmłodszych➢ elementy odporności humoralnej insisted: układ dopełniacza osiąga
aktywność ok. 50% człowieka dorosłego; lizozym – stężenie w surowicy jak u dorosłych, natomiast jego niedobór w płynach ustrojowych
➲ Niemowlęta: 2-5 mies. życia – hipoimmunoglobulinemia
Dojrzewanie układu odpornościowego u dzieci:
Zaburzenia układu odporności
• niedobory immunologiczne
• alergia
• autoimmunizacja
• zaburzony nadzór immunologiczny - nowotworzenie
Podział niedoborów odporności:
• I podział:
• II podział
Niedobór odpornościWrodzona
Nabyta
Niedobór odporności
Typu komórkowego
Typu humoralnego
Złożone
• III podział
Niedobór odpornościDefekt jakościowy
Defekt ilościowy
Pierwotne niedobory odporności (PNO)Definicja, występowanie
➲ niemalże 300-350 zdefiniowanych jednostek chorobowych, związanych z zaburzeniem ilościowym lub jakościowym jednego lub wielu elementów układu immunologicznego
➲ w większości są to choroby lub zespoły chorobowe uwarunkowane genetycznie
➲ nieliczne występują stosunkowo często, np. izolowany niedobór IgA (1:500-700 osób), znacznie częściej są to choroby rzadkie lub skrajnie rzadkie (częstość występowania 1: 100 000 – 1: 1 000 000)
Pierwotne niedobory odporności (PNO)Definicja, występowanie
➲ rozpowszechnienie wszystkich PNO w skali globalnej – nieznane
➲ szacuje się, że jest to 1:1200 do 1:2000 (zatem łącznie PNO nie są chorobami rzadkimi)
➲ obecnie dopiero są tworzone i uzupełniane międzynarodowe rejestry, które pozwolą ocenić rzeczywistą skalę problemu
➲ największa skuteczność rozpoznawania PNO - Stany Zjednoczone i Australia, (rozpowszechnienie odpowiednio 10,3 i 12,4:100 000)
➲ Europa – szacuje się rozpowszechnienie na 6-10:100 000
➲ polskie dane z 2014 roku – rozpowszechnienie 1,3:100 000 mieszkańców; oznacza to, że tylko 13 – 21,7% rzeczywiście chorych osób jest zgłaszanych, niewiele więcej rozpoznawanych
Dystrybucja PNOwg ESID 2014
Niedobory odporności z przewagą defektu przeciwciał
Złożone niedobory odporności
Wrodzone zaburzenia fagocytozyZaburzenia liczby i/lub funkcji komórek żernych
Inne dobrze zdefiniowane niedobory odporności
➲ zespół DiGeorge’a
➲ zespół Wiskott-Aldrich
➲ zespół Nijmegen
➲ zespół ataksja-teleangiektazje
Zaburzenia regulacji immunologicznej
Objawy kliniczne PNO
Objawy kliniczne PNO
Objawy kliniczne PNO
Zakażenia
➲ są najczęstszą manifestacją w PNO, ale nie jedyną, a także bezwzględnie konieczną
➲ w defektach odporności humoralnej, związanych z dysfunkcją przeciwciał, mogą ujawnić się po 6 miesiącu życia dziecka (np. w agammaglobulinemii sprzężonej z chromosomem X), ale także na każdym etapie życia, jeśli wrodzona choroba ujawnia się później (np. pospolity zmienny niedobór odporności –CVID)
➲ w defektach odporności komórkowej lub złożonych niedoborach zakażenia mogą ujawnić się zaraz po urodzeniu i najczęściej mają poważniejszy charakter
➲ wrażliwość rodzinna na jeden rodzaj drobnoustrojów (np. zakażenia mykobakteriami) może wskazywać na zespoły genetyczne, dziedziczące się zgodnie z zasadami Mendla (np. wrażliwość typu Mendla na zakażenia mykobakteriami)
Zakażenia
CPAN: Ciężkie,
Przewlekające się, wywołane przez Atypowe, oportunistyczne drobnoustroje,Nawracające zakażenia
Etiologia zakażeń w zależności od rodzaju PNONiedobory odporności
humoralnejZłożone niedobory
odporności
Zaburzenia liczbyi/lub funkcji komórek
fagocytów
Niedobory układu dopełniacza
Zaburzenia osi INF Ɣ/IL12*
Bakterie otoczkowe Streptococcus pneumoniae,
Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae,
Moraxella catharalis
Bakterie otoczkoweStreptococcus pneumoniae,
Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae,
Moraxella catharalis
Bakterie wytwarzające katalazę
Burcholderia, Pseudomonas, Serratia, Staphylococcus
aureus
Bakterie otoczkoweNeiseria sp. and
Streptococcus pneumoniae
Atypowe mykobakterieW tym atenuowane prątki
szczepionkowe z BCGSalmonella
Inne bakterie:Bordatella pertusis
WirusyRespiratory syncytial virus,
Adenovirus, Parainfluenza 3, Paramyxovirus,
Cytomegalovirus
GrzybyAspergillus, Nocardia,
Candida
Bakterie oportunistyczne:Pseudomonas aeruginosa
Bakterie oportunistycznePseudomonas aeruginosa,
Pneumocystis jiroveci
Atypowe mykobakterieW tym atenuowane prątki
szczepionkowe z BCG
Bakterie atypoweMycoplasma, Chlamydia
Atypowe mykobaterieW tym atenuowane prątki
szczepionkowe z BCG
GrzybyAspergillus, Scedosporium
GrzybyAspergillus, Scedosporium,
Candida, Histoplasma, Cryptococcus
WirusyRhinovirus, Herpes simplex
virus, Cytomegalovirus
W jakim wieku rozpoznajemy PNO?
W jakim wieku rozpoznajemy PNO?
Opóźnienie w diagnozieNajwiększy problem
Immune Deficiency Foundation. Primary immune deficiency diseases in America:2007.
Jak przyspieszyć diagnozę PNO?
➲ najlepsze rozwiązanie – testy przesiewowe w kierunku ciężkich złożonych zaburzeń odporności oraz agammaglobulinemii; są opracowane i polegają na oznaczeniu tzw. TREC oraz KREC
Jak przyspieszyć diagnozę PNO?
Jak przyspieszyć diagnozę PNO?
➲ niestety, skrining noworodkowy dostępny tylko w najbogatszych krajach – USA, pilotażowo w niektórych innych regionach świata
➲ w Polsce nie jest dostępny, choć pilotaż w woj. zachodniopomorskim ramach współpracy transgranicznej z Niemcami…
➲ ale… mało doskonałym testem mogłoby być oznaczanie morfologii z rozmazem wszystkim noworodkom – limfocyty <1500/µl powinny typować noworodki do dalszych badań w kierunku ciężkich złożonych niedoborów odporności
➲ jednak nie jest standardem oznaczenie morfologii z rozmazem wszystkim noworodkom
➲ tak więc pozostaje znajomość kryteriów klinicznych…
➲ jednak tym sposobem zbytnio nie uda skrócić się opóźnienia w diagnozie…
Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów odporności – 1:
=>4 ostre zakażenie ucha środkowego Dwa lub więcej zakażeń zatok o ciężkim przebiegu w ciągu roku
Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów odporności – 2:
Dwa miesiące lub dłużej trwająca antybiotykoterapia bez wyraźnej
poprawy
Dwa lub więcej zapaleń płuc lub sześć zapaleń oskrzeli w ciągu roku
Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów odporności – 3:
Zahamowanie prawidłowego rozwoju dziecka lub przyrostu masy ciała
Powtarzające się głębokie ropnie skóry lub narządowe
Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów odporności – 4:
Przewlekająca się grzybica jamy ustnej lub skóry powyżej pierwszego roku życia
Konieczność stosowania dożylnych antybiotyków dla opanowania zakażenia
Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów odporności – 5:
Dwa (lub więcej) ciężkie zakażenia, takie jak: zapalenie kości, zapalenie mózgu,
zapalenie skóry lub posocznica
Wywiad rodzinny wskazujący na występowanie w rodzinie pierwotnych
niedoborów odporności
Objawy ostrzegawcze PNO u dorosłych
1. dwa lub więcej nowych zakażeń ucha w ciągu roku2. dwa lub więcej nowych zakażeń zatok w ciągu roku,
przy braku alergii3. jedno zapalenie płuc rocznie w ciągu co najmniej dwóch
lat4. przewlekła biegunka z utratą masy ciała5. nawracające zakażenia wirusowe (przeziębienia,
opryszczka, brodawki, kłykciny)
Objawy ostrzegawcze PNO u dorosłych
6. konieczność częstego stosowania antybiotyków dożylnych w leczeniu zakażeń
7. nawracające, głębokie ropnie skóry lub narządów wewnętrznych
8. uporczywe pleśniawki lub zakażenia grzybicze na skórze lub gdzie indziej
9. zakażenie normalnie nieszkodliwymi bakteriami gruźliczo-podobnymi
10. PNO w wywiadzie rodzinnym
4 etapy diagnostykipierwotnego niedoboru odporności
Leczenie wrodzonych niedoborów odporności:
➲ Antybiotykoterapia zakażeń
➲ Profilaktyka zakażeń bakteryjnych
➲ Szczepienia ochronne
➲ Preparat krwi – naświetlane, ubogoleukocytarne!!!
➲ Kontrola stanu odżywienia
➲ Substytucja preparatami immunoglobulin
➲ Przeszczep szpiku kostnego
➲ Terapia genowa
➲ Poradnictwo genetyczne
Chłopiec SzM
Przewlekłe zmiany
skórne odurodzenia
Sączący pępek
(7 miesięcy)
Biegunka o ciężkim
przebiegu w 10 mż
Podejrzenie niedoboru odpornościw 10 mies.
życia
Zaszczepiony BCG!
Ciężkie złożone niedobory odporności (2 dzieci)
Dziewczynka SG
Zakażeniadróg
moczowychi
oddechowycho ciężkimprzebiegu
Problemy hematologic
zne
Uporczywe pleśniawki
Podejrzenie niedoboru odporności
w 7 mies. życia
Zahamowanie
rozwoju
Od 4 mies. życia
Ciężkie złożone niedobory odporności (2 dzieci)
Ciężkie złożone niedobory odporności – badania
Brak grasicy w rtg klatki piersiowej
a) b)
c)
Nieprawidłowości w zakresie dystrybucji i liczb bezwzględnych
podstawowych subpopulacji limfocytów
Ciężkie złożone niedobory odporności –rozpoznanie ostateczne
T-B-NK+ SCID wywołany defektem
w genie RAG1
T-B+NK+SCIDwywołany defektemw genie dla łańcucha
α Il7R
Chłopiec SzM Dziewczynka SG
Leczenie z wyboru
Przeszczepienie komórekmacierzystych
Ciężkie złożone niedobory odporności –opieka po przeszczepie
Chłopiec JOOd 1 mż:
Zakażenie wywołane
przezPneumocyst
is carini
Atopowe zapalenie
skóry
Jawna klinicznie małopłytk
owość
Podejrzenie zespołu
Wiskott-Aldricha(4 miesiąc życia)
Zakażenie HBV
i parwowir
usemB19
Dysgamma-
globulinemia
Potwierdzone w badaniu
genetycznym(7 miesiąc życia)
Zespół Wiskott-Aldricha
Zespół Wiskotta – Aldricha
Zespół Wiskott – Aldricha
Chłopiec JOOd 1 mż:
Atopowe zapalenie
skóry
Jawna klinicznie małopłytk
owość
Podejrzenie zespołu
Wiskott-Aldricha(4 miesiąc życia)
Zakażenie HBV
i parwowir
usemB19
Dysgamma-
globulinemia
Potwierdzone w badaniu
genetycznym(7 miesiąc życia)
Zespół Wiskott-Aldricha
Zespół Wiskott – Aldricha: leczenie
Profilaktyka zakażeń
Leczenie skazy krwotocznej
Leczenie alergicznego
zapalenia skóry
Wzmożona czujność onkologiczna
SubstytucjaIVIG
Przeszczepienie komórek hematopoetycznych – leczenie
z wyboru
Dziewczynka PAChłopiec PR
Zmiany skórne
Nasilająca się w czasie ataksja
Teleangiektazje
Podwyższonaα -
fetoproteina
Nawracająceinfekcje
dróg oddechowych
Zespół ataksja - teleangiektazja
U dziewczynki podejrzenie AT
w 12 r.ż
U chłopca podejrzenie AT
w 13 r.ż
Zespół ataksja - teleagiektazja
Zespół ataksja - teleangiektazja
W badaniu cytogenetycznym –
wzmożona łamliwość
chromosomów
W badaniu cytogenetycznym –
wzmożona łamliwośćchromosomów
Dziewczynka PA Chłopiec PR
Badanie genetycznedefekt w obrębie genu
AT
Zespół ataksja - teleangiektazja
Zespół ataksja – teleangiektazja: leczenie
Profilaktyka zakażeń
Opieka neurologiczna, psychologiczna,
genetyczna
Leczenie powikłań infekcyjnych
Wzmożona czujność onkologiczna
SubstytucjaIVIG
Unikanie promieniowania jonizującego,
rentgenowskiego
Małogłowie
Podejrzenie zespołu
Nijmegen
Nawracające
infekcje
Dysgamma-
globulinemia
Badanie cytogenetyczne -
łamliwość chromosomów
Zespół Nijmegen
Badanie genetyczne – defekt genu NBS –
ostateczne rozpoznanie
Zespół Nijmegen
Zespół Nijmegen: leczenie
Profilaktyka zakażeń
Opieka neurologiczna, psychologiczna,
genetyczna
Leczenie powikłań infekcyjnych
Unikanie promieniowania jonizującego,
rentgenowskiego
SubstytucjaIVIG
Wzmożona czujność onkologiczna
Chłopiec TJ
Nawracająceinfekcje
dróg oddechowych
Charakterystyczny
fenotyp
Ciężka złożona
wada sercaPodejrzenie
zespołuDiGeorge’a
Defekt odpornościkomórkowej
Hypoplazjagrasicy
Zespół DiGeoge’a
Hypokalcemia
Zespół DiGeoge’a
ChłopiecTJ
ChłopiecZR
Chłopiec TJ
Nawracająceinfekcje
dróg oddechowych
Charakterystyczny
fenotyp
Ciężka złożona
wada sercaPodejrzenie
zespołuDiGeorge’a
Defekt odpornościkomórkowej
Hypoplazjagrasicy
Potwierdzone w badaniu
genetycznym(mikrodelecja
w obrębie chromosomu 22)
Zespół DiGeoge’a
Hypokalcemia
Zespół DiGeorge’a: leczenie
Profilaktyka zakażeń
Opieka rehabilitacyjna, psychologiczna,
genetyczna
Leczenie hypokacemii
Defekt immunologiczny – charakter przejściowy
Przejściowasubstytucja
IVIG
Leczenie wady serca
Hypogammaglobulinemia skojarzona z neutropenią
Pospolity zmienny niedobór odporności
Hypogammaglobulinemia, niedobór IgA, niedobór podklas IgG1-4
Profilaktyka zakażeń
Leczenie alergii
Leczenie powikłań autoimmuno-logicznych
Higieniczny tryb życia
Przyczyny wtórnych niedoborów odporności:
➲ Utrata immunoglobulin (np. W zespole nerczycowym)
➲ Utrata leukocytów w limfangiektazjach przewodu pokarmowego
➲ Niedożywienie
➲ Immunosupresja
➲ cytostatyki, antybiotyki, leki przeciwpadaczkowe
➲ naświetlania
➲ anestezja, zabiegi operacyjne
➲ zakażenia wirusowe, bakteryjne
➲ Choroby limfoproliferacyjne i inne nowotwory
➲ Hiperkatabolizm białek
➲ Splenektomia
➲ Oparzeni