diuretyki po zmianach - journals.viamedica.pl

31
C1 www.nt.viamedica.pl SUPLEMENT C Leki moczopędne Już starożytni Sumerowie, Babilończycy, Egipcja- nie i Grecy zajmowali się poszukiwaniem leku po- mocnego w usuwaniu obrzęków i nadmiaru płynu w jamach ciała. Pierwsze pisemne przekazy zamiesz- czone na tabliczkach klinowych, dotyczące leczenia obrzęków, pochodzą sprzed 4 tysięcy lat z państwa Sumerów, zaliczanego do pierwszych wielkich cywi- lizacji świata. Z tych wyjątkowych zapisów dowia- dujemy się o korzystnym zwiększeniu wydalanego moczu u chorego z obrzękami pod wpływem spoży- cia naparu z kwiatu gruszy. W starożytnej Grecji, gdzie powstał wiodący w świecie antycznym system medyczny, „ojciec medycyny” Hipokrates (460–377 p.n.e.) wyrażał pogląd, iż podstawową zasadą terapii w przypadku puchliny brzusznej winno być jej usu- nięcie poprzez podanie leku zwiększającego ilość wy- dalanego moczu. Na przestrzeni 2 tysięcy lat zioło- lecznictwo stanowiło podstawę ówczesnej medycy- ny, a kolekcjonowanie roślin wraz z określeniem ich właściwości leczniczych zaliczane było do najstar- szych ludzkich profesji. Dwaj badacze świata antycznego — Pliniusz Star- szy (23–79) i Pedanios Dioskurides (40–90) — z wy- kształcenia lekarze i farmaceuci, byli autorami pierw- szych, znaczących kompendiów roślin leczniczych, obejmujących opisy wraz ze wskazaniami leczniczy- mi. Kompendium roślinne „De Materia Medica” au- torstwa Dioskuridesa stanowiło szczegółowy opis 600 roślin, z których autor wyodrębnił około 1000 pro- stych leków. Do roślin mających właściwości moczo- pędne Dioskurides zaliczał jałowiec, rutę, szałwię, koper i iglicę włoską. W zbiorze tym zamieszczony został również opis cebuli morskiej, która przez kil- ka kolejnych stuleci stosowana była w różnych cho- robach nerek. Kopia greckiego manuskryptu „De Materia Medica” pozostawała uznanym podręczni- kiem farmakologii do końca XV wieku i w praktyce medycznej wykorzystywana była prawie do czasów nowożytnych. We wczesnym średniowieczu wielką postacią w świecie medycznym był Galen (Claudius Galenus) (129–200), Rzymianin pochodzenia greckiego, z wy- kształcenia lekarz i botanik. Był on twórcą receptury wieloskładnikowego „teriaku” — leku o uniwersal- nym zastosowaniu. Wiara w skuteczność „teriaku”, stosowanego między innymi jako lek diuretyczny w zespołach obrzękowych, przetrwała okres średnio- wiecza i renesansu. Mimo miażdżącej krytyki Wil- liama Heberdena (1710–1801) „teriak” zajmował trwałe miejsce we francuskiej, niemieckiej i hiszpań- skiej farmakopeach, aż do początku XIX stulecia. Jako pierwszy w swym herbarzu naparstnicę za- mieścił Leonart Fuks (1507–1566), nadając jej na- zwę digitalis — czyli finger (palec), w nawiązaniu do smukłego kształtu rośliny. Naparstnica uznana zo- stała początkowo jako emetyk i lek przeczyszczający z zaznaczeniem, że może być przydatna w puchlinie brzusznej. W 1785 roku ukazała się publikacja bry- tyjskiego lekarza Williama Witheringa (1741–1799) pt. „Account of the Foxglove”, oparta na 10-letniej obserwacji 164 chorych z obrzękami i puchliną brzuszną, leczonych naparem z suchych liści na- parstnicy. Withering w swojej pracy wykazał, że pod wpływem naparstnicy zwiększa się ilość wydalanego moczu, dzięki czemu zmniejszają się obrzęki. Na podstawie tego przełomowego spostrzeżenia Withe- ring określił naparstnicę mianem efektywnego, silne- go diuretyku. Stan ówczesnej wiedzy nie pozwalał jed- nak na wyjaśnienie obserwowanego zjawiska. Dopie- ro po upływie 200 lat, gdy w miarę postępu kardiologii udowodniono inotropowe dodatnie działanie glikozy- dów naparstnicy, efekt diuretyczny wykazany przez Witheringa doczekał się wyjaśnienia. Znaczącą rolę w rozwoju XVIII-wiecznego zioło- lecznictwa w Europie odegrał wiedeńczyk Joseph Jacob Plenck (1735–1807) — chirurg, położnik, dermatolog i botanik. W swoim wiodącym dziele „Icones Plantarum Medicinalium”, napisanym po łacinie i w języku nie- Diuretyki — rys historyczny Bożena Raszeja-Wanic, Maria Wanic-Kossowska

Transcript of diuretyki po zmianach - journals.viamedica.pl

C1www.nt.viamedica.pl

SUPLEMENT C

Leki moczopędne

Już starożytni Sumerowie, Babilończycy, Egipcja-nie i Grecy zajmowali się poszukiwaniem leku po-mocnego w usuwaniu obrzęków i nadmiaru płynuw jamach ciała. Pierwsze pisemne przekazy zamiesz-czone na tabliczkach klinowych, dotyczące leczeniaobrzęków, pochodzą sprzed 4 tysięcy lat z państwaSumerów, zaliczanego do pierwszych wielkich cywi-lizacji świata. Z tych wyjątkowych zapisów dowia-dujemy się o korzystnym zwiększeniu wydalanegomoczu u chorego z obrzękami pod wpływem spoży-cia naparu z kwiatu gruszy. W starożytnej Grecji,gdzie powstał wiodący w świecie antycznym systemmedyczny, „ojciec medycyny” Hipokrates (460–377p.n.e.) wyrażał pogląd, iż podstawową zasadą terapiiw przypadku puchliny brzusznej winno być jej usu-nięcie poprzez podanie leku zwiększającego ilość wy-dalanego moczu. Na przestrzeni 2 tysięcy lat zioło-lecznictwo stanowiło podstawę ówczesnej medycy-ny, a kolekcjonowanie roślin wraz z określeniem ichwłaściwości leczniczych zaliczane było do najstar-szych ludzkich profesji.

Dwaj badacze świata antycznego — Pliniusz Star-szy (23–79) i Pedanios Dioskurides (40–90) — z wy-kształcenia lekarze i farmaceuci, byli autorami pierw-szych, znaczących kompendiów roślin leczniczych,obejmujących opisy wraz ze wskazaniami leczniczy-mi. Kompendium roślinne „De Materia Medica” au-torstwa Dioskuridesa stanowiło szczegółowy opis 600roślin, z których autor wyodrębnił około 1000 pro-stych leków. Do roślin mających właściwości moczo-pędne Dioskurides zaliczał jałowiec, rutę, szałwię,koper i iglicę włoską. W zbiorze tym zamieszczonyzostał również opis cebuli morskiej, która przez kil-ka kolejnych stuleci stosowana była w różnych cho-robach nerek. Kopia greckiego manuskryptu „DeMateria Medica” pozostawała uznanym podręczni-kiem farmakologii do końca XV wieku i w praktycemedycznej wykorzystywana była prawie do czasównowożytnych.

We wczesnym średniowieczu wielką postaciąw świecie medycznym był Galen (Claudius Galenus)(129–200), Rzymianin pochodzenia greckiego, z wy-kształcenia lekarz i botanik. Był on twórcą recepturywieloskładnikowego „teriaku” — leku o uniwersal-nym zastosowaniu. Wiara w skuteczność „teriaku”,stosowanego między innymi jako lek diuretycznyw zespołach obrzękowych, przetrwała okres średnio-wiecza i renesansu. Mimo miażdżącej krytyki Wil-liama Heberdena (1710–1801) „teriak” zajmowałtrwałe miejsce we francuskiej, niemieckiej i hiszpań-skiej farmakopeach, aż do początku XIX stulecia.

Jako pierwszy w swym herbarzu naparstnicę za-mieścił Leonart Fuks (1507–1566), nadając jej na-zwę digitalis — czyli finger (palec), w nawiązaniu dosmukłego kształtu rośliny. Naparstnica uznana zo-stała początkowo jako emetyk i lek przeczyszczającyz zaznaczeniem, że może być przydatna w puchliniebrzusznej. W 1785 roku ukazała się publikacja bry-tyjskiego lekarza Williama Witheringa (1741–1799)pt. „Account of the Foxglove”, oparta na 10-letniejobserwacji 164 chorych z obrzękami i puchlinąbrzuszną, leczonych naparem z suchych liści na-parstnicy. Withering w swojej pracy wykazał, że podwpływem naparstnicy zwiększa się ilość wydalanegomoczu, dzięki czemu zmniejszają się obrzęki. Napodstawie tego przełomowego spostrzeżenia Withe-ring określił naparstnicę mianem efektywnego, silne-go diuretyku. Stan ówczesnej wiedzy nie pozwalał jed-nak na wyjaśnienie obserwowanego zjawiska. Dopie-ro po upływie 200 lat, gdy w miarę postępu kardiologiiudowodniono inotropowe dodatnie działanie glikozy-dów naparstnicy, efekt diuretyczny wykazany przezWitheringa doczekał się wyjaśnienia.

Znaczącą rolę w rozwoju XVIII-wiecznego zioło-lecznictwa w Europie odegrał wiedeńczyk Joseph JacobPlenck (1735–1807) — chirurg, położnik, dermatologi botanik. W swoim wiodącym dziele „Icones PlantarumMedicinalium”, napisanym po łacinie i w języku nie-

Diuretyki — rys historycznyBożena Raszeja-Wanic, Maria Wanic-Kossowska

nadciśnienie tętnicze rok 2007, Suplement C

C2 www.nt.viamedica.pl

mieckim, dedykowanym cesarzowi Austrii Józefowi II,Plenck na podstawie systematyki Linneusza uszerego-wał alfabetycznie 758 roślin i wyodrębnił z nich 111o właściwościach moczopędnych. Spośród nich 29 byłoopisanych w herbarzu starożytnych Greków — Pliniu-sza Starszego i Dioskardesa. Szczególną uwagę poświę-cił Plenck roślinnym lekom moczopędnym, stając sięuznanym prekursorem nowoczesnej diuretykoterapii.Stosowanie leków diuretycznych zalecał Plenck w ze-społach obrzękowych, wodobrzuszu o różnej etiologii,przypadkach płynu w jamie opłucnej, w kamicy nerko-wej, w zapaleniu nerek, w zapaleniu pęcherza moczo-wego i cewki moczowej, w nietrzymaniu i zatrzymaniumoczu. Preferowanym przez Plencka lekiem była po-pularna w owym czasie cebula morska, stosowanaw bliżej nieokreślonych chorobach nerek i chorobach płuc.Farmakologiczne efekty większości roślin z herbarzaPlencka nie zostały dotąd zbadane, jak również nie zo-stał określony ich skład chemiczny. Podkreślić należy,że rzeczywisty efekt diuretyczny wykazywały jedynieflawonoidy i rutyna.

Mimo rozwoju ziołolecznictwa, jaki dokonał sięw XVIII stuleciu, efektywność terapii w zespołach obrzę-kowych okazała się mało skuteczna. Wysiłek leczni-czy dotyczący chorych z obrzękami w przebiegu nie-wydolności krążenia, z zespołem nerczycowym czyz marskością wątroby skupiał się na mało owocnych pró-bach eliminacji nadmiaru płynu za pomocą środkówprzeczyszczających, środków wzmagających potliwośćw postaci gorących kąpieli powietrznych, upustówkrwi, przystawiania pijawek lub drenażu obrzęków.Z leków farmakologicznych stosowane były preparatyksantynowe dające krótkotrwały efekt moczopędny(teofilina, kofeina, teobromina), sole potasu oraz środ-ki zakwaszające; podjęto pierwsze próby wprowadze-nia do kliniki naparstnicy.

Znaczące miejsce w rozwoju diuretykoterapii za-jęły preparaty rtęciowe, znane już w starożytnościjako leki przeciwwymiotne, przeczyszczające i anty-septyczne. Właściwości diuretyczne rtęci wykazał Pa-racelsus (1493–1541), który do terapii obrzękówwprowadził nieorganiczne związki rtęci (calomel).Jednak objawy uboczne w postaci zaburzeń żołądko-wo-jelitowych uniemożliwiały ich stosowanie. Do-konana w XIX wieku synteza organicznych związ-ków rtęci pozwoliła na skuteczne leczenie kiły. Przy-padkowa obserwacja kliniczna, przeprowadzonaw 1919 roku przez studenta medycyny Alfreda Vogla(1902–1966), który spostrzegł zwiększoną diurezęu chorego z zastoinową niewydolnością krążenia podwpływem leku rtęciowego podanego z powodu kiły,zapoczątkowała rozwój intensywnych badań nadefektywnością rtęciowych leków moczopędnych.Mimo ograniczeń, jakie wiązały się ze stosowaniem

organicznych preparatów rtęciowych (wyłącznie pa-renteralna forma podania leku, alkaloza hipochlore-miczna, działanie nefrotoksyczne), stanowiły one przez40 lat, do momentu wprowadzenia doustnych leków tia-zydowych, jedyny, efektywny lek moczopędny w klinicezespołów obrzękowych. W czasach współczesnych lekirtęciowe, wyparte całkowicie przez nowoczesne doustneleki moczopędne, mają już tylko znaczenie historyczne.

Dalszy postęp diuretykoterapii wiązał się z pozna-niem znaczenia chlorku sodu w mechanizmie po-wstawania obrzęków, roli nerek w gospodarce wod-no-elektrolitowej, zjawisk wchłaniania zwrotnegoi wydzielania jonów w nefronie.

Już starożytni lekarze greccy wiedzieli, że nadmier-ne spożycie soli powoduje zwiększenie obrzękówi zmniejszone wydalanie moczu. W latach 50. XIX stu-lecia osobisty lekarz cara Aleksandra III — Filip Karrell— wprowadził do praktyki dietę mleczną, pod wpły-wem której u chorych z niewydolnością krążeniazmniejszały się obrzęki. Dietę Karrella stosowano przez40 lat, zanim udowodniono, że korzystny efekt terapeu-tyczny wynikał z niskiej ilości spożytego sodu. Rola soliw patologii stanów obrzękowych znalazła kolejne po-twierdzenie w publikacji Ambarda i Baugardaz 1904 roku, w której wykazano, że „odbarczanie sol-ne” obniża ciśnienie tętnicze w chorobie Brighta orazzmniejsza obrzęki u chorych z niewydolnością krążenia.Do powyższych spostrzeżeń nawiązał Kempner, któryw 1940 roku wprowadził małosolną i bezbiałkową dietęryżową, uzyskując przemijający spadek ciśnienia tętni-czego oraz wzrost diurezy. Korzystne efekty zarównopod wpływem diety Karrella, jak i diety Kempnera byłyjednak krótkotrwałe, a drastyczne ograniczenie soliw diecie okazało się uciążliwe i przez chorych źle tolero-wane. Potwierdzeniem związku pomiędzy restrykcjąsoli w diecie a zmniejszeniem się obrzęków stanowiłopodstawę do wprowadzenia w latach 40. XX wieku re-zyn, czyli wymienników jonowych. Przydatność tychpreparatów była jednak ograniczona i w krótkim czasierezyny ustąpiły miejsca nowym doustnym lekom mo-czopędnym.

W trakcie pierwszych prób stosowania przeciw-bakteryjnego sulfonamidu w 1937 roku Southorthzauważył wystąpienie kwasicy metabolicznej, po-przedzonej zwiększoną diurezą dwuwęglanową.Efekt ten, związany z zahamowaniem przez sulfo-namidy anhydrazy weglanowej obecnej w obrębiekanalika proksymalnego, zapoczątkował prace nadsyntezą acetazolamidu (Diamox), wprowadzonegodo kliniki w 1954 roku. Acetazolamid był pierwszymdoustnym diuretykiem, stosowanym przede wszyst-kim w przewlekłej niewydolności krążenia. Jegodziałanie było jednak słabe i krótkotrwałe, wiązałosię z rozwojem niekorzystnego zaburzenia pod po-

Leki moczopędne

C3www.nt.viamedica.pl

stacią kwasicy metabolicznej. Podkreślenia wymagafakt, że acetazolamid odegrał ważną rolę w pracachbadawczych nad mechanizmami transportu jonóww warunkach indukowanej diurezy. W chwili obec-nej acetazolamid całkowicie zastąpiono lekami o wy-ższej sile moczopędnej, a jego zastosowanie ograni-cza się jedynie do przypadków jaskry i niektórychprzypadków padaczki.

Punktem zwrotnym w historii diuretykoterapii byłrok 1955, w którym Novello i Sprague dokonali syntezychlorotiazydu. Wprowadzenie do terapii leków tiazy-dowych (chlorotiazydu w 1957 r., a następnie hydro-chlorotiazydu w 1959 r.) zapoczątkowało erę efektyw-nych doustnych diuretyków, których działanie charak-teryzuje się zwiększonym wydalaniem chlorku sodu.

Wspomniane lata 50. stały się również przełomemw terapii nadciśnienia tętniczego. W 1958 roku Freisprzedstawił pierwsze wyniki terapii chlorotiazydem.Początkowo chlorotiazyd i hydrochlorotiazyd uzna-wane były za leki wspomagające preparaty sympaty-

kolityczne, ale w ciągu zaledwie kilku lat, na podsta-wie dużych, kontrolowanych badań klinicznych za-jęły one znaczące miejsce wśród leków hipotensyj-nych. Mimo że wiodąca rola tiazydów zmieniała sięi była okresowo kwestionowana, wyniki badania(ALLHAT opublikowane w 2002 r.) umocniły pozycjetiazydów, uznając je za podstawową i niezastąpionągrupę leków hipotensyjnych.

W kolejnych latach dynamiczny rozwój badańz zakresu fizjologii nerek, gospodarki sodem, mechani-zmów transportowych doprowadził do syntezy silniedziałających diuretyków, czyli diuretyków pętlowych— furosemidu (1959 r.) i prawie jednocześnie kwasuetakrynowego — mających istotne znaczenie w wielustanach chorobowych, przede wszystkim w nefrologii.

Zaburzenia gospodarki potasowej w przebiegustosowania tiazydów, jak i diuretyków pętlowychstworzyły pilną potrzebę wprowadzenia leku kaliu-retycznego, czego wyrazem była synteza spironolak-tonu (1961 r.) i triamterenu (1964 r.).

Leki moczopędne — budowa i właściwości farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczneRafał Donderski, Magdalena Grajewska, Jacek Maniutius

Tabela I. Podstawowe grupy leków moczopędnych

Tiazydy Diuretyki tiazydopodobne Diuretyki pętlowe Diuretyki Diuretyki o innychoszczędzające potas mechanizmach działania

Hydrochlorotiazyd Indapamid Furosemid Spironolakton Mannitol

Chlorotiazyd Chlortalidon Torasemid Eplerenon Acetazolamid

Politiazyd Klopamid Bumetamid Amilorid

Hydroflumetiazyd Metolazon Kwas etakrynowy Triamteren

Bendroflumetiazyd

Trichlormetiazyd

Uwzględniając różnice w budowie chemicznejoraz odmienne mechanizmy działania na poziomienefronu czy też różny profil działań niepożądanych,leki moczopędne można podzielić na 5 podstawo-wych grup. Przedstawiono je w tabeli I.

TiazydyTiazydy mają budowę sulfonamidową i są pochod-

nymi benzotiazydyny. Należy do nich stosowany odwielu lat hydrochlorotiazyd charakteryzujący sięłagodnym efektem hipotensyjnym oraz umiarkowa-

nym efektem sodopędnym, słabszym w porównaniuz diuretykami pętlowymi. Podstawowe wskazania dostosowania tiazydów obejmują: zastoinową niewydol-ność serca z towarzyszącymi objawami retencji pły-nów, nadciśnienie tętnicze samoistne o charakterzełagodnym bądź umiarkowanym, przewlekłą chorobęnerek (przy czym należy pamiętać, że przy przesącza-niu kłębuszkowym [GFR, glomerular filtration rate]< 30 ml/min diuretyki tiazydowe nie wywołują efektumoczopędnego), a także zdekompensowaną marskośćwątroby przebiegającą z wodobrzuszem i obrzękami,w której tiazydy (bądź diuretyki pętlowe) stosuje sięw skojarzeniu z diuretykami oszczędzającymi potas.

nadciśnienie tętnicze rok 2007, Suplement C

C4 www.nt.viamedica.pl

Tiazydy dobrze wchłaniają się z przewodu po-karmowego. Działanie moczopędne tiazydów ujaw-nia się już po godzinie od ich podania, szczyt działa-nia występuje zwykle po 4–6 godzinach i utrzymujesię ono przez 6–72 godzin, w zależności od rodzajuzastosowanego preparatu. Działanie hipotensyjnerozwija się wolniej i pełny pożądany efekt hipoten-syjny może wystąpić nawet po 4 tygodniach od roz-poczęcia leczenia [1]. Wspomniany najczęściej sto-sowany hydrochlorotiazyd podaje się w jednej dawcedobowej wynoszącej 12,5 mg/dobę.

Tiazydy podlegają aktywnemu wydzielaniuw cewkach bliższych. W przypadku hydrochlorotia-zydu nerkowe wydzielanie niezmienionej formy lekuwynosi ponad 95% [2].

Ograniczona skuteczność terapeutyczna tiazydówdotyczy chorych z upośledzoną funkcją nerek (GFR< 30 ml/min) i może się również wiązać z zaburzo-nym wchłanianiem leku w przewodzie pokarmo-wym, zmniejszeniem się ilości leku docierającego doświatła cewek nerkowych. Zmniejszenie siły działa-nia tiazydów może wynikać także z równoczesnegostosowania przez chorych niesteroidowych lekówprzeciwzapalnych. Natomiast zwiększenie ich siłydziałania tiazydów jest możliwe w przypadku zasto-sowania terapii skojarzonej z jednoczesnym poda-niem na przykład diuretyku pętlowego [3, 4].

Diuretyki tiazydopodobnePrzedstawicielem tej grupy jest indapamid, cha-

rakteryzujący się zarówno działaniem moczopęd-nym, jak i bezpośrednim efektem naczyniorozsze-rzającym, prowadzącym do zmniejszenia oporu ob-wodowego. Z uwagi na słabe działanie moczopędnelek stosowany jest głównie w celach hipotensyjnychw nadciśnieniu tętniczym samoistnym łagodnym lubumiarkowanym — zarówno w monoterapii, jaki w leczeniu skojarzonym. Ze względu na brak nie-korzystnego wpływu na gospodarkę lipidową i wę-glowodanową jest on szczególnie zalecany u chorychz nadciśnieniem tętniczym współistniejącym z cu-krzycą, mikroalbuminurią oraz dyslipidemią. Lekcharakteryzuje się długotrwałym efektem hipotensyj-nym, trwającym ponad 24 godziny (efekt ten trwa do32 godzin od przyjęcia ostatniej dawki). Dotyczy topostaci o powolnym uwalnianiu — indapamidu SR— zawierającej 1,5 mg substancji czynnej. Lek sto-sowany jest raz na dobę, co ułatwia współpracęz chorym. Indapamid jest korzystny u chorych w po-deszłym wieku z izolowanym nadciśnieniem skur-czowym oraz u chorych na cukrzycę, u których wy-kazano, iż lek ten zmniejsza mikroalbuminurię [5].

Do grupy tej zalicza się również chlortalidon, cha-rakteryzujący się silnym działaniem moczopędnymoraz wynoszącym około 72 godzin okresem półtrwa-nia, co pozwala na jego dawkowanie co 2., a nawet 3.dzień, a także klopamid.

Diuretyki pętlowe

Diuretyki pętlowe wykazują wyższą aktywnośćmoczopędną w porównaniu z diuretykami tiazy-dowymi. Leki z tej grupy należą do najsilnieji najszybciej działających leków moczopędnych.Główni przedstawiciele tej grupy to furosemidoraz torasemid. Furosemid jest pochodną kwasusulfamylobenzoesowego. Charakteryzuje się bar-dzo silnym działaniem moczopędnym. Punktuchwytu furosemidu znajduje się na poziomiegrubościennego odcinka pętli Henlego. Mecha-nizm działania polega na zmniejszeniu resorpcjizwrotnej jonów chlorkowych w ramieniu grubo-ściennym pętli Henlego, co prowadzi do upośle-dzenia wchłaniania zwrotnego sodu, potęgującw ten sposób nasilone działanie diuretyczne. Wartowspomnieć o istotnych działaniach pozanerko-wych furosemidu, między innymi poprzez wzrostpojemności żylnej uzyskuje się poprawę klinicznąprzed wystąpieniem efektu diuretycznego. Efektten obserwuje się w trakcie leczenia obrzęku płuc.Furosemid wiąże się w około 98% z białkami oso-cza. Po podaniu doustnym w dawce 40–120 mg/d.lub dożylnym w dawce 20–60 mg/d. działanie lekutrwa około 6–8 godzin — rozpoczyna się już po20–30 minutach, maksimum działania osiągającpo 2 godzinach [6]. Furosemid podawany dożyl-nie znalazł również zastosowanie w leczeniu sta-nów nagłych, takich jak ostra niewydolność lewo-komorowa czy też przełom nadciśnieniowy. Jest totakże lek z wyboru w terapii nadciśnienia tętni-czego u pacjentów z towarzysząca przewlekłą cho-robą nerek, przy czym należy pamiętać o zastoso-waniu w tych przypadkach większych dawek leku.W przypadku stosowania leku doustnie wynosiona z reguły 80–200 mg na dobę w porównaniuz dawką 40–80 mg u chorych z nadciśnieniem tętni-czym, ale bez upośledzonej funkcji nerek.

Coraz powszechniej stosowany jest torasemid. Jestto anilinopirydynowa pochodna sulfonylomocznika.Punktem uchwytu torasemidu jest odcinek grubo-ścienny ramienia wstępującego pętli Henlego. Lekposiada także zdolność znoszenia działania aldoste-ronu, przez co powoduje mniejszą utratę potasuw porównaniu z furosemidem. Siła działania moczo-

Leki moczopędne

C5www.nt.viamedica.pl

pędnego torasemidu jest czterokrotnie wyższa niż fu-rosemidu. Efekt moczopędny występuje już po po-daniu jednorazowo 20 mg drogą dożylną oraz 10–20 mgdrogą doustną. Działanie moczopędne torasemiduutrzymuje się 6–12 godzin, przy czym szczyt dzia-łania rozpoczyna się po godzinie. Lek metabolizo-wany jest głównie w wątrobie do nieczynnych po-chodnych, a w 25% jest wydalany w formie niezmie-nionej przez nerki. Wskazania do stosowania torase-midu są podobne jak w przypadku innych diurety-ków pętlowych [7]. Na zakończenie warto wspo-mnieć o nefrotoksyczności diuretyków pętlowych.Ryzyko to zwiększa się przy jednoczesnym stosowa-niu diuretyków z cefalosporynami I i II generacji lubaminoglikozydami.

Diuretyki oszczędzające potasEfekt diuretyczny tych leków jest niewielki. Miej-

scami ich działania są cewka dalsza i zbiorcza,w której reabsorbowane jest około 2–3% ładunku soduw zamian za jego wymianę na potas lub jon wodoro-wy. Znanym od wielu lat antagonistą aldosteronujest spironolakton, stosowany najczęściej w dawce50–150 mg/d. (podaż drogą doustną). Lek dobrzewchłania się z przewodu pokarmowego. Działaniemoczopędne wykazuje po 12 godzinach, pełny efektterapeutyczny rozwija się powoli — po kilku, kilku-nastu dniach. Lek stosuje się w stanach hiperaldoste-ronizmu pierwotnego i wtórnego towarzyszącegogłównie niewydolności serca, marskości wątroby,a także w zespole nerczycowym. W tych ostatnichprzypadkach lek stosuje się często w terapii skojarzo-nej z tiazydami i diuretykami pętlowymi w celuzmniejszenia obrzęków występujących w tych sta-nach [8].

Należy pamiętać o zachowaniu szczególnej ostrożno-ści w przypadku stosowania spironolaktonu u chorychprzyjmujących jednocześnie inhibitory konwertazy an-giotensyny bądź antagonistów receptora dla angiotensy-ny II czy też b-adrenolityki. U tych chorych wzrasta ryzy-ko groźnej dla życia hiperkalemii polekowej. Jest onoszczególnie duże u chorych z cukrzycą i współistnieją-cym hipoaldosteronizmem hiporeninowym. Spironolak-ton wywiera korzystny wpływ na układ sercowo-naczy-niowy, powodując zmniejszenie włóknienia mięśnia ser-cowego, hamuje on również progresję przewlekłej cho-roby nerek. Do grupy tej należy także eplerenon, będącybardziej selektywnym w porównaniu ze spironolaktonemantagonistą receptora mineralokortykoidowego. Jest onszczególnie polecany u chorych z nadciśnieniem tętni-czym po przebytym zawale serca. Lek jest zalecanyw dawce 50–200 mg/d. podawanej raz dziennie [9].

Diuretyki osmotyczneLeki te nie mają znaczenia w terapii hipotensyj-

nej. Przedstawicielem tej grupy jest będący polisa-charydem mannitol, stosowany głównie w neurolo-gii i neurochirurgii w leczeniu obrzęku mózgu. Na-leży pamiętać, iż stosowanie tego typu leków u cho-rych niewydolnością serca może spowodować zwięk-szenie objętości wewnątrznaczyniowej i obrzęk płuc.

Inhibitory anhydrazy węglanowejLeki te mają budowę sulfonamidową i stosowane są

do hamowania pozanerkowego anhydrazy węglanowej.Ich przedstawieniem jest acetazolamid, stosowanygłównie w leczeniu jaskry. Zmniejsza on produkcję cie-czy wodnistej i obniża ciśnienie śródgałkowe.

Mechanizm działania leków moczopędnychBeata Sulikowska, Małgorzata Czynsz, Jacek Manitius

Działanie wszystkich leków moczopędnychprzydatnych w praktyce lekarskiej opiera się na pro-cesie hamowania reabsorpcji jonów Na+ w cewkach,powodując zmniejszenie wchłaniania zwrotnegowody. Zmniejszenie reabsorpcji jonów sodowychw nefronie wywołuje zatem zwiększone wydalanietego jonu i wody z moczem. Poszczególne grupyleków moczopędnych różnią się od siebie punktem

uchwytu w nefronie, czyli miejscem hamowania re-absorpcji jonów sodowych, na przykład diuretykipętlowe mają miejsce uchwytu w grubościennej czę-ści pętli Henlego, a leki tiazydowe działają w cewcedystalnej (ryc. 1). Stosując leki moczopędneo dwóch różnych punktach uchwytu, uzyskuje sięzwiększenie siły działania moczopędnego. Pozwalato dodatkowo osiągnąć pożądany efekt natriuretycz-

nadciśnienie tętnicze rok 2007, Suplement C

C6 www.nt.viamedica.pl

ny przy stosowaniu mniejszych dawek dwóch diu-retyków niż w monoterapii, a tym samym powodu-je zmniejszenie ryzyka działań niepożądanych tychleków.

Leki moczopędne (z wyjątkiem spironolaktonui eplerenonu) działają od strony światła cewki. Zatemefekt natriuretyczny tych leków zależy od ich stęże-nia w płynie cewkowym. Diuretyki wiążą się z biał-kami osocza i wraz z nimi docierają do naczyń oko-łocewkowych (ryc. 2). Pewna niewielka ilość dostajesię też do płynu cewkowego drogą filtracji kłębusz-kowej. Natomiast na poziomie cewki proksymalnejodbywa się ich sekrecja do światła cewek nerkowychprzy udziale Na-K-ATP-azy oraz układów transpor-tujących. Obecnie wyróżnia się dwa zasadnicze ukła-dy transportujące — dla anionów organicznych i ka-tionów organicznych. Przez układ transportującyaniony organiczne przenoszone są następujące leki:furosemid, kwas etakrynowy, tiazydy. Za pomocątego układu transportowane są też inne związki, toznaczy kwas moczowy, cefalosporyny, środki kontra-stowe, salicylany. Za pośrednictwem drugiego ukła-du dla kationów organicznych transportowany jesttiamteren i amilorid, ale również morfina czy chini-na. Zatem stosowanie leków oraz równocześnie sub-stancji organicznych korzystających z tych samychukładów transportowych może osłabiać działanie le-ków moczopędnych.

U chorych z upośledzoną filtracją kłębuszkową(GFR, glomerular filtration rate) ilość leku, jaka do-ciera do naczyń okołocewkowych, jest mniejsza niżu pacjentów z prawidłową GFR. Dodatkowymczynnikiem ograniczającym sekrecję cewkową le-ków mogą być gromadzące się związki organiczne,konkurujące z diuretykami o dostęp do układutransportującego. Zatem aby w przypadku upośle-dzenia GFR uzyskać odpowiedni efekt działanialeku moczopędnego, należy zwiększyć jego dawkę.Trzeba jednak pamiętać, że na przykład furosemid

Naczynia

Doprowadzające Odprowadzające

Diuretyk związany z białkami osoczaDiuretyk niezwiązany z białkamiSekrecja cewkowa

Rycina 2. Transport diuretyku do wnętrza nefronu

1

2

3

4

5

1. Osmotyczne2. Inhibitory anhydrazy3. Pętlowe

4. Tiazydy i tiazydopodobne5. Oszczędzające potas

Rycina 1. Miejsca działania diuretyków w nefronie

jest metabolizowany do nieaktywnych postaci wła-śnie w komórkach cewek nerkowych. Zatemw przewlekłej chorobie nerek do światła cewek docie-ra mniejsza ilość tego leku, ale i proces jego elimi-nacji jest wydłużony. Wiąże się to z zagrożeniemtoksycznego wpływu furosemidu i zwiększonym ry-zykiem powikłań. W przypadku leków metabolizo-wanych w wątrobie ryzyko wystąpienia działań nie-pożądanych się zmniejsza.

Jak wspomniano wcześniej, diuretyki w większościwiążą się z białkami osocza i wraz z nimi docierają donaczyń okołocewkowych. Zatem hipoalbuminemiabędzie modyfikowała działanie leków moczopędnych.Sekrecja cewkowa furosemidu zachodzi w obrębie seg-mentów S1 i S2 w cewce proksymalnej. Segment S1

odpowiedzialny jest za metabolizowanie leku do for-my nieaktywnej, natomiast proces sekrecji cewkowej,odbywający się we fragmencie S2, zależny jest od stę-żenia albumin. W stanach chorobowych przebiegają-cych z hipoalbuminemią zmniejsza się transport downętrza segmentu S2 kosztem segmentu S1 i klinicz-nie objawia się to spadkiem efektu diuretycznego.

Diuretyki pętloweNazwa tych leków, mimo różnic w budowie che-

micznej w poszczególnych grupach, pochodzi odmiejsca ich głównego działania w nefronie — w czę-ści grubościennej ramienia wstępującego pętli Hen-lego. Drugą cechą charakterystyczną jest też najwięk-sza siła działania tej grupy wśród leków moczopęd-nych, wyrażająca się 25–35-procentowym wzrostemilości sodu wydalanego z moczem w stosunku doilości sodu filtrowanego w kłębuszkach nerkowych.Do leków tej grupy należą: diuretyki rtęciowe (obec-nie wycofane już z praktyki klinicznej), pochodne

Leki moczopędne

C7www.nt.viamedica.pl

kwasu fenoksyoctowego (np. kwas etakrynowy) orazpochodne kwasu sulfamylobenzoesowego (furose-mid, torasemid, bumetanid).

Mechanizm działania tych leków polega na bloko-waniu kotransportera Na+-K+-2Cl–, znajdującego sięw błonie luminalnej grubościennej części ramienia wstę-pującego pętli Henlego, powodując zahamowanieczynnej reabsorpcji jonów Cl– w tym odcinku nefronu.Ponieważ transport jonów Na+ i Cl– jest w tym miejscunefronu ze sobą sprzężony, zahamowanie reabsorpcjijonów chloru pociąga za sobą zmniejszenie wchłania-nia jonów sodu oraz wtórnie wody (ryc. 3). Opróczgłównego miejsca działania w grubościennej części ne-fronu, powyższe leki zmniejszają reabsorpcję jonówsodu w cewkach proksymalnych. Ten efekt widocznyjest zwłaszcza przy stosowaniu większych dawek po-chodnych kwasu sulfamylowego (np. furosemidu).

W wyniku zahamowania reabsorpcji jonów Na+

i Cl–, do cewek dalszych krętych i zbiorczych docieraduża ilość płynu cewkowego, zawierającego znaczneilości jonów Na+, co powoduje zwiększenie wymia-ny tych jonów na jony K+ i jony H+. Wskutek tegowzrastają kaliureza oraz wydalanie jonów H+, comoże doprowadzić do hipokaliemii. Natomiast przydużym wydalaniu jonów H+ istnieje groźba wystą-pienia zasadowicy metabolicznej. To ostatnie zjawi-sko odnotowuje się dość rzadko, jednak trzeba pa-miętać, iż hipokaliemia może te zaburzenia nasilać.

Silnie działające diuretyki pętlowe powodują rów-nież zahamowanie wchłaniania zwrotnego jonówCa2+ i Mg2+ i zwiększone wydalanie tych jonów z mo-czem. Należy zatem pamiętać, że diuretyki pętlowemogą doprowadzić do wystąpienia hipomagnezemii.Analizując wpływ tych leków na gospodarkę jonamiwapnia, działanie ich jest mniejsze w stanach normo-kalcemii, natomiast w stanach hiperkalcemii możnauzyskać obniżenie stężenia tego jonu w osoczu.

Diuretyki pętlowe wywołują czasami także swojedziałania pozanerkowe. Mogą zmniejszać napięcieścian naczyń krwionośnych i zwiększać pojemnośćzbiornika żylnego. Efekt ten jest widoczny w lecze-niu obrzęku płuc, którego objawy kliniczne mogąustępować jeszcze przed pojawieniem się działaniamoczopędnego diuretyków pętlowych. Stosowanew dużych dawkach mogą też wykazywać działanieototoksyczne, szczególnie skojarzone z innymi lekami.

Tiazydy i leki tiazydopodobneW budowie tiazydów i leków tiazydopodobnych za-

warty jest trzon z pierścienia benzenowego z grupą sulfa-mylową, odpowiedzialny za ich działanie moczopędne.W lekach zaliczanych do tiazydów wbudowany on jestw cząstkę benzotiazyny, natomiast w lekach tiazydopodob-nych — w inne cząstki. Jednak miejsce i mechanizmdziałania są podobne. Natomiast odmienna budowa che-miczna nadaje im różną zdolność do wiązania się z biał-kami i rozpuszczalność. Lepsza rozpuszczalność w lipi-dach i łatwiejsze wiązanie się z białkami daje szansę nadłuższe działanie moczopędne. Leki tiazydowe i leki tia-zydopodobne hamują działanie tiazydowrażliwego ko-transportera Na/Cl, zlokalizowanego w cewce dystalnej,co powoduje natriurezę i utratę jonów Cl– z moczem(ryc. 4). Siła działania tych leków zależna jest od filtracjikłębuszkowej i znacznie spada przy GFR poniżej 30 ml//min. Wówczas wielkość ładunku sodowego docierające-go do miejsca działania tiazydów jest mniejsza, powodu-jąc spadek efektu sodopędnego.

Maksymalny efekt działania moczopędnego tej grupywyraża się wzrostem o 5–10% ilości wydalanego z mo-czem sodu w stosunku do ilości sodu filtrowanegow kłębuszkach nerkowych. Wszystkie moczopędne leki tia-zydowe i tiazydopodobne wykazują taki sam efekt diu-

Światło cewki Komórka cewki(część grubościenna pętli Henlego)

Krew

ATPK+

Cl–

K+2Cl–

H+ H+

Na+ Na+

Na+ Na+

2Cl–K+

K+

Diurety

ki pętlo

we

Na+ Na+

K+

Cl–

Cl–

K+

K+

Rycina 3. Mechanizm działania diuretyków pętlowychRycina 4. Mechanizm działania leków tiazydowych i tiazydopo-dobnych

Światło cewki Komórka cewki(cewka dystalna) Krew

Diur

etyki

tiazy

dowe

i tiaz

ydop

dobn

e

Na+

Cl–

Na+ Na+ Na+

K+ K+

K+K+

ATPCl–

Cl– Cl–

nadciśnienie tętnicze rok 2007, Suplement C

C8 www.nt.viamedica.pl

retyczny, jeśli są podawane w dawkach wywołującychmaksymalną diurezę. Zatem brak efektu moczopędne-go po zastosowaniu odpowiedniej dawki jednego lekuz tej grupy wskazuje, że inny przedstawiciel tej samejgrupy nie wywoła dodatkowego efektu moczopędnego.

Diuretyki z tej grupy charakteryzują się odmiennymwpływem na jony Ca2+ niż inne grupy leków moczo-pędnych. Powodują one zwiększoną reabsorpcję cew-kową jonów wapnia, co prowadzi do zmniejszenia ichwydalania z moczem, a niekiedy nawet do hiperkalce-mii. Podobnie działanie wykazują w stosunku do wy-dalania kwasu moczowego, co może doprowadzić dopodwyższenia stężenia kwasu moczowego w organi-zmie. Natomiast w stosunku do jonów Mg2+ wykazujądziałanie odwrotne. Zmniejszając reabsorpcję cewkowąjonów magnezu, zwiększają ich wydalanie z moczemi wzrasta ryzyko pojawienia się hipomagnezemii.

U części chorych stosowanie leków tiazydowychi tiazydopodobnych może ujawnić ich działanie diabe-togenne pod postacią nieprawidłowej glikemii na czczobądź nieprawidłowej krzywej obciążenia glukozą.

Leki oszczędzające potasAmilorid i triamteren to leki blokujące kanały

sodowe od strony cewek zbiorczych. Mechanizmdziałania obydwu leków jest prawdopodobnie takisam i polega na hamowaniu wymiany jonów Na+

na jony K+ i H+ w dystalnym odcinku nefronu (ryc. 5).Amilorid zmniejsza przepuszczalność dla jonówNa+ w końcowym odcinku cewek dalszych orazw początkowej części cewek zbiorczych, uniemożli-wia docieranie tych jonów do miejsca ich czynnejreabsorpcji. Zarówno amilorid, jak i triamterem po-wodują zwiększenie natriurezy i diurezy, a zmniej-szają wydalanie K+ i H+. Działanie natriuretycznetej grupy leków wynosi około 2% w stosunku doilości sodu filtrowanego w kłębuszkach nerkowych.

Antagoniści receptora aldosteronu to leki działającez opóźnieniem (48–96 godzin do kilkunastu dni od ichpodania), wynikającym z potrzebnego czasu do zaha-mowania działania receptora aldosteronu. W dystalnymodcinku nefronu hamują zależną od aktywacji aldoste-ronu wymianę jonów Na+ na K+ i H+. Zablokowanieaktywności hormonalnej aldosteronu powodujezmniejszenie dystalnej reabsorpcji jonów sodowych,z równoczesnym upośledzeniem wydalania jonów pota-sowych. Dzięki temu powodują one zwiększoną na-triurezę i jednocześnie zmniejszenie kaliurezy.

Leki osmotyczne

Mannitol to klasyczny lek o działaniu osmo-tycznym. Substancja ta na drodze filtracji dostaje

się do wnętrza cewek nerkowych, zwiększając ciś-nienie osmotyczne płynu cewkowego. Wysokie ci-śnienie płynu cewkowego w cewce proksymalnejuniemożliwia wchłanianie prawidłowych ilości jo-nów Na+ i Cl– oraz wody, co powoduje, że bardzoduże ilości płynu cewkowego przedostają się do dal-szych części nefronu. Ponieważ możliwości reabsorp-cji w części dystalnej nefronu są ograniczone, znacz-na część płynu cewkowego nie jest wchłaniana zwrot-nie i zostaje wydalana jako mocz ostateczny. Ponad-to diuretyki osmotyczne dodatkowo hamują zwrotnewchłanianie jonów Na+ i Cl– w pętli Henlego, przyczym mechanizm tego działania nie został dotądostatecznie wyjaśniony. Efekt diuretyczny w przy-padku tych leków wynosi około 20% ilości wodyi sodu filtrowanego w kłębuszkach nerkowych.

Inhibitory anhydrazy węglanowejMiejscem uchwytu działania anhydrazy węglano-

wej jest cewka proksymalna. Hamowanie błonoweji cytozolowej anhydrazy węglanowej powodujezmniejszenie ilości kwasu węglowego wytwarzanegow komórkach cewek, co doprowadza do spadkuzwrotnego wchłaniania Na+ i HCO3 z płynu cewko-wego (ryc. 6). Efektem jest wzrost natriurezy i znacz-na utrata HCO3. Rozwój kwasicy metabolicznejzwiązanej z tym procesem, do której dochodzi po3–4 dniach stosowania leku, ogranicza działanie mo-czopędne inhibitorów anhydrazy węglanowej. Od-stawienie leku na kilka dni powoduje powrót jegoskuteczności. Działanie moczopędne tej grupy jestumiarkowane i nie przekracza 5% ilości sodu filtro-wanego w kłębuszkach nerkowych.

Aldosteron

Światło cewki KrewKomórka cewki(cewka zbiorcza)

SpironolaktonEplerenon

ATPReceptoraldosteronu

Na+ Na+

Na+ Na+

K+ K+

K+ K+K+

K+

Triam

teren

,am

ilorid

Rycina 5. Mechanizmy działania leków oszczędzających potas

Leki moczopędne

C9www.nt.viamedica.pl

Zastosowanie leków moczopędnych w nadciśnieniu tętniczym i w powikłaniachsercowo-naczyniowych. Omówienie dużych randomizowanych badań klinicznychKatarzyna Kostka-Jeziorny, Andrzej Tykarski, Jerzy Głuszek

Rycina 6. Mechanizm działania inhibitorów anhydrazy węglanowej

Światło cewki KrewKomórka cewki(cewka proksymalna)

Inhibitory anhydrazy węglowej

NaHCO3 Na+

HCO3

H+

Anhydrazawęglanowa

H CO2 3

H O + CO2 2

H+Na+

H CO2 3

HCO3–

Anhydrazawęglanowa

H O + CO2 2

Na+

HCO3–

CO2

K+ K+

W VII raporcie Joint National Committee (JNC)podkreślono znaczenie diuretyków, obok leków blo-kujących receptory b-adrenergiczne, jako leków pierw-szego rzutu w farmakoterapii niepowikłanego nadciś-nienia tętniczego. Autorzy raportu uzasadniali swojestanowisko wynikami dotychczas przeprowadzonychprogramów badawczych, w których wykazano zmniej-szenie chorobowości i umieralności jedynie u chorychz nadciśnieniem leczonych diuretykami oraz a-adre-nolitykami. Natomiast zgodnie z zaleceniami Europe-an Society of Hypertension/Euroepan Society of Car-diology (ESH/ESC) i Polskiego Towarzystwa Nadciś-nienia Tętniczego (PTNT) z 2003 roku diuretyki —obok a-adrenolityków, antagonistów wapnia, inhibi-torów konwertazy angiotensyny (ACE, angiotensin-con-verting enzyme) oraz antagonistów receptorów angio-tensyny II — należą do głównych grup leków przyrozpoczynaniu leczenia hipotensyjnego.

Leki moczopędne są jednymi z najczęściej stoso-wanych leków hipotensyjnych. Zajmują trwałe miej-sce w terapii nadciśnienia tętniczego, zarówno w mo-noterapii, jak i w leczeniu skojarzonym.

Jak już wspomniano, w VII raporcie JNC z 2003roku podkreśla się, że u większości chorych z nadciś-nieniem tętniczym leczenie należy rozpoczynaćdiuretykiem tiazydowym lub tiazydopodobnym.Zwrócono uwagę, że stanowią one podstawę lecze-

nia hipotensyjnego w większości badań oceniającychskuteczność farmakoterapii.

Zgodnie z obowiązującymi zaleceniami ESC//ESH oraz PTNT diuretyki zaleca się u chorychz nadciśnieniem tętniczym współistniejącym z: niewy-dolnością serca, niewydolnością nerek, cukrzycą,przebytym udarem mózgu, z izolowanym nadciśnie-niem skurczowym oraz u osób w podeszłym wieku.Doświadczenie kliniczne wskazuje ponadto, że diu-retyki są również przydatne w leczeniu nadciśnieniatętniczego opornego oraz współistniejącego z otyło-ścią. Za oporne na leczenie hipotensyjne uważa sięte przypadki nadciśnienia tętniczego, w których po-mimo leczenia trzema lekami hipotensyjnymi, w tymlekiem moczopędnym, w dawkach zbliżonych domaksymalnych, nie uzyskuje się obniżenia ciśnieniado wartości poniżej 140/90 mm Hg. W tych przypad-kach wskazana jest próba zamiany diuretyku tiazy-dowego na diuretyk pętlowy (torasemid, furosemid).

Diuretyki w badaniach vs. placeboW przeprowadzonych w początkach lat 90.

ubiegłego stulecia dużych badaniach udowodnio-no skuteczność stosowania diuretyków w małychdawkach. Podawanie leków moczopędnych wła-

nadciśnienie tętnicze rok 2007, Suplement C

C10 www.nt.viamedica.pl

śnie w takich dawkach prowadzi nie tylko dozmniejszenia częstości udarów mózgu i niewydol-ności serca, lecz także redukuje częstość incyden-tów choroby niedokrwiennej serca oraz obniżaumieralność z przyczyn sercowo-naczyniowychi umieralność całkowitą. W przeciwieństwie do te-rapii dużymi dawkami diuretyków, podawaniemałych dawek nie wiąże się istotnie z występowa-niem niepożądanych efektów metabolicznych. Wy-niki dużych badań z zastosowaniem leków moczo-pędnych pozwalają na wyciągnięcie wniosku, żesamo obniżenie ciśnienia tętniczego nie jest wystar-czające do zmniejszenia ryzyka powikłań w nadciś-nieniu. Wyniki pojedynczych badań i metaanalizpokazują, że istotne jest, w jaki sposób uzyskanoredukcję ciśnienia tętniczego. Chociaż poszczegól-ne grupy leków pozwalają osiągnąć podobny efekthipotensyjny, różnią się pod względem skuteczno-ści w zapobieganiu powikłaniom nadciśnienia,a zwłaszcza niewydolności serca i zawału serca.

Diuretyki stały się podstawą, do której porównujesię inne, nowsze leki hipotensyjne. Również znacz-nemu ograniczeniu uległy możliwości przeprowa-dzenia badań kontrolowanych placebo, ponieważ za-niechanie terapii hipotensyjnej u osób z nadciśnie-niem jest niedopuszczalne z przyczyn etycznych. Ba-dania kliniczne wykazujące korzyści z terapii diure-tykami vs. placebo przedstawiono w tabeli I.

Diuretyki w zapobieganiu powikłaniomnarządowym nadciśnienia tętniczego

Jednym z podstawowych celów terapii hipotensyj-nej jest zapobieganie powikłaniom narządowym.Najczęstszym powikłaniem narządowym jest prze-rost lewej komory serca (LVH, left ventricular hyper-

trophy). Nadciśnienie tętnicze stanowi także czynnikryzyka choroby niedokrwiennej serca i niewydolno-ści serca. W badaniu Framingham stwierdzono, żewśród pacjentów z nieleczonym nadciśnieniem tęt-niczym śmiertelność z powodu zawału lub niewy-dolności serca dochodzi nawet do 60%.

Diuretyki a przerost lewej komory sercaMetaanalizy dotyczące wpływu leków hipoten-

syjnych na regresję przerostu lewej komory sercawskazują na przewagę antagonistów receptora an-giotensyny, inhibitorów ACE oraz antagonistówwapnia nad diuretykami. Przy zastosowaniu anta-gonistów receptora angiotensyny wskaźnik masy le-wej komory zmniejsza się o 13%, antagonistówwapnia — o 11%, inhibitorów ACE — o 10% i diu-retyków — o 8%. Klasyczne leki moczopędne po-wodują regresję LVH poprzez zmniejszenie wy-miaru wewnętrznego lewej komory, związane z ob-niżeniem przez diuretyki obciążenia wstępnego.Wyjątek pod względem efektywności diuretykóww regresji LVH stanowi badanie Left Ventricular Hy-pertrophy: Indapamide vs. Enalapril (LIVE)z udziałem indapamidu SR. W badaniu brało udział411 osób z nadciśnieniem tętniczym i z współist-niejącym przerostem lewej komory serca, rozpozna-nym na podstawie badania echokardiograficzne-go. W badaniu stwierdzono porównywalne zna-mienne obniżenie ciśnienia tętniczego w obu gru-pach, natomiast w grupie leczonej indapamidemSR odnotowano znamienne zmniejszenie wskaźni-ka masy lewej komory (ryc. 1). W grupie enalaprilunie obserwowano istotnego zmniejszenia tegożwskaźnika. Prawdopodobnie indapamid zmniejszaLVH głównie poprzez redukcję grubości jej ścian.Dotychczas jednak nie wyjaśniono wszystkich me-chanizmów odpowiedzialnych za ten efekt.

Tabela I. Badania kliniczne, w których wykazano korzyści ze stosowania diuretyków tiazydowych w porównaniuz placebo

Lek Badanie Cel badania

Bendrofluazyd MRC Prewencja pierwotna powikłań nadciśnienia tętniczego

Chlortalidon SHEP Prewencja pierwotna powikłań izolowanego nadciśnienia tętniczego

HDFP Prewencja pierwotna powikłań nadciśnienia tętniczego

Hydrochlorotiazyd VA Prewencja pierwotna powikłań nadciśnienia tętniczego

Indapamid PATS Prewencja wtórna udaru mózgu

PROGRESS

Hydrochlorotiazyd/amilorid MRC-O Prewencja pierwotna powikłań nadciśnienia tętniczego

STOP

Hydrochlorotiazyd/triamteren EWPHE Prewencja pierwotna powikłań nadciśnienia tętniczego

Leki moczopędne

C11www.nt.viamedica.pl

Godne odnotowania jest badanie 4E, przepro-wadzone u chorych z nadciśnieniem ze współist-niejącym LVH, z zastosowaniem eplerenonu lubenalaprilu bądź obu leków w skojarzeniu. Wpływterapii na masę lewej komory oceniano za pomocąrezonansu magnetycznego. Wykazano podobnąskuteczność obu leków na regresję LVH, a terapiaskojarzona była jeszcze bardziej efektywna. Stwier-dzono, że blokada receptorów aldosteronu możewywierać korzystny wpływ na wielkość regresjiLVH, a efekt potęguje się poprzez skojarzenie eple-rononu z inhibitorem ACE.

Niewydolność mięśnia sercowegoW populacji ogólnej nadciśnienie tętnicze jest naj-

częstszą przyczyną niewydolności mięśnia sercowe-go. W badaniu Framingham nadciśnienie, samo lubw skojarzeniu z chorobą wieńcową, odpowiadało zaokoło 70% przypadków niewydolności serca, a źlekontrolowane wiązało się z 5-krotnie większym ry-zykiem jej wystąpienia.

W łagodnej postaci niewydolności serca stosuje siędiuretyki tiazydowe, a w umiarkowanej i ciężkiej— diuretyki pętlowe. Korzystne jest kojarzenie diu-retyków o różnym punkcie działania.

W badaniu Antihypertensive and lipid low-ering Treatment to Prevent Heart Attack Trial(ALLHAT) u pacjentów leczonych amlodipiną epi-zody niewydolności serca wystąpiły o 38% więcejw porównaniu z chlortalidonem. Także w wypadkuterapii lisinoprilem ryzyko niewydolności sercaokazało się o 19% większe niż przy diuretyku.

Najczęściej stosowanym diuretykiem pętlowymw niewydolności serca jest furosemid. Po podaniu dożyl-nym bezpośrednio rozkurcza obwodowe naczyniażylne oraz prawdopodobnie żyły w krążeniu płucnym,poprzez stymulację produkcji kinin i tlenku azotuprzez śródbłonek. Dzięki takiemu mechanizmowiuzyskuje się szybkie zmniejszenie obciążenia wstęp-nego. Dlatego też, zanim pojawi się efekt diuretyczny,wcześnie obserwuje się korzystne działanie tego lekuw obrzęku płuc. Często przy zastosowaniu furosemi-du w dużych dawkach dochodzi do reflektorycznejaktywacji współczulnej i układu renina-angiotensyna-aldosteron, korzystne jest więc łączenie furosemiduz a-adrenolitykami oraz inhibitorami ACE.

W badaniu Torasemide in Congestive Heart Fa-ilure Study (TORIC) porównywano korzyści ze sto-sowania torasemidu i furosemidu w niewydolnościserca (klasa II–III wg NYHA). W grupie torasemiduobserwowano istotnie mniej incydentów zgonuz przyczyn sercowo-naczyniowych niż w grupie furo-semidu i innych diuretyków. Ponadto rzadziej wy-stępowała hipokaliemia, a ryzyko śmierci sercowejspadło o 59,7% w stosunku do grupy furosemid/innediuretyki (p < 0,05). Torasemid okazał się skutecz-nym i bezpiecznym lekiem w niewydolności serca.Korzystniejsze efekty leku tłumaczy się występowa-niem działania przeciwaldosteronowego poprzez ha-mowanie łączenia aldosteronu z receptorem. Aldo-steron sprzyja włóknieniu mięśnia sercowego, utra-cie potasu i magnezu, aktywacji układu współczul-nego i hamowaniu układu parasympatycznego orazdysfunkcji baroreceptorów. Ten przeciwaldosterono-wy efekt najprawdopodobniej przekłada się na spa-dek ryzyka śmiertelności u pacjentów z niewydolno-ścią serca.

Ukazały się również prace dotyczące korzystnegowpływu torasemidu na hamowanie remodelingu le-wej komory u pacjentów z niewydolnością serca.Inne badania potwierdzają skuteczność tego lekuw niewydolności mięśnia sercowego w II–IV klasiewedług NYHA.

Do grupy diuretyków oszczędzających potasnależą: amilorid, triamteren oraz spironolaktoni bardziej selektywny — eplerenon (antagoniści re-ceptora aldosteronu). Po analizie wyników dużychbadań Randomized ALdactone Evaluation Study(RALES) i Epleronone Post-Acute Myocardial In-farction Heart Failure Efficacy and Survival Study(EPHESUS) w praktyce klinicznej terapii niewy-dolności serca zaznacza się przewagę roli spirono-laktonu nad amiloridem i triamterenem. W bada-niu Cooperative North Scandinavian Enalapril Sur-vival Study (CONSENSUS) wykazano, że pod-wyższone stężenie aldosteronu jest czynnikiem pro-

**

NS

–1,9

0

–5

–10

–8,4

Gosse P. i wsp , J. Hypertens. 2000; 18: 1465–1475.

LVMI[g/m ]D

2

Indapamid1,5 mg

1 tabl./d.

SR Enalapril20 mg

1 tabl./d.

p < 0,001p < 0,05n = 411

***

*

Rycina 1. Redukcja masy lewej komory przy porównywalnymefekcie hipotensyjnym pod wpływem indapamidu SR i enalapriluw badaniu LIVE. LVMI (left ventricular mass index) — wskaźnikmasy lewej komory

nadciśnienie tętnicze rok 2007, Suplement C

C12 www.nt.viamedica.pl

gnostycznym niewydolności serca. Sugeruje się kil-ka mechanizmów wyjaśniających zmniejszenieśmiertelności całkowitej u pacjentów z niewydol-nością serca w wypadku stosowania antagonistówreceptora aldosteronu: poprawa czynności śród-błonka i podatności naczyń, zmniejszenie włóknie-nia mięśnia sercowego (hamowanie proliferacji fi-broblastów i produkcji kolagenu), poprawa profilufibrynolitycznego osocza oraz działanie antyaryt-mogenne.

Wskazaniem do zastosowania pełnych dawek diu-retyków oszczędzających potas w niewydolności ser-ca (wg ESC) jest hipokaliemia, mimo leczenia anta-gonistą receptora angiotensyny i inhibitorem ACE.Można także stosować antagonistów receptora aldo-steronu w skojarzeniu z inhibitorem ACE i antago-nistą receptora angiotensyny w małych, niediuretycz-nych dawkach. Uważa się, że leki oszczędzające po-tas są skuteczniejsze w zapobieganiu hipokaliemiiniż suplementacja potasu podawana doustnie.

Choroba niedokrwienna sercaW trwającym ponad 11 lat badaniu Multiple Risk

Factor Intervention Trial (MRFIT), obejmującymponad 300 tys. pacjentów, współczynnik ryzykaśmierci z powodu choroby wieńcowej (CHD, coro-nary heart disease) zwiększał się proporcjonalnie dowzrostu ciśnienia tętniczego.

W badaniu ALLHAT chlortalidon silniej obni-żał ciśnienie tętnicze, a po prawie 5 latach obserwa-cji oceniono ryzyko wystąpienia zawału serca lubzgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Niestwierdzono różnic między grupą leczoną diurety-kiem a grupą otrzymującą inhibitor ACE. Nato-miast w grupie chlortalidonu (w porównaniu z am-lodipiną) stwierdzono wyższe stężenie cholesterolucałkowitego, wyższą glikemię na czczo oraz istotnieniższe stężenie potasu. Te parametry w przyszłościmogą zmodyfikować twarde punkty końcowe bada-nia na niekorzyść diuretyków. Natomiast w bada-niu Australian National Blood Pressure Study 2(ANBP2) liczba epizodów sercowo-naczyniowychlub zgonów była mniejsza w grupie mężczyzn le-czonych inhibitorem ACE (enalapril) niż u cho-rych leczonych diuretykiem (hydrochlorotiazyd).Odmienne wyniki może tłumaczyć inna populacjapacjentów w obu badaniach. Podkreśla się udziałpacjentów „niskoreninowych”, dobrze odpowiada-jących na diuretyki w badaniu ALLHAT, oraz za-stosowanie innych diuretyków — o różnej sile i cza-sie działania.

W ostatnio publikowanych metaanalizach nie wy-kazano różnic między stosunkowo nowymi lekami(antagoniści receptora angiotensyny, inhibitory

ACE) a leczeniem konwencjonalnym (diuretyki,a-adrenolityki).

Ostra niewydolność sercaNajpowszechniejszą przyczyną ostrej niewydolności

mięśnia sercowego, w szczególności u osób starszych, jestchoroba niedokrwienna serca. Natomiast wśród przyczynu osób młodszych wymienia się najczęściej kardiomio-patię rozstrzeniowią, zaburzenia rytmu serca, wrodzonei nabyte wady serca oraz zapalenie mięśnia sercowego.

Diuretyki tiazydowe przestają być skutecznew momencie, gdy objętość krwi wraca do normy, nato-miast diuretyki pętlowe pozostają nadal efektywne,mimo wyeliminowania nadmiaru płynu pozakomór-kowego. Wywołują diurezę u osób, u których tiazydyi antagoniści aldosteronu w monoterapii bądź w sko-jarzeniu przestają być skuteczne.

Pacjenci z obrzękiem płuc wymagają dożylnegopodawania diuretyków pętlowych. Nie udowodnio-no, że podawanie innego leku niż furosemid jestwówczas skuteczniejsze. Dawka wstępna leku zale-ży od tego, czy pacjent aktualnie przyjmuje furose-mid i od stanu nerek. Istnieje wiele doniesień o skut-kach ubocznych diuretyków, w szczególności nad-miernej diurezie i hipowolemii. Jednak zasadniczoczęściej spotka się pacjentów z obrzękiem płuc otrzy-mujących zbyt małe dawki diuretyku. Niebezpie-czeństwo przedawkowania leku jest największeu chorych, którzy nie otrzymywali wcześniej lekui u których objętość osocza jest niewielka. Natomiast pa-cjenci ze zdekompensowaną przewlekłą niewydol-nością serca często wykazują cechy przewodnieniai wymagają znacznych dawek diuretyków pętlowych.

U pacjentów z oporną niewydolnością serca dzia-łanie diuretyków pętlowych można zwiększyć po-przez dodanie innych leków moczopędnych: tiazy-dów, inhibitorów anhydrazy węglanowej, diuretykówosmotycznie czynnych lub oszczędzających potas.

Główne skutki uboczne wynikają przede wszystkimz ich silnego działania moczopędnego, które czasemmoże prowadzić do zmniejszenia objętości osocza, za-paści krążeniowej, obniżenia nerkowego przepływukrwi i wielkości filtracji kłębuszkowej, a także do roz-woju przednerkowej niewydolności nerek. Alkalozametaboliczna wywołana jest zwiększeniem wydalaniajonów chloru, wodoru i potasu z moczem. Tak jakw przypadku tiazydów, mogą wystąpić hipokaliemiai hiponatriemia. Do powikłań stosowania diuretyków pę-tlowych należą: osłabienie, nudności i zawroty głowy.

Prewencja wtórna udaru mózguUdary niedokrwienne mózgu oraz przejściowe nie-

dokrwienia mózgu (TIA, transient ischaemic attack) sąu chorych z nadciśnieniem tętniczym częste. Wykaza-

Leki moczopędne

C13www.nt.viamedica.pl

no związek wysokich wartości ciśnienia tętniczegoi krwotocznych udarów mózgu. Od ponad 30 lat wiado-mo, że diuretyki stosowane u chorych na nadciśnienietętnicze istotnie zmniejszają częstość udarów. I takw badaniu Hypertension Detection and Follow-up Pro-gram (HDFP) częstość zgonów z przyczyn mózgo-wych zmniejszyła się w następstwie stosowania diurety-ków o 45%. W kolejnych badaniach potwierdzono bar-dzo korzystny wpływ diuretyków na zmiany centralne-go układu nerwowego, wywołane długotrwałym nadciś-nieniem tętniczym. Redukcja udarów zarówno niedo-krwiennych, jak i krwotocznych była większa niż ana-logiczna redukcja zawałów serca. Diuretyki okazały sięrównież bardzo pomocne w prewencji wtórnej udarówmózgu. W wieloośrodkowym, randomizowanym ba-daniu Perindopril Protection against Recurrent StrokeStudy (PROGRESS) wykazano, że stosowanie perin-doprilu i indapamidu u chorych po przebytym udarzemózgu lub TIA w ciągu ostatnich 5 lat istotnie zmniej-sza częstość ponownych udarów, i to niezależnie odobecności współistniejącego nadciśnienia tętniczego.Obserwacji tej dokonano w grupie leczonej skojarze-niem perindoprilu i indapamidu w porównaniu z grupąotrzymującą placebo (o 28%). Również wskutek lecze-nia skojarzonego zmniejszyło się ryzyko wystąpieniazawału serca, demencji, poważnego upośledzenia czyn-ności poznawczych oraz inwalidztwa.

Diuretyki w skojarzonej terapiihipotensyjnej

Nadciśnienie tętnicze u pacjentów nadal jest sła-bo kontrolowane. W celu osiągnięcia wartości ciśnie-nia tętniczego zalecanych przez towarzystwa nauko-we większość pacjentów wymaga politerapii nadciś-nienia, opartej na dwóch lub większej liczbie leków.Szczególnie trudno jest utrzymać prawidłowe warto-ści ciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę czyz zespołem metabolicznym. Tylko u nieznacznejczęści pacjentów monoterapia okazuje się wystarcza-jąca. Zwiększając dwukrotnie dawkę leku, doprowa-dza się do wzrostu efektu hipotensyjnego zaledwieo 30%, natomiast ryzyko działań niepożądanychzwiększa się aż dwukrotnie.

Lek bbbbb-adrenolityczny + diuretykPołączenie b-adrenolityku z tiazydami jest niewąt-

pliwie skuteczniejsze od monoterapii. Antagoniścireceptorów b znoszą aktywujące działanie diuretykówna układ adrenergiczny i układ renina-angiotensyna-aldosteron. Natomiast stymulacja diurezy zapobiegakompensacyjnej retencji sodu i wody, wywołanej blo-kadą receptorów b. W skojarzeniu leki te zmniejszają

śmiertelność związaną z udarem mózgu i chorobąwieńcową u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i bezwspółistniejącej cukrzycy. Jednak b-adrenolityki charak-teryzują się niekorzystnym działaniem na profil lipido-wy i stężenie glukozy, a przy terapii skojarzonej z tiazy-dem efekt ten może się nasilić. Potwierdzeniem tegomogą być wyniki badania Anglo-Scandinavian CardiacOutcomes Trial (ASCOT). Skojarzone leczenie diure-tyku z b-adrenolitykiem prowadziło istotnie częściej dorozwoju nowych przypadków cukrzycy w porównaniuz terapią skojarzoną antagonisty wapnia z inhibitoremACE. Także kombinacja amlodipina + perindoprilokazała się skuteczniejsza w redukcji wszystkich incy-dentów sercowo-naczyniowych w porównaniu z tera-pią skojarzoną atenolol + bendroflumetiazyd (ryc. 2).

Inhibitor konwertazy angiotensyny + diuretykWyniki licznych badań wskazują na korzystne

działanie terapii skojarzonej, opartej na diuretykui inhibitorze ACE w stosunku do monoterapii. Przewa-ga politerapii polega na lepszej tolerancji i minimali-zacji wywołanych przez diuretyk zaburzeń metabo-licznych. Inhibitory ACE zmniejszają wydzielanie al-dosteronu, przez co przeciwdziałają hipokaliemii spo-wodowanej podawaniem diuretyków. Prowadzi to dozmniejszenia zagrożenia zaburzeniami rytmu, głów-nie u pacjentów leczonych dodatkowo glikozydamiw niewydolności serca. Inhibitory ACE zwiększają prze-pływ nerkowy, powodujący wzrost wydalania kwasumoczowego, co przeciwdziała hiperurykemii wywoła-nej diuretykami. Podczas łączenia inhibitorów ACEz diuretykami oszczędzającymi potas należy uważać,by nie doprowadzić do hiperkaliemii.

Amlodipina/perindopril

Lata

0,00,0

1,0

(%)

1,0

2,0

2,0

3,0

3,0

4,0

4,0

5,0 6,0

Atenolol/tiazydRRR = 24%p = 0,0017

Rycina 2. Krzywe Kaplana Meiera śmiertelności sercowo-naczynio-wej w badaniu ASCOT. RRR (relative risk ratio) — ryzyko względne

nadciśnienie tętnicze rok 2007, Suplement C

C14 www.nt.viamedica.pl

Terapia skojarzona tymi lekami w większym stop-niu wpływa na regresję LVH, powoduje znaczną re-dukcję ryzyka ostrych incydentów sercowo-naczynio-wych, demencji, poważnego upośledzenia czynnościpoznawczych oraz inwalidztwa (badanie PROGRESS)(ryc. 3). Niewątpliwie skojarzenie jest skutecznei słusznie wybrane u chorych z nadciśnieniem tętni-czym ze współistniejącą niewydolnością serca, otyło-ścią czy cukrzycą.

Antagonista receptorów angiotensyny II+ diuretyk

Terapia skojarzona oparta na tych lekach jest bar-dzo zbliżona do zakresu działania połączenia inhibi-torów ACE z diuretykami. Również zapobiega wy-stąpieniu hiperurykemii, hiperglikemii, niewydolno-ści serca i otyłości. W świetle badań szczególnie pre-feruje się połączenie sartanu z hydrochlorotiazydem.Coraz częściej takie skojarzenie spotyka się w prepa-ratach złożonych (patrz podrozdz. poniżej).

Antagonista wapnia + diuretykTakże to połączenie leków jest skuteczniejsze od

monoterapii. Antagoniści wapnia są obojętni meta-bolicznie. Korzystne łączenie tych leków może oka-zać się efektywne u pacjentów z nadciśnieniem tęt-niczym oraz współistniejącą cukrzycą, chorobą wień-cową i otyłością. Szczególnie zaleca się stosowanieantagonisty wapnia z indapamidem.

Diuretyki w preparatach złożonychWytyczne europejskie ESH/ESC z 2003 roku,

w odróżnieniu od wytycznych amerykańskich VII ra-portu JNC, dopuszczają terapię skojarzoną jako wa-riant terapii pierwszego rzutu na bazie tak zwanegopreparatu złożonego, czyli kombinacji małych da-

wek dwóch leków hipotensyjnych o różnym mecha-nizmie działania, z możliwością podwojenia dawkitej kombinacji. Ostatnio pojawiły się liczne badaniaz zastosowaniem sartanów i inhibitorów ACE w po-łączeniu z diuretykami i innymi grupami lekówu pacjentów z towarzyszącymi chorobami: niewydol-nością serca, po zawale serca, z cukrzycą czy z nefro-patią cukrzycową.

W terapii opartej na leku złożonym lepiej kontro-luje się wartości ciśnienia tętniczego (uzupełniającesię mechanizmy działania różnych grup leków) orazdzięki lepszej tolerancji leków poprawia komfort życiapacjenta (compliance). Z założenia leki złożone po-winny mniej kosztować niż dwa kupione osobno. Napolskim rynku farmaceutycznym występują następu-jące preparaty złożone z inhibitora ACE i diuretyku:Tertensif Kombi, Ramicor Comb, Accuzide, EnapHL, Inhibace Plus oraz Lotensin HCT. Występujątakże preparaty złożone z antagonisty receptora an-giotensyny i diuretyku: Hyzaar oraz Co-Diovan. Diu-retyk i lek hamujący układ renina-angiotensyna-aldo-steron, wchodzący w skład preparatu złożonego, obni-żają ciśnienie tętnicze przy wykorzystaniu różnychmechanizmów wzajemnie się uzupełniających, spa-dek ciśnienia tętniczego jest większy niż przy zastoso-waniu poszczególnych jego składników w monotera-pii, a poprzez połączenie dwóch grup leków w mniej-szych dawkach liczba działań niepożądanych jestmniejsza. Także w celu uproszczenia schematu lecze-nia preparat złożony podaje się raz na dobę.

Diuretyki w preparatach złożonych pierwszego rzutuNajwięcej dużych badań dotyczy skojarzenia pe-

rindoprilu (2 mg) z indapamidem (0,625 mg) w jed-nej tabletce (w Polsce preparat — Noliprel). Korzyst-ne skojarzenie tego diuretyku i inhibitora ACE po-twierdziły liczne badania z jego udziałem. W bada-niu STRAtegies of Treatment in Hypertension:Evaluation (STHRATE) wykazano, że terapia roz-poczynająca się od kombinacji małych dawek perin-doprilu i indapamidu jest znacznie skuteczniejsza odmonoterapii sekwencyjnej i stopniowanej. W bada-niu pREterax in regression of Arterial Stiffness ina cOntrolled double-bliN (REASON) i PREterax Indouble blind Controlled study versus enalapril inLeft ventricular hyperthrophy (PICXEL) wykazanokorzystne działanie wymienionego połączenia w re-gresji LVH u chorych z nadciśnieniem. A w przyto-czonym już badaniu ADVANCE udowodniono ne-froprotekcyjne działanie takiego połączenia oraz ko-rzystny wpływ na insulinowrażliwość i funkcję śród-błonka. Także w badaniu PREterax in albuMInuriarEgRession (PREMIER) obserwowano zmniejsze-nie mikroalbuminurii.

–50

–40

–30

–20

–10

0

Udar mózgułącznie

Zawał sercaniezakończony

zgonem

Śmiertelnośćsercowo-

- naczyniowa

–43 –42

–28

(%)

Rycina 3. Wpływ terapii skojarzonej perindopril + indapamid naredukcję ryzyka sercowo-naczyniowego w badaniu PROGRESS

Leki moczopędne

C15www.nt.viamedica.pl

Zastosowanie leków moczopędnych w nadciśnieniu tętniczymz chorobami współistniejącymiAndrzej Tykarski, Katarzyna Kostka-Jeziorny, Anna Posadzy-Małaczyńska

CukrzycaW badaniu Screen-Pol wykazano, że u 70% pa-

cjentów z cukrzycą typu 2 występuje nadciśnienietętnicze. Natomiast badania europejskie dowodzą, żeprzy współistniejącej nefropatii liczba ta dochodzi do85%. Śmiertelność w grupie osób z cukrzycą zewspółistniejącą chorobą wieńcową i z nadciśnieniemtętniczym jest dwukrotnie wyższa niż u pacjentówz cukrzycą z towarzyszącą chorobą wieńcową, nato-miast bez nadciśnienia. W badaniach HypertensionOptimal Treatment (HOT) i United Kingdom Pros-pective Diabetes Study (UKPDS) osiągnięcie war-tości rozkurczowego ciśnienia tętniczego poniżej80 mm Hg spowodowało istotną redukcję incydentówsercowo-naczyniowych oraz zmniejszyło ryzyko wy-stąpienia makro- i mikroangiopatii. Na podstawieprzytoczonych badań obecne wytyczne zalecają u pa-cjentów z cukrzycą osiągnięcie wartości ciśnienia tęt-niczego poniżej 130/80 mm Hg, właśnie dzięki sto-sowaniu terapii skojarzonej. W badaniu HOT,w którym u 90% chorych uzyskano dobrą kontrolęciśnienia tętniczego, aż 70% wymagało terapii skoja-rzonej, a w badaniu UKPDS zastosowania większejliczby leków potrzebowało 1/3 chorych.

W cytowanym już badaniu SHEP wykazano, żepodawanie hydrochlorotiazydu i a-adrenolityku re-dukuje liczbę incydentów sercowo-naczyniowychw podgrupie chorych z cukrzycą. Należy też zaznaczyć,że małe dawki diuretyków nie wywołują niekorzyst-nych znacznych zaburzeń metabolicznych. W prospek-tywnym badaniu Atherosclerosis Risk in Communi-ties (ARIC) stosowanie diuretyku tiazydowego nie wią-zało się ze wzrostem wystąpienia cukrzycy u chorychleczonych hipotensyjnie. W największym badaniu po-święconym wynikom terapii nadciśnienia tętniczego(ALLHAT) udowodniono, że diuretyki stosowaneu chorych z cukrzycą i z nadciśnieniem tętniczymzmniejszają ryzyko powikłań sercowo-naczyniowychw podobnym stopniu jak inne leki hipotensyjne, mimo żew grupie chlortalidonu obserwowano częstsze występo-wanie nowych przypadków cukrzycy. Wyniki tego ba-dania potwierdzają dwie metaanalizy, oceniające wpływdiuretyków na powikłania sercowo-naczyniowe u cho-rych z nadciśnieniem tętniczym współwystępującymz cukrzycą. Pierwsza meataanaliza Lievre i wsp. z 2000roku, obejmująca ponad 1000 chorych z cukrzycą wy-

kazała, że diuretyki stosowane u nich w ciągu 5 lat re-dukują występowanie udaru mózgu o 36% i zawałuserca o 15%. W drugiej metanalizie z 2005 roku Turn-bul i wsp. zaobserwowali, że diuretyki zmniejszają czę-stość powikłań sercowo-naczyniowych u chorych z cu-krzycą w podobnym stopniu jak inne leki hipotensyjne.Lekami hipotensyjnymi najczęściej stosowanymi z racjiswego działania nefroprotekcyjnego w przebiegu cu-krzycy są inhibitory ACE. W razie niedostatecznegoobniżenia przez nie ciśnienia tętniczego najkorzystniej-sze jest dodanie leków moczopędnych. Diuretykizwiększają bowiem aktywność układu renina-angioten-syna-aldosteron, a w takich sytuacjach skuteczność te-rapeutyczna inhibitorów ACE jest największa. Najczę-ściej stosuje się leki tiazydowe, gdyż wykazano, że poda-wane w małych dawkach (do 25 mg/d.) znacznie rza-dziej powodują objawy niepożądane niż stosowanewcześniej w dawkach powyżej 50 mg/d. Diuretyk tiazy-dopodobny — indapamid — charakteryzuje się równieżdziałaniem nefroprotekcyjnym. W badaniu prospektyw-nym Natrilix SR versus Enalapril Study in Type 2diabetic hypertensives with micrOalbuminuRia(NESTOR) wykazano, że indapamid istotnie i porów-nywalnie z inhibitorem zmniejsza albuminurię u pacjen-tów z cukrzycą typu 2. Obecnie toczy się duże między-narodowe badanie Action in Diabetes and VascularDisease: PreterAx and DiamicroN MR Controlled Eva-luation (ADVANCE), którego celem jest wykazanie,czy ścisła kontrola stężenia glukozy we krwi i wartościciśnienia tętniczego za pomocą między innymi indapa-midu poprawi rokowanie u chorych z cukrzycą typu 2.

U chorych z cukrzycą i nefropatią w okresie niewydol-ności nerek zamiast tiazydów wskazane jest podawaniediuretyków pętlowych. Leki te nie tylko obniżają ciśnie-nie tętnicze, lecz także zmniejszają obrzęki i ewentualniewspółistniejące objawy niewydolności serca.

Diuretyki oszczędzające potas (spironolaktony) istot-nie redukują ryzyko zgonu u chorych z niewydolnościąserca. Davies i wsp. stosowali przez miesiąc u chorychz cukrzycą spironolakton (z zastosowaniem metody po-dwójnie ślepej próby) i nieoczekiwanie wykazali, że lekten istotnie pogarszał czynność śródbłonka u pacjentówleczonych tylko spironolaktonem, jak i u tych równo-cześnie leczonych inhibitorem ACE. W następstwie te-rapii spironolaktonem obserwowano także niekorzyst-ny wzrost glikowanej hemoglobiny. Natomiast zaob-serwowano istotny spadek wydalania mikroabumin

nadciśnienie tętnicze rok 2007, Suplement C

C16 www.nt.viamedica.pl

z moczem u chorych z cukrzycą leczonych spirono-laktonem.

Reasumując, diuretyki tiazydowe u chorych z cu-krzycą są lekami drugiego rzutu, a stosowanew dawkach nieprzekraczających 25 mg/d. należą dośrodków skutecznie obniżających ciśnienie tętniczei bezpiecznych, istotnie zmniejszających ryzyko po-wikłań sercowo-naczyniowych. W niewydolnościnerek u chorych z cukrzycą wskazane jest podawa-nie diuretyków pętlowych. Kontrowersyjne jest na-tomiast stosowanie spironolaktonów u chorychz cukrzycą. Ich ewentualną przydatność u tych pa-cjentów wyjaśnią dalsze badania.

Osteoporoza W badaniach klinicznych oceniających wpływ le-

ków hipotensyjnych na gospodarkę wapniową prymwiodą diuretyki tiazydowe.

Istota hipotensyjnego efektu tiazydów polega nanatriuretycznym działaniu w obrębie cewki dystal-nej, co wiąże się ze zmniejszeniem o 25–40% wyda-lania wapnia z moczem. Wzrost cewkowej reabsorp-cji i zmniejszone wydalanie wapnia jest odpowie-dzialne za dodatni bilans wapniowy, który z koleiwpływa na obniżenie sekrecji parathormonu (PTH)i w konsekwencji zahamowanie przebudowy kost-nej, czynności osteoklastów, ze zmniejszeniem takzwanego „obszaru przebudowy” (ryc. 1). Dodatko-wym mechanizmem, w następstwie którego tiazydyzmniejszają resorpcję kości, są zmiany w równowa-

dze kwasowo-zasadowej. Ich efektem działania jestalkaloza metaboliczna, powstała w wyniku blokowa-nia anhydrazy węglanowej, enzymu niezbędnegow produkcji kwasu foliowego przez osteoklasty. Podwpływem tiazydów wykazano w osoczu istotnie niż-sze stężenia kalcytoniny, fosfatazy alkalicznej orazwydalanie z moczem hydroksyproliny. Autorzy ka-nadyjscy i francuscy opisali bezpośrednie stymulują-ce działanie tej grupy leków na osteoblasty w hodow-li komórkowej.

W innych badaniach doświadczalnych opisanorównież bezpośredni wpływ tiazydów na tkankękostną, czego dowodem jest niezależne od PTH ob-niżenie wydalania hydroksyproliny u szczurów po-zbawionych przytarczyc po terapii tiazydami. Podob-ne obserwacje odnotowali także inni autorzy, stosu-jąc indapamid, także w badaniach na zwierzętach.Osteoprotekcyjny efekt diuretyków wykazało rando-mizowane badanie Systolic hypertension in ElderlyPatients (SHEP), w którym kobiety powyżej 60.roku życia z izolowanym nadciśnieniem skurczo-wym leczono chlortalidonem (ryc. 2).

Opisywany efekt hiperkalcemiczny i kaskadę bio-chemicznych następstw niektórzy autorzy wiążąz wpływem diuretyków na zmniejszenie objętościosocza i automatycznym zwiększeniem stężeniawapnia w surowicy.

Jednak wyniki niektórych badań sugerują, że po-zytywny efekt tiazydów na gospodarkę mineralną ko-ści nie jest trwały. Pojawia się po okresie minimumroku od rozpoczęcia leczenia i zanika po zaprzesta-niu ich stosowania oraz jest zależny od dawki.

Przebudowa kostna

Bilans przebudowy

Bezpośrednie działaniena kości

Wapńw

osoczu

Resorpcja wapniaw kanaliku dystalnym

Tiazydy

PTH

Rycina 1. Mechanizm działania tiazydów na metabolizm kostny. PTH — parathormon

Leki moczopędne

C17www.nt.viamedica.pl

Diuretyki u kobiet po menopauzieWedług badania POLMONICA częstość nadciś-

nienia tętniczego w Polsce u dorosłych między35–64 rokiem życia jest wyższa u kobiet niż u męż-czyzn i wynosi odpowiednio 64% i 54%. W badaniuFramingham uznaje się je za czynnik sprawczyw 59% przypadkach niewydolności serca u kobiet orazw 39% zachorowań mężczyzn. Porównując warto-ści ciśnienia tętniczego u kobiet przed menopauząi po niej, obserwuje się wyraźny wzrost ciśnienia poprzekwitaniu. Według badań III Narodowego Ko-mitetu Zdrowia i Odżywiania po 59. roku życianadciśnienie tętnicze jest częstsze u kobiet i wśródrasy białej dotyczy głównie ciśnienia skurczowego.

Wśród kobiet leczonych z powodu nadciśnienia tęt-niczego zaobserwowano częstsze stosowanie diurety-ków niż u mężczyzn (56,3% vs. 49,4%), którzy częściejbyli leczeni a-adrenolitykami, inhibitorami ACE, anta-gonistami wapnia. Również w badaniu HOT w mo-mencie włączania do próby klinicznej więcej kobiet niżmężczyzn otrzymywało diuretyk. Istotnym czynnikiemwyboru diuretyków w leczeniu nadciśnienia tętniczegou kobiet mogą być działania niepożądane innych grupleków, ponieważ zgłaszają one występowanie działańniepożądanych dwa razy częściej niż mężczyźni. Innąprzyczyną preferowania diuretyków w terapii hipoten-syjnej u kobiet są dodatkowe korzyści wynikające z ichstosowania. W badaniu Framingham wykazano zdecy-dowanie mniejszą częstość złamań szyjki kości udoweju kobiet leczonych aktualnie lub w przeszłości długofa-lowo (> 2 lat) diuretykami tiazydowymi.

Niektóre dane patofizjologiczne uzasadniająwiększą preferencję diuretyków w leczeniu kobietz nadciśnieniem — w okresie menopauzy mogą onedziałać synergistycznie z hormonalną terapią za-stępczą. Wyniki tych badań potwierdziły, że hormo-nalna terapia zastępcza zapobiega niekorzystnymskutkom hemodynamicznym stosowania diuretykówtiazydowych, zarówno w odniesieniu do dużych tęt-nic, jak i krążenia nerkowego, a tym samym znosi ry-zyko rozwoju hiperurykemii pod wpływem takiego le-czenia. Tych korzystnych działań substytucji hormo-nalnej nie obserwuje się w przypadku zastosowaniainhibitorów ACE. Oznacza to, że hormonalna terapiazastępcza niweluje znaną z niektórych badań przewa-gę inhibitorów ACE nad diuretykami tiazydowymiw zakresie działania narządowo-protekcyjnego.

Przewlekłe choroby płucBrakuje randomizowanych badań oceniających

lub porównujących wpływ leczenia opartego na róż-nych lekach hipotensyjnych u pacjentów z nadciśnie-niem tętniczym i współistniejącą przewlekłą chorobąpłuc. Przydatność poszczególnych grup leków hipo-tensyjnych w terapii pacjentów z chorobami płucopiera się zatem z konieczności na badaniach doty-czących wpływu leków hipotensyjnych na funkcjędróg oddechowych oraz na znajomości farmakologiitych leków. Trudno zatem zgodzić się, by wynikają-ce z wytycznych amerykańskich JNC VII zalecenie,dotyczące rozpoczynania terapii hipotensyjnej w każ-dym przypadku niepowikłanego nadciśnienia tętni-czego, rozciągać automatycznie na pacjentów zewspółistniejącą astmą oskrzelową lub z przewlekłąobturacyjną chorobą płuc.

W przypadku astmy oskrzelowej mechanizm dzia-łania diuretyków tiazydowych i objawy uboczne ichstosowania nie stanowią istotnego zagrożenia z punk-tu widzenia podstawowej choroby płuc, choć nadmier-na produkcja wydzieliny śluzowej, którą diuretykimogą pobudzać w związku z blokowaniem współ-transportu sodowo-potasowo-chlorkowego w komór-kach drzewa oskrzelowego, nie jest zjawiskiem ko-rzystnym. Ponadto pacjenci z nadciśnieniem tętni-czym i z towarzyszącą astmą oskrzelową to jednakna ogół ludzie młodzi i długotrwałe wystawianie ichna niekorzystne skutki metaboliczne leków moczo-pędnych w związku z terapią hipotensyjną nie jestnajlepszą alternatywą. U pacjentów z towarzyszącąprzewlekłą obturacyjną chorobą płuc długotrwałestosowanie diuretyków może mieć pewne teoretycz-ne zalety (podeszły wiek tych pacjentów, obrzęki ob-wodowe towarzyszące rozwijającej się niewydolno-

p = 0,024

2,0

1,5

1,0

0,5

0

– 0,5

–1,0

p = 0,017

p = 0,048

Placebo

Tiazyd

Kościstopy

Kośćpromieniowa

— częśćdystalna

Kośćpromieniowa

— częśćproksymalna

Zmia

ny g

ęsto

ści k

ości

w c

iągu

roku

(%)

Rycina 2. Wpływ leczenia diuretykiem tiazydowym na gęstośćkości u pacjentek z izolowanym nadciśnieniem skurczowymw okresie pomenopauzalnym w badaniu SHEP

nadciśnienie tętnicze rok 2007, Suplement C

C18 www.nt.viamedica.pl

ści prawokomorowej) — przeważają jednak niedo-godności. Obok wspomnianej nadmiernej produkcjiwydzieliny śluzowej diuretyki zwiększają hemato-kryt, który u pacjentów z niewydolnością oddechowąma już tendencje do wysokich wartości. Charaktery-styczna dla diuretyków pętlowych i tiazydowych hi-pokaliemia może nasilić się u pacjentów z kwasicąoddechową lub u stosujących wziewne glikokortyko-steroidy i b2-sympatykomimetyki, leki powszechnieużywane w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc.W przypadku kwasicy oddechowej i b2-sympatyko-mimetyków mechanizm polega na zwiększonym na-pływie potasu do komórek (transmineralizacja). Sy-tuacja ta wymaga szczególnego nadzoru stężenia po-tasu. Z kolei alkaloza metaboliczna podczas stoso-wania tiazydów może prowadzić do hipowentylacjii nasilać retencję dwutlenku węgla. W związku z ten-dencją do stosowania mniejszych dawek diuretykówtiazydowych wymienione działania niepożądane,szczególnie niekorzystne u pacjentów z przewlekłąchorobą płuc, są obecnie rzadziej spostrzegane.

Wydaje się, że w sytuacjach tego wymagających(terapia skojarzona, nadciśnienie oporne) diuretykimogą być stosunkowo bezpiecznie zalecane w lecze-niu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z astmąoskrzelową lub z przewlekłą chorobą płuc, pod wa-runkiem starannego monitorowania poziomu elek-trolitów i stosowania małych dawek. W badaniachklinicznych wykazano znacznie większe bezpieczeń-

stwo stosowania tiazydów u pacjentów z astmą niżu osób z przewlekłymi chorobami płuc.

Miejsce diuretyków w leczeniu nadciśnienia tęt-niczego w tej grupie pacjentów przedstawiono na ry-cinie 3.

Dna moczanowaCzęstość hiperurykemii w nadciśnieniu tętniczym

wynosi według różnych autorów 3–54% i w większo-ści doniesień kilkakrotnie przewyższa analogicznewartości w populacji ogólnej, które wynoszą0,5–14%. Większość autorów skłania się ku poglądowi,że u podstaw hiperurykemii w nadciśnieniu tętni-czym leżą zaburzenia hemodynamiczne funkcji ne-rek. Częstość hiperurykemii w nadciśnieniu tętni-czym nieleczonym jest podobna do występująceju osób z prawidłowymi wartościami ciśnienia, a diure-tyki i dieta niskosodowa są jedynymi przyczynamipodwyższonego stężenia kwasu moczowego w tejchorobie. Hiperurykemia wywołana terapią diurety-kami stanowi ryzyko wystąpienia choroby niedo-krwiennej serca. Mechanizmy powstawania hiperu-rykemii przedstawiono na rycinie 4.

Wzrost stężenia kwasu moczowego zaobserwowa-no wśród chorych z nadciśnieniem, leczonych przez4 miesiące chlortalidonem w ramach HypertensionDetection and Follow-up Program. W innych

Towarzyszącaniewydolność

serca

Bez towarzyszącychpowikłań sercowych

Towarzysząca chorobaniedokrwienna

serca,przebyty zawał

Diuretyktiazydowy

Niedostatecznakontrola ciśnienia

tętniczego

Niedostatecznakontrola ciśnienia

tętniczego

Lek -adrenolitycznykardioselektywny

lub z komponentą -agonisty

b

b2

Diuretyktiazydowy

Diuretyktiazydowy

Antagonistawapnia

Antagonista wapnia nie-DHPlub lek -adrenolityczny

kardioselektywnyb

Lek pierwszego rzutu

Sartan

Inhibitor ACESartan

Pacjent z nadciśnieniem tętniczym i astmą lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc

Lek pierwszego rzutu

Rycina 3. Algorytm leczenia hipotensyjnego u pacjenta z towarzyszącą astmą oskrzelową lub przewlekłąobturacyjną chorobą płuc

Leki moczopędne

C19www.nt.viamedica.pl

reabsorpcjisodu

Insulinooporność

klirensu kwasu moczowego

nerkowego korowego przepływu krwi

nerkowego oporu naczyniowego

podaży kwasu moczowegodo miejsc sekrecji

Diuretykitiazydowe

sekrecji cewkowejkwasu moczowego

Wiek

HIPERURYKEMIA

NADCIŚNIENIE TĘTNICZE

��

Rycina 4. Mechanizm hiperurykemii w nadciśnieniu tętniczym

mniejszych badaniach potwierdzono, że zarówno tia-zydy, jak i diuretyki pętlowe zwiększają częstość hi-perurykemii w nadciśnieniu tętniczym. Efekt ten jestzależny od dawki diuretyku. Większość przypadkówhiperurykemii związanych z leczeniem tiazydamijest bezobjawowa, a dna stawowa występuje u tychchorych z częstością mniejszą niż 10%. W przebieguleczenia tiazydami opisywano jednak ostre napadydny moczanowej. Zauważono, że leki moczopędnepowodują retencję kwasu moczowego już w pierw-szych dniach stosowania, lecz znacząca hiperuryke-mia rozwija się u osób z nadciśnieniem po okresienie krótszym niż 2 miesiące. Dłuższe podawanie diu-retyków tiazydowych nie powoduje dalszego nasile-nia urykemii, a inhibitory ACE zapobiegają retencjikwasu moczowego wywołanej podawaniem tiazy-dów.

Wydalanie kwasu moczowego i poszczególne fazyjego transportu w nefronie nie zmieniają się nato-miast pod wpływem indapamidu. Ten diuretyk tia-zydopodobny działa wazodylatacyjnie, co potwierdzadecydujący wpływ perfuzji nerek na zmiany wydala-nia kwasu moczowego po diuretykach.

W postępowaniu z chorym na nadciśnienie tętni-cze z podwyższonym stężeniem kwasu moczowegonależy rozdzielić sytuację, gdy stwierdza się bezobja-wową hiperurykemię i postępowanie jest mniej re-strykcyjne, a potrzeba indywidualizacji terapii hipo-tensyjnej może być nawet kwestionowana, i taką gdyu pacjenta występowały już epizody dny moczano-wej. Skojarzenie dny moczanowej i nadciśnienia tęt-niczego jest raczej przypadkowe, w odróżnieniu odzależności nadciśnienie–hiperurykemia, ale to wła-

śnie zapobieganie dnie moczanowej determinujeewentualną zmianę strategii leczenia hipotensyjne-go. Sugerowane postępowanie w obu tych przypad-kach z uwzględnieniem znaczenia leków moczopęd-nych przedstawiono w tabelach I i II.

Izolowane nadciśnienie skurczowe/nadciśnienietętnicze u osób w podeszłym wieku

Izolowane nadciśnienie skurczowe (ISH, isolatedsystolic hypertension) jest dominującą formą nadciś-nienia tętniczego u osób po 60. roku życia. Wedługklasyfikacji JNC wartość skurczowego ciśnienia tętni-czego (SBP, systolic blood pressure) w tym samym stop-niu co rozkurczowego ciśnienia tętniczego (DBP, dia-stolic blood pressure) określa stopień zaawansowaniachoroby i jednocześnie decyduje o konieczności lecze-nia. Wartość SBP koreluje z ryzykiem choroby niedo-

1. Preferowane leki hipotensyjne— inhibitory konwertazy angiotensyny— antagoniści receptora angiotensyny II— antagoniści wapnia

2. Niewskazane — diuretyki (wyjątek — indapamid)3. Stężenie kwasu moczowego 7–11 mg/dl

— ingerencja niekonieczna4. Stężenie kwasu moczowego > 11 mg/dl

— wydalanie kwasu moczowego < 1000 mg/dobę — lek mo-czanopędny (probenecid)— wydalanie kwasu moczowego > 1000 mg/dobę — allopu-

rinol — 300 mg

Tabela I. Postępowanie związane z hiperurykemią bezob-jawową u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym

nadciśnienie tętnicze rok 2007, Suplement C

C20 www.nt.viamedica.pl

krwiennej serca, udaru mózgu, zastoinowej niewydol-ności krążenia, niewydolności nerek czy ostateczniez ryzykiem zgonu. O ISH mówimy wtedy, gdy SBP jest≥ 140 mm Hg, a DBP wynosi poniżej 90 mm Hg.Różnicę między SBP a DBP nazywa się ciśnieniem tęt-na. Podwyższone w przypadku ISH ciśnienie tętna jestniezależnym czynnikiem ryzyka chorób układu serco-wo-naczyniowego i na ogół świadczy o zmniejszonejpodatności dużych naczyń tętniczych.

Izolowane nadciśnienie skurczowe stwarza wieleproblemów terapeutycznych, ponieważ często współ-istnieje z rozkurczową niewydolnością serca, cukrzycąi miażdżycowymi zmianami tętnic kończyn dolnych.Ponadto niełatwo jest uzyskać pożądany spadek ciśnie-nia tętniczego do wartości poniżej 140 mm Hg dla SBP.Korzyści związane ze stosowaniem leków moczopęd-nych w nadciśnieniu skurczowo-rozkurczowym wyka-zano już w latach 60. i 70. ubiegłego wieku. Wytycznedotyczące wyboru leku u pacjentów z ISH opracowanona podstawie wyników randomizowanych badań(SHEP, Syst-Eur, Syst-China). Prezentują one niewąt-pliwą przewagę terapii przeciwnadciśnieniowej z za-stosowaniem diuretyków w małych dawkach i antago-nistów wapnia nad brakiem terapii. W 1989 roku ogło-szono wyniki badania Systolic Hypertension In the El-derly Program (SHEP), do którego zakwalifikowano4763 chorych z SBP na poziomie co najmniej160 mm Hg i DBP poniżej 90 mm Hg. Terapia w ciągu4,5 roku (śr. czas obserwacji) oparta była na chlortalidoniew dawce 12,5 lub 25 mg/d. vs. placebo. Wykazano, żeu chorych aktywnie leczonych liczba udarów mózguzmniejszyła się o 36%, zawałów serca o 27%, zda-rzeń sercowo-naczyniowych o 32%, a całkowitaśmiertelność o 13%. Najbardziej spektakularne ko-rzyści odnosiły się do zapobiegania wystąpieniu nie-wydolności serca. Diuretyki zmniejszyły o 49% czę-stość wystąpienia tego powikłania u chorych ISH,a wśród chorych z przebytym zawałem serca ażo 80%. Po roku terapii diuretykami u 7% chorych

obserwowano spadek stężenia potasu w surowicykrwi poniżej 3,5 mmol/l. W dalszej 4-letniej obser-wacji stwierdzono, że u tych chorych liczba powi-kłań sercowo-naczyniowych, mimo terapii diurety-kami, była taka sama jak w grupie przyjmującej pla-cebo. Tak więc korzystne działanie tiazydów ujaw-nia się w pełni jedynie u chorych, u których korygu-je się obniżone stężenie potasu w surowicy krwi.Wyniki leczenia diuretykami u chorych z ISH byłyrównież oceniane w badaniu INSIGHT. W tymwieloośrodkowym badaniu porównano wyniki sto-sowania nifedipiny SR o przedłużonym działaniu zleczeniem hydrochlorotiazydem w skojarzeniu zamiloridem. Po 4-letniej obserwacji wykazano, żeoba leki hipotensyjne miały porównywalny wpływna zmniejszenie częstości powikłań sercowo-naczy-niowych.

W badaniu Study of Cognition and Prognosis inthe Elderly (SCOPE) oceniano wpływ leczenia kan-desartanem i/lub hydrochlorotiazydem na poprawę ro-kowania i zapobieganie upośledzeniu funkcji poznaw-czych u pacjentów w starszym wieku z nadciśnieniemumiarkowanym. Oba leki były efektywne i dobrze to-lerowane u chorych z ISH, z sumowaniem się efektudziałania przy połączeniu obu leków. Natomiast od-notowano większą redukcję udarów mózgu niezakoń-czonych zgonem w grupie leczonej kandesartanem.

W kolejnym badaniu Systolic Hypertension inthe Elderly Long-Term Lacidipine Trial (SHELL)porównywano korzyści terapii lacidipiną lub chlor-talidonem u pacjentów powyżej 60. roku życia,z oceną występowania incydentów sercowo-naczy-niowych w obu leczonych grupach chorych z ISH.W obu grupach zaobserwowano znaczącą redukcjęwartości SBP, która utrzymywała się przez cały czasleczenia, oraz relatywnie mniejszą redukcję DBP.Nie wykazano między grupami różnic w częstościpowikłań sercowo-naczyniowych i śmiertelnościcałkowitej.

Kolejne badanie — German Indapamide Study— to prospektywna obserwacja efektów leczenia in-dapamidem SR pacjentów w starszym wieku, z ISHi z współistniejącymi chorobami (zaburzenia meta-boliczne, cukrzyca, choroby układu sercowo-naczy-niowego, układu ruchu, układu pokarmowego i od-dechowego). Porównywano działanie indapamiduSR, amlodipiny oraz hydrochlorotiazydu. Wewszystkich leczonych grupach obserwowano po-dobną skuteczność obniżania ciśnienia tętniczego,w podgrupie pacjentów z ISH szczególnie efektyw-ne w kontroli ciśnienia okazały się indapamidi amlodipina.

W badaniu STIP oceniano skuteczność i tole-rancję indapamidu SR u chorych z ISH powyżej

Tabela II. Postępowanie związane z dną moczanowąu pacjentów z nadciśnieniem

1. Preferowane leki hipotensyjne— inhibitory konwertazy angiotensyny— antagoniści receptora angiotensyny II— antagoniści wapnia

2. Przeciwwskazane — diuretyki (również — indapamid)— b-adrenolityki

3. Stężenie kwasu moczowego > 5 mg/dl— allopurinol — 300 mg— wydalanie kwasu moczowego < 1000 mg/dobę —dodatkowo lek moczanopędny (probenecid)

Leki moczopędne

C21www.nt.viamedica.pl

55 roku życia. Spadek średnich wartości SBP wy-niósł 22,2 mm Hg u mężczyzn i 21,5 mm Hgu kobiet, przy niewielkim wpływie na wartości DBP.U 99% badanych tolerancja indapamidu była bar-dzo dobra lub dobra. Przy dawkowaniu leku razdziennie średnio 98–99% pacjentów przestrzegałozaleceń lekarza.

Obecnie czekamy na wyniki końcowe badaniaHYpertension in the Very Eldery Trial (HYVET)z udziałem indapamidu, w grupie pacjentów po 80.roku życia. Badanie ma za zadanie ocenę wpływuwybranej terapii na zmniejszenie śmiertelności w tejgrupie wiekowej, częstości udarów mózgu oraz re-dukcję częstości epizodów sercowo-naczyniowych.

Podsumowując, wyniki dotychczasowych badańwskazują, że diuretyki, szczególnie w formie dłu-godziałającej, są w terapii ISH skuteczniejsze.

Zabieg operacyjnyKażdy operowany pacjent jest poddawany nie-

naturalnym wahaniom ciśnienia, niezależnie odtego, czy ma nadciśnienie tętnicze. Jednocześnieobecność nadciśnienia tętniczego wiąże się z pod-wyższonym ryzykiem w okresie okołooperacyj-nym, ponieważ u tych pacjentów dochodzi dowiększych wahań ciśnienia w porównaniu z oso-bami z prawidłowymi wartościami ciśnienia. Za-leca się odstawienie diuretyków, jeżeli tylko niema innych ważnych wskazań klinicznych z przy-czyn podanych. Hipowolemia, którą powodujądiuretyki u operowanego pacjenta, jest czynnikiemniekorzystnym. Skłonność do okołooperacyjnychwahań ciśnienia tętniczego jest bowiem tym więk-sza, im mniejsza jest objętość krwi krążącej. Po-nadto diuretyki stwarzają ryzyko hipopotasemii,którą, co warto pamiętać, pogłębia dodatkowo za-sadowica oddechowa, spotykana nierzadko u cho-rych poddanych wentylacji mechanicznej w trak-cie zabiegu. W przypadku konieczności stosowa-nia diuretyków obowiązuje szczególna kontrolastanu nawodnienia i stężenia potasu. Zasady tera-pii hipotensyjnej w okresie przedoperacyjnymprzedstawiono w tabeli III.

Wtórne postacie nadciśnienia tętniczegoU części pacjentów z wtórnymi postaciami nad-

ciśnienia tętniczego wskazane jest odstawienie le-ków moczopędnych. Dotyczy to na przykład cho-rych z podejrzeniem guza chromochłonnego. Alew niektórych przypadkach wtórnego nadciśnienia

(pierwotny hiperaldosteronizm, zespół Liddle’a)diuretyki znajdują swoje zastosowanie. W hormo-nalnie czynnych guzach nadnerczy leki hipotensyj-ne mają także na celu odpowiednie przygotowaniechorego do leczenia zabiegowego.

Pierwotny hiperaldosteronizmPierwotny hiperaldosteronizm to hormonalnie

uwarunkowana postać nadciśnienia tętniczego, spo-wodowana autonomicznym wytwarzaniem aldoste-ronu. Nie stanowi on jednolitego zespołu patoge-netycznego. U chorych z gruczolakiem nadnerczymetodą leczenia z wyboru jest adrenalektomia,a w przypadku przerostu kory nadnerczy — lecze-nie farmakologiczne.

Lekami z wyboru w pierwotnym hiperaldostero-nizmie są diuretyki wpływające na stężenie aldoste-ronu. Alternatywą dla leczenia chirurgicznego jestfarmakoterapia antagonistami receptora aldostero-nowego. Stosuje się ją u chorych, u których istniejąprzeciwwskazania do zabiegu operacyjnego.

Lekiem z wyboru w farmakoterapii pierwotnegohiperaldosteronizmu jest spironolakton. Należy pa-miętać o dość istotnych działaniach niepożądanych,związanych z blokowaniem receptorów androgeno-wych i progesteronowych, będących przyczyną ob-jawów nietolerancji: ginekomastia, impotencja, obni-żenie libido, zaburzenia miesiączkowania. Selektyw-ny antagonista receptora aldosteronowego (eplerenon)w porównaniu ze spironolaktonem znacznie rzadziejpowoduje występowanie hormonalnych objawówubocznych i tym samym jest lepiej tolerowany przezpacjentów. Kolejnym preparatem mającym zastoso-wanie w terapii pierwotnego aldosteronizmu jest ami-

Tabela III. Zasady leczenia nadciśnienia tętniczego okre-sie przedoperacyjnym

1. Kontynuowanie dotychczasowego leczenia łącznie z porannądawką leków hipotensyjnych w dniu operacji

2. Wyjątki— sympatykolityki obwodowe (rezerpina, guanetydyna) — od-stawić na 7 dni przed operacją— diuretyki — odstawić na 2–3 dni przed operacją(nawodnienie + kontrola K+)— antagoniści wapnia — ostrożnie (teoretycznie możliwośćnasilenia krwawień)

3. Nie starać się uzyskać nagłej, pełnej normalizacji ciśnienia(optimum 140/90–160/100 mm Hg)

4. Spośród leków hipotensyjnych preferuje się dodanie lub zwięk-szenie dawki b-adrenolityku— zmniejszają śmiertelność pooperacyjną i częstość incyden-tów niedokrwienia serca— zapobiegają tachyarytmiom śródoperacyjnym— tendencja do rozszerzania wskazań

nadciśnienie tętnicze rok 2007, Suplement C

C22 www.nt.viamedica.pl

lorid, zalecany w przypadku nietolerancji spironolak-tonu i eplerenonu. Amilorid na ogół w niewystarcza-jącym stopniu obniża ciśnienie tętnicze, w związkuz czym wskazane jest zazwyczaj dołączenie innego lekuhipotensyjnego, na przykład diuretyku tiazydowego,który zapobiega jednocześnie rozwojowi oporności naamilorid zależnej od hiperwolemii. Trzeba jednak pa-miętać, że amilorid nie znosi niekorzystnego wpływualdosteronu na układ sercowo-naczyniowy.

Zespół Liddle’a („pseudoaldosteronizm”)Zespół Liddle’a stanowi przykład monogenicz-

nej postaci nadciśnienia tętniczego, dziedziczonego

w sposób autosomalnie dominująco. Mutacja doty-czy genu zlokalizowanego na chromosomie 16.,który koduje podjednostkę b i g nabłonkowego ka-nału sodowego. W zespole stwierdza się nadmiernąaktywność kanałów sodowych na luminalnej po-wierzchni kanalików zbiorczych. Zespół ten cha-rakteryzuje się również niską reninemią i aldoste-ronemią oraz tendencją do zasadowicy metabolicz-nej z hipokaliemią. Znaczna retencja sodu i wodystanowi przyczynę istnienia nadciśnienia tętnicze-go u pacjentów z tą mutacją. U chorych lekiemz wyboru jest triamteren, który blokuje kanały so-dowe tej części nefronu.

Leki moczopędne w chorobach nerekKatarzyna Kostka-Jeziorny, Andrzej Tykarski

Głównym miejscem działania diuretyków są nerki.Dlatego też oprócz wskazań hipotensyjnych, diuretykistosuje się również w chorobach nerek. Większość cho-rób nerek powoduje systematyczną utratę nefronów.Taki stan prowadzi do przeciążenia pozostałych nefro-nów, głównie z powodu hiperfiltracji. Początkowo kłę-buszki ulegają przerostowi, a następnie procesowistwardnienia i włóknienia tkanki śródmiąższowej, coz kolei powoduje upośledzenie czynności nerek.

Przewlekła niewydolność nerek

Przewlekła niewydolnością nerek jest zespołemchorobowym rozwijającym się w wyniku postępują-cego upośledzenia czynności nerek (głównie przesą-czania kłębuszkowego). Jak wykazano w licznych ba-daniach (np. NHANES III, PREVEND, PolNef),przewlekła niewydolność nerek występuje z często-ścią około 8%. Najpowszechniejsze jej przyczyny sta-nowią: nefropatia cukrzycowa, nefropatia nadciśnie-niowa, kłębuszkowe zapalenie nerek, śródmiąższo-we choroby nerek (np. odmiedniczkowe zapalenie)oraz wielotorbielowate zwyrodnienie nerek. Wśródrzadszych przyczyn wymienia się nefropatię niedo-krwienną, zaporową, choroby tkanki łącznej (głów-nie toczeń układowy oraz reumatoidalne zapaleniestawów), sarkoidozę, skrobiawicę i szpiczaka.

Wraz z zaawansowaniem przewlekłej niewydol-ności nerek gromadzą się we krwi toksyny moczni-cowe. Ich odzwierciedleniem są podwyższone stęże-nia kreatyniny, mocznika i kwasu moczowego. Na-tomiast wydzielanie erytropoetyny ulega zmniejsze-

niu. Terapia diuretykami stanowi tani element ne-froprotekcyjny, obok kosztownej i czasami niezbęd-nej erytropoety, ketoanalogów aminokwasów, lekówwiążących jony fosforanowe (sewelamer). Wskaza-nia do stosowania diuretyków u pacjentów z prze-wlekłą niewydolnością nerek przedstawiono w tabeli I.Według KiDney Outcome Quality Initiative(KDOQI) w każdym jej stadium diuretyki są lekamikoniecznymi. W zależności od stopnia zaawansowa-nia choroby trzeba jednak terapię moczopędną indy-widualizować, odpowiednio dobierając konkretnydiuretyk oraz dawkę. Konieczny jest częsty monito-ring parametrów gospodarki wodno-elektrolitowej,kwasowo-zasadowej oraz czynności nerek. Częstakontrola zapewni nefroprotekcję, a nie będzie po-przez działania niepożądane leków moczopędnychprowadzić do pogorszenia czynności nerek (tab. II).

W I stadium przewlekłej niewydolności nerek(GFR ≥ 90 ml/min) objawy kliniczne należą do cho-roby podstawowej. Czasem ciśnienie tętnicze jestpodwyższone. W II stadium (GFR 60–89 ml/min,

Tabela I. Wskazania do stosowania diuretyków u cho-rych z przewlekłą niewydolnością nerek

Nadciśnienie tętnicze

Hiperwolemia

Niewydolność serca

Obrzęki

Wymuszona diureza

Podtrzymanie resztkowej diurezy u pacjentów poddawanych dializie

Leki moczopędne

C23www.nt.viamedica.pl

utajona przewlekła niewydolność nerek) nadciśnie-nie tętnicze występuje u około 30–40% pacjentówi jest niezależnym objawem choroby podstawowej.Najczęściej stosuje się wówczas tiazydy oraz diurety-ki pętlowe, przede wszystkim doustnie. Należy zwró-cić szczególną uwagę na grupę pacjentów starsząwiekowo, ponieważ nawet nieznacznie upośledzonafunkcja nerek wraz z terapią inhibitorami ACE lubsartanami łącznie z diuretykami oszczędzającymipotas (spironolakton) może prowadzić do hiperka-liemii groźnej dla życia. Obrzęki w tym stadium cho-roby występują sporadycznie i najczęściej znikają ponocnym odpoczynku. W III stadium przewlekłej nie-wydolności nerek (GFR 30–59 ml/min) następujepogłębienie upośledzenia zdolności zagęszczaniamoczu, prowadzące do izostenurii, wielomoczu,nykturii i wzmożonego pragnienia. Mimo istniejące-go wielomoczu mogą pojawić się objawy przewod-nienia. U 50–60% pacjentów występuje nadciśnienietętnicze, u wielu z nich wywołane samą niewydolno-ścią nerek. Postać objętościowo-zależnego nadciśnie-nia stanowi wskazanie do stosowania diuretyków.Chociaż można stosować zarówno tiazydy, jak i diu-retyki pętlowe, niemniej jednak w praktyce znacznieczęściej podaje się duże dawki diuretyków pętlowych,na początku często dożylnie, a wraz z poprawą kli-niczną — doustnie. Na tym etapie przewlekłej nie-wydolności nerek należy uważać na stosowanie spi-ronolaktonu, ponieważ znacznie częściej dochodzido hiperkaliemii. Nawet po odstawieniu leku czasjego działania wynosi 48–72 godziny, więc terapiahiperkaliemii w takich przypadkach jest bardzo trud-na. Ewentualnie można pomyśleć o zastosowaniu le-ków krótkodziałających oszczędzających potas (ami-lorid, triamteren). Jednocześnie trzeba pamiętaćo skutkach ubocznych długotrwałego podawania diu-retyków, do których należą hiponatremia, hipokalie-

mia z deplecją potasu oraz hiperkalcemia i/lub hi-perurykemia. Przy długotrwałym stosowaniu lekówmoczopędnych mogą rozwinąć się wtórne zmianyorganiczne w nerkach, nasilające i przyspieszającerozwój przewlekłej niewydolności nerek. W jej IVstadium (GFR 15–29 ml/min) wszystkie objawy jużwcześniej występujące ulegają wyraźnemu pogorsze-niu. Stężenie kreatyniny w surowicy wynosi częstopowyżej 5 mg/dl (442 µmol/l). Pojawia się hiperazo-temia i hiperfosfatemia. Rozpoczyna się zatruciemocznicowe. Nasilają się objawy związane z prze-wodnieniem: obrzęki i czasami przesięki. Nadciśnie-nie tętnicze stwierdza się u około 90% chorych.Z praktycznego punktu widzenia w tym okresie jużtylko diuretyki pętlowe mają swoje zastosowanie. Po-daje się je w dużych dawkach, często w postaci do-żylnej. Zwiększanie dawki diuretyków pętlowychprowadzi czasem do osłabienia słuchu (ototoksycz-ność), która może być stanem przejściowym, alew niektórych przypadkach może prowadzić do głucho-ty. Podczas prób wymuszonej diurezy dawki furose-midu sięgają nawet 1000–2000 mg/d. Wymuszonadiureza polega na równoczesnym podawaniu płynówinfuzyjnych z diuretykiem pętlowym. Takie postę-powanie stwarza pacjentom szansę na wielotygo-dniową, a nawet wielomiesięczną poprawę. Należyjednak pamiętać, że skracający się odstęp czasowymiędzy kolejnym wymuszonymi diurezami powi-nien skłonić lekarza do zmiany postępowania tera-peutycznego, w tym przypadku wprowadzenia jed-nej z form dializoterapii.

W schyłkowej fazie niewydolności nerek (V stadium,GFR < 15 ml/min) pacjenta powinno się bezwzględ-nie zakwalifikować do dializoterapii. Stosowanie wów-czas diuretyków jest problematyczne i powinno się jedobierać indywidualnie. U pacjentów poddawanychdializie otrzewnowej ważna jest próba podtrzymania

Tabela II. Działanie niepożądane leków moczopędnych mogące upośledzać funkcję nerek

Rodzaj działania Rodzaj powikłania i zmian nerkowych Diuretyki wywołujące działanie

Zmniejszenie objętości Hipowolemia, odwodnienie, � RBF, � GFR Pętlowe, tiazydy, tiazydopodobnei płynów ustrojowych

Hiponatremia Hipowolemia, odwodnienie, � RBF, � GFR Pętlowe, tiazydy, tiazydopodobne

Deplecja potasu Nerfopatia hipokaliemiczna, Pętlowe, tiazydy, tiazydopodobne

� zdolności rozcieńczania moczu

Hiperkalcemia Nefropatia hiperkalcemiczna, kamica nerkowa*, Tiazydywapnica nerek*

Hiperurykemia Nefropatia moczanowa, kamica nerkowa* Pętlowe, tiazydy, tiazydopodobne

Nefrotoksyczność Ostre cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Tiazydy, furosemid, triamteren

Reakcje nadwrażliwości Vasculitis Furosemid

RBF (renal blood flow) — przepływ krwi przez nerki; GFR (glomerular filtration rate) — filtracja kłębuszkowa; *rzadkie powikłanie

nadciśnienie tętnicze rok 2007, Suplement C

C24 www.nt.viamedica.pl

lub wręcz zwiększenie resztkowej funkcji nerek. Dlate-go podaje im się często diuretyki pętlowe. Rzadziej sto-suje się takie postępowanie u chorych poddawanychhemodializie, którzy znacznie szybciej tracą resztkowąfunkcję nerek. Kolejnym wskazaniem do stosowaniadiuretyków w tym stadium jest niewydolność serca, czę-sto współistniejąca z niewydolnością nerek. Tu lekiemz wyboru, po doniesieniach i badaniach ostatnich lat,jest spironolakton. Małe dawki spirononaktonu powo-dują znaczną poprawę czynności układu krążenia,a nie niosą za sobą ryzyka hiperkaliemii u dializowanychpacjentów. Zasady stosowania diuretyków w przewle-kłej niewydolności nerek przedstawiono w tabeli III.

Ostra niewydolność nerekOstra niewydolność nerek charakteryzuje się nagłym

upośledzeniem czynności nerek, ze wzrostem stężeniakreatyniny o 25–50% wartości wyjściowej lub o 0,5 mg/dl(> 44 mol/l). Może wówczas występować zmniejszenieobjętości wydalanego moczu. Wyróżnia się przedner-kową, nerkową oraz zanerkową postać ostrej niewydol-ności nerek. Przednerkowa postać spowodowana jest

upośledzeniem perfuzji nerek wskutek spadku ciśnieniatętniczego, zmiejszenia objętości krwi krążącej lub rzutuserca (krwotok, wymioty, choroby mięśnia sercowego,sepsa, niektóre leki). Nerkowa postać ostrej niewydolno-ści nerek wywołana jest zmianami zapalnymi lub nieza-palnymi, które uszkadzają strukturę nerek (choroby kłę-buszków i małych naczyń nerkowych, cewkowo-śród-miąższowe zapalenia nerek). Natomiast przyczyną jejzanerkowej postaci jest niedrożność dróg odprowadzają-cych mocz (nefropatia zaporowa).

W terapii ostrej niewydolności nerek znajdują zasto-sowanie tylko diuretyki pętlowe (furosemid, torasemid,bumetanid, piretanid, kwas etakrynowy) i osmotycznieczynnie (mannitol). Brak diurezy w przypadku jej przed-nerkowej postaci u pacjentów z wyrównaną wolemią sta-nowi wskazanie do stosowania mannitolu. Należy na-tomiast zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z ostrąniewydolnością nerek z tendencją do hiperwolemii, po-nieważ w takim stanie mannitol może wywołać obrzękpłuc i ciężką hipernatremię. Korzystne działanie man-nitolu wykazano w profilaktyce ostrej niewydolnościnerek w przypadku rabdomiolizy oraz po przeszczepienerki. Wskazania do stosowania diuretyków pętlowychi osmotycznie czynnych przedstawiono w tabeli IV.

Tabela III. Zasady stosowania leków moczopędnych u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek

Dawkowanie w zależności od stadium zaawansowania przewlekłej niewydolności nerek i wielkości filtracji kłębuszkowej [ml/min]#

II stadium III stadium IV stadium V stadium60–89 30–59 15–29 < 15

utajona wyrównana niewyrównana schyłkowa przewlekła przewlekła przewlekła niewydolność

niewydolność niewydolność niewydolność nerekLeki moczopędne nerek nerek nerek (dializoterapia) Możliwości powikłań

Inhibitory anhydrazywęglanowej

Acetazolamid 125–250 mg Przeciwwskazane Przeciwwskazane Przeciwwskazane Ostra niewydolność nerek,kwasica metaboliczna

Pętlowe

Bumetanid 0,5–2 mg 1–5 mg 2–10 mg* 2–10 mg* Hipokaliemia,bóle mięśniowe,

ginekomastia

Kwas etakrynowy 50–100 mg 50– 200 mg 50–200 mg* Przeciwwskazane Duża ototoksyczność

Furosemid 40–80 mg 40– 240 mg 40–360 mg* 40–360 mg* �stężenia cyklosporyny

Torasemid 50–50 mg 50– 100 mg 50–200 mg* 50–200 mg*

Tiazydy i tiazydopodobne

Chlortalidon 25–100 mg 25–100 mg Nieskuteczne Przeciwwskazane Hipokaliemia

Hydrochlorotiazyd 50–100 mg 50–100 mg Nieskuteczne Przeciwwskazane Hipokaliemia,hiperurykemia

Metolazon 2,5–5 mg 5–10 mg 5–20 mg Przeciwwskazane Hipokaliemia

Indapamid 1,5–3 mg 1,5–3 mg Przeciwwskazane

# stadia choroby nerek wg podziału KDOQI oraz KDIGO* można stosować w większych dawkach, ale może dawać działanie ototoksyczne, szczególnie w połączeniu z antybiotykami aminoglikozydowymi

Leki moczopędne

C25www.nt.viamedica.pl

Działanie nefroprotekcyjne diuretyków pętlowychw ostrej niewydolności nerek jest wielorakie. Zmniejszajątransport sodu w grubej części ramienia wstępującegopętli Henlego, prowadząc do obniżenia metabolizmutego segmentu, oraz zapobiegają niedokrwiennemuuszkodzeniu nerek. Również zwiększają przepływ mo-czu, powodując trudniejsze tworzenie oraz łatwiejszeusuwanie wałeczków nerkowych, przez co zapobiegająobturacji nerek. Poprawiają także sprzężenie cewkowo-kłębuszkowe przez zwiększony napływ chloru doplamki gęstej, a ponadto dzięki protekcyjnemu działa-niu na wytwarzanie prostaglandyn redukują opór na-czyniowy podczas przepływu krwi przez nerki. Dawkiw ostrej niewydolności nerek są różne, zależne od stanuklinicznego chorego, ale mieszczą się w przedziale 200––1000 mg dożylnie lub doustnie 3 razy 1 g.

Leki moczopędne o działaniu osmotycznym tosubstancje farmakologicznie obojętne, ulegająceprzefiltrowaniu w kłębuszku. Jedynie w nieznacz-nym stopniu podlegają wchłanianiu zwrotnemuw dalszych częściach nefronu. Diuretyki te stosowa-ne dożylnie poprzez liczne mechanizmy działaniamogą wywierać korzystny wpływ w ostrej niewy-dolności nerek. Zwiększają one nerkowy przepływkrwi i objętość wydalanego moczu, uwalnianieprostaglandyn E i I2, zmniejszają opór naczyniowy,wykazują ochronny wpływ na mitochondria komó-

rek cewek, zwiększają klirens mioglobiny, fosfora-nów i kwasu moczowego oraz są „wymiataczami”wolnych rodników. Zalecane dawki mannitolu wa-hają się od 50 do granicznej dawki 200 g. Należypodkreślić, że wskazania do ich zastosowania nie sąjednoznaczne. Zawsze konieczna jest konsultacja ne-frologiczna. Wskazania celowe i potencjalne prze-ciwwskazania do stosowania diuretyków w ostrej nie-wydolności nerek przedstawiono w tabeli V.

Zespół nerczycowyZespół nerczycowy charakteryzuje się białkomo-

czem powyżej 3,5 g/d., hipoalbuminemią, obrzęka-mi, lipidurią oraz hiperlipidemią. Pierwotne glome-rulopatie stanowią około 70% jego przypadków.Wśród wtórnych przyczyn należy przede wszystkimwymienić nefropatię cukrzycową, toczniową (kobie-ty w wieku 30–50 lat), skrobiawicę oraz układowezapalenia naczyń (pacjenci powyżej 50 rż.).

Podstawowym diuretykiem u chorych z wydolny-mi nerkami powinien być lek tiazydowy. Działa onna cewkę dystalną, wstawkę i prawdopodobnie takżena początkowy odcinek cewki zbiorczej. Zwyklew tych miejscach wchłaniane jest 3–5% sodu przesą-czonego w kłębuszku, ale u chorych z zespołem ner-

Tabela IV. Wskazania do stosowania leków moczopędnych u pacjentów z niewydolnością nerek

Ostra niewydolność nerek Przewlekła niewydolność nerek

Skąpomocz lub bezmocz Nadciśnienie tętniczePrzewodnienie PrzewodnienieNadciśnienie tętnicze ObrzękiOstra niewydolność krążenia Ostra i przewlekła niewydolność krążeniaPodtrzymanie resztkowej funkcji nerek leczonych dializami Wymuszona diureza (wash-out)

Podtrzymanie resztkowej funkcji nerek u pacjentów leczonych dializami

Tabela V. Diuretyki pętlowe i osmotyczne w ostrej niewydolności nerek — wskazania celowe i potencjalne przeciwwskazania

Wskazania celowe Przeciwwskazania— cel terapeutyczny — potencjalne zagrożenia

Pacjenci z wyrównaną wolemią oraz anurią lub oligurią — efekt diuretyczny; Chorzy w stanie ciężkim — brak wpływu na koniecznośćułatwienie żywienia pozajelitowego; uproszczenie opieki nad chorym dializoterapii; brak zmniejszenia śmiertelności(furosemid i.v. 2–5–10 mg/kg mc./h)Ostra niewydolność nerek w przebiegu rabdomiolizy i po zabiegach Chorzy z oligurią lub anurią z tendencją do zwiększania objętościprzeszczepiania nerki (500 ml 20% mannitolu z szybkością 20 ml/h) wewnątrznaczyniowej — zagrożenie obrzękiem płuc— efekt diuretyczny oraz hiponatriemią — nie podawać mannitoluPacjenci z wyrównaną wolemią i anurią oraz ciśnieniem tętniczym Chorzy po zabiegach kardiochirurgicznychskurczowym powyżej 80 mm Hg (20% mannitol w dawce 100 ml, — wzrost śmiertelnościbolus furosemidu 2–5–10 mg/kg mc. w ciągu 10–15 minut, możnapowtarzać co godzinę lub 0,5 mg/kg mc. — wlew ciągły przez 24 h— efekt diuretyczny

nadciśnienie tętnicze rok 2007, Suplement C

C26 www.nt.viamedica.pl

czycowym ilość ta jest znacznie większa. Przynaj-mniej na początku choroby tiazydy mogą być sku-tecznymi lekami moczopędnymi. Ich stosowaniemoże powodować znaczną utratę potasu i magnezuoraz upośledzać tolerancję glukozy, co należy braćpod uwagę zwłaszcza w przypadku jednoczesnegoleczenia glikokortykosteroidami. Korzystne jest na-tomiast zatrzymywanie przez tiazydy wapniaw ustroju. Nie są one silnymi lekami moczopędnymii są nieskuteczne u chorych z klirensem kreatyninyponiżej 30 ml/min. Długotrwałe stosowanie tiazy-dów zmniejsza ich efekt diuretyczny, a często docho-dzi do oporności na ich działanie moczopędne.W takich przypadkach można do tiazydu dołączyćamilorid, który hamuje kanał sodowy, nadmiernieaktywny u chorych z zespołem nerczycowym.

Ze względu na znaczną siłę działania u chorychz zespołem nerczycowym najczęściej stosuje się diu-retyki pętlowe. Hamują one kotransporter sodowo-chlorkowy w grubym ramieniu wstępującej pętliHenlego, który zwykle jest odpowiedzialny zawchłanianie zwrotne około 30% sodu przesączone-go w kłębuszku. Ich farmakokinetyka i farmakody-namika jest w zespole nerczycowym bardzo zmie-niona. Ponieważ działają one od światła pętli Hen-lego, muszą ulec sekrecji do światła cewki. Odbywasię to za pośrednictwem transportera organicznychanionów, który znajduje się w komórkach cewki prok-symalnej. Sekrecja cewkowa diuretyku pętlowego możebyć zmniejszona przez aniony organiczne, kwas mo-czowy lub kwasicę. Hipoalbuminemia powodujezwiększenie śródmiąższowej dystrybucji leków moczo-pędnych, co zmniejsza ich stężenie we krwi i tym sa-mym mniej leku dostaje się do światła cewki. W zespolenerczycowym dochodzi do nasilenia glukuronidacji fu-rosemidu w nerce, co powoduje unieczynnienie leku.Wiązanie furosemidu do przesączonych albuminw moczu także zmniejsza jego działanie moczopędne.W takich warunkach konieczne jest znaczne zwiększeniedawki furosemidu, zazwyczaj do 120 mg/d. (a czasemdo 200 mg/d.). Ponieważ działanie furosemidu poda-nego doustnie ustaje po około 8 godzinach, należy gopodawać 3 razy dziennie, co zapobiega zjawisku odbi-cia, czyli zwiększonego wchłaniania Na po ustaniudziałania leku. U chorych z zespołem nerczycowymfurosemid może być słabo wchłaniany w przewodziepokarmowym z powodu obrzęku kosmków jelito-wych, nudności i wymiotów. Przyjmowanie furose-midu doustnie w czasie posiłku może zmniejszaćjego wchłanianie nawet o połowę. Furosemid możnapodawać dożylnie, najlepiej we wlewie kroplowym,co zapobiega zjawisku odbicia. Efekt działania diu-retyku pętlowego jest zmniejszony, szczególnieu chorych z zespołem nerczycowym, przez bardzo

znaczny wzrost wchłaniania zwrotnego sodu w koń-cowych odcinkach nefronu. U niektórych chorychz hipowolemią może dochodzić do nadmiernegowchłaniania zwrotnego sodu także w cewce proksy-malnej, co ogranicza dopływ tego jonu do miejscadziałania leków moczopędnych, znajdującego sięw dalszych odcinkach nefronu.

W celu zwiększenia przestrzeni śródnaczynioweju pacjenta z oligowolemią i hiperaldosteronemią przedzastosowaniem furosemidu należy podać ubogosodowywlew 100 ml 20-procentowego roztworu albumin. Dru-gim wskazaniem do podania albumin wraz furosemi-dem jest jego nieskuteczność, wynikająca z niedoborubiałka nośnikowego przy stężeniu albumin w osoczu po-niżej 20 g/l. W takim przypadku podaje się mieszaninę10 g albumin w roztworze ubogosodowym z 60 mg furo-semidu. W razie oporności na furosemid konieczne jestpodanie diuretyku hamującego reabsorpcję sodu w cew-ce dalszej na godzinę przed furosemidem. Może to byćhydrochlorotiazyd w dawce 25 mg lub 5 mg amiloridu.

U pacjentów z zespołem nerczycowym znaczniezwiększa się biodostępność diuretyków pętlowych,głównie metabolizowanych w wątrobie (torasemidi bumetanid).

Stosując diuretyki pętlowe w zespole nerczycowym,należy zwracać szczególną uwagę na właściwe stężeniepotasu. Stężenie potasu poniżej 3,5 mmol/l może wy-wołać zaburzenia rytmu serca, a do jego niedoborumogą dodatkowo prowadzić glikokortykosteroidy, czę-sto stosowane w tej jednostce chorobowej. Należy jed-nak pamiętać, że torasemid znacznie rzadziej niż furo-mised wywołuje hipokaliemię. Trzeba również pamię-tać o intensywności leczenia moczopędnego u pacjen-tów z obrzękami, by spadek masy ciała nie był większyniż około 0,5 kg/d., przy zachowanej diurezie 2–2,5 l/d.

Kojarzenie leków moczopędnychw zespole nerczycowym

Zahamowanie wchłaniania zwrotnego Na w pętliHenlego prowadzi do jego zwiększonego dopływudo dalszych odcinków nefronu, co znacznie stymu-luje jego wchłanianie, zwłaszcza w czasie długotrwa-łego podawania diuretyku pętlowego. Dochodzi bo-wiem do znacznego przerostu komórek cewek dy-stalnych odcinków nefronu. Już po tygodniowymwlewie furosemidu u zwierząt doświadczalnych do-chodzi do podwojenia kotransportera Na-Cl w cew-ce dystalnej, wrażliwego na tiazydy i objętości cewekzbiorczych. Zasadą, która obowiązuje w zespole ner-czycowym, jest jednoczesne blokowanie wchłanianiaw różnych odcinkach nefronu. W przypadkach opor-ności na leki moczopędne należy dążyć do skojarze-nia leków blokujących wszystkie odcinki kanalikównerkowych i pętlę Henlego. U chorych z nadmier-

Leki moczopędne

C27www.nt.viamedica.pl

nym wchłanianiem zwrotnym sodu w cewce proksy-malnej można do furosemidu dołączyć acetazolamid,pamiętając o możliwości wywołania kwasicy meta-bolicznej. Do furosemidu można też dodać tiazydy(hydrochlorotiazyd w dawce 25–50 mg/d.) oraz lekihamujące wchłanianie w cewce zbiorczej, na przy-kład amilorid. Hamuje on kanał sodowy korowegoodcinka cewki dystalnej, którego aktywność w zespo-le nerczycowym znacznie wzrasta. Amilorid jest więckluczowym lekiem w tym schorzeniu. Alternatywą sąantagoniści aldosteronu (spironolakton w dawce25–100 mg/d.). Działanie spironolaktonu zaczyna siępo około 2 dobach, w związku z czym efekt diuretycznyskojarzenia go z furosemidem jest opóźniony. Uzyska-nie efektu diuretycznego często wymaga bardzo dużychdawek (400–600 mg/d.) spironolaktonu. Zamiast niegomożna stosować inhibitor receptora aldosteronu —eplerenon. U chorych z zespołem nerczycowym częstowystępuje hiperwolemia, przebiegająca ze zmniejsze-niem produkcji aldosteronu. W takich warunkach sto-sowanie inhibitorów aldosteronu może nie wywoływaćpożądanego efektu moczopędnego. Do furosemidumożna też dołączyć metolazon w dawce 5–20 mg/dobęlub co drugi dzień. Przez około 24 godziny hamuje onwchłanianie zwrotne sodu zarówno w cewce proksy-malnej, jak i w dystalnej. Do furosemidu można takżedołączyć indapamid, który działa na proksymalny odci-nek cewki dystalnej, podobnie jak tiazydy. Podaje się godoustnie w jednorazowej dawce dziennej wynoszącej2,5 mg. Wszystkie leki działające na cewkę zbiorcząpodwyższają stężenie potasu w surowicy krwi i ich sto-

Tabela VI. Przyczyny oporności na leki moczopędne (głów-nie pętlowe) w zespole nerczycowym i w niewydolności nerek

Przyczyny farmakokinetyczne (zmniejszona ilość leku w świe-tle pętli Henlego)

Upośledzone wchłanianie podanego doustnie leku (obrzęk śluzówki jelit)

Zwiększona objętość dystrybucji z powodu hipoalbuminemii (częśćleku w przestrzeni pozanaczyniowej) obniża stężenie leku we krwi

Zmniejszenie przepływu krwi przez nerki powoduje upośledzenietransportu leku do miejsca jego sekrecji w cewce proksymalnej

Upośledzona sekrecja leku w transporterze organicznych anionówcewki proksymalnej, spowodowana kwasicą metaboliczną i kom-petycją z organicznymi anionami (np. moczanami)

Wiązanie leku w świetle cewki przez albuminy przefiltrowanew kłębuszku

Przyczyny farmakodynamiczne

Zmniejszona liczba czynnych nefronów

Obniżenie stężenia Na znajdującego się w miejscu działania diuretyku

Wtórna oporność na diuretyk (zjawisko „przełamania”) spowodo-wana uruchomieniem mechanizmów zwiększonej reabsorpcjisodu (zarówno hormonalnych, jak też zwiększonej aktywnościtransportera sodowo-chlorkowego w pętli Henlego)

Zwiekszenie wchłaniania Na w cewce dystalnej i zbiorczej spowodo-wane długotrwałym nadmiarem Na dopływającego do tych miejsc

Działania niepożądane, przeciwwskazania, interakcjePaweł Stróżecki, Andrzej Brymora, Jacek Manitius

Silnie działające leki moczopędne znane są od po-nad 50 lat i we współczesnej medycynie nadal znaj-dują powszechne zastosowanie. Jednak oprócz ocze-kiwanego efektu terapeutycznego mogą wywierać wie-le działań niekorzystnych. Spektrum działań niepożą-danych jest bardzo szerokie i obejmuje: gospodarkęwodno-elektrolitową, metabolizm glukozy, lipidówi puryn, rzadziej narządy wewnątrzwydzielnicze,układ krwiotwórczy i układ krzepnięcia krwi, a takżenarząd słuchu czy nerki (diuretyki mogą wywieraćefekt nefrotoksyczny). Najważniejsze działania nie-pożądane leków moczopędnych i wybrane interakcjeprzedstawiono w tabeli I.

Leczenie diuretykami wymaga monitorowania za-równo klinicznego, jak i laboratoryjnego. Zbyt inten-sywne, źle kontrolowane leczenie diuretyczne, szcze-

gólnie u osób w podeszłym wieku, u chorych niezdol-nych do samoobsługi lub chorych z zaburzeniamiświadomości może doprowadzić do hipowolemii i hi-potonii. Prostym, ale bardzo ważnym sposobem kli-nicznego monitorowania leczenia diuretycznego jestcodzienne ważenie chorego. Uważa się, że abyzmniejszyć ryzyko powikłań spadek masy ciała powi-nien wynosić 0,5 kg/d. Następstwa hipotonii i hipo-wolemii po lekach moczopędnych są szczególnie nie-bezpieczne u chorych z miażdżycą tętnic mózgowych(udar mózgu, TIA), pacjentów z przewlekłą chorobąnerek (jej zaostrzenie), z marskością wątroby (zespółwątrobowo-nerkowy) oraz zespołem nerczycowym(zakrzepy, ostra niewydolność nerek).

Hiponatremia to powikłanie stosunkowo częste,jednak zazwyczaj jest łagodne i przebiega bezobja-

sowanie, zwłaszcza u chorych z niewydolnością nereki kwasicą, wymaga kontroli stężenia tego jonu w suro-wicy krwi. Przyczyny oporności na diuretyki w zespolenerczycowym przedstawiono w tabeli VI.

nadciśnienie tętnicze rok 2007, Suplement C

C28 www.nt.viamedica.pl

wowo. Wśród chorych leczonych diuretykami przezlekarza pierwszego kontaktu tylko u 32,3% oznaczo-no stężenie elektrolitów, a u 13,7% spośród nichstwierdzono hiponatremię. Czynnikami ryzyka cięż-kiej hiponatremii są: podeszły wiek, płeć żeńska, sko-jarzone leczenie dwoma diuretykami oraz współist-

Tabela I. Działania uboczne leków moczopędnych i wy-brane interakcje lekowe (zaznaczone kursywą)

Objawy niepożądane leków moczopędnych — elektrolitowei metaboliczne

1. Hiponatremia

2. Hipernatremia

3. Hipokaliemia — wzrost ryzyka w połączeniu z glikokortykosteroidami

4. Hiperkaliemia — diuretyki oszczędzające potas; wzrost ryzykaw połączeniu z inhibitorami ACE, sartanami, b-adrenolitykami, nie-steroidowymi lekami przeciwzapalnymi

5. Hipomagnezemia

6. Hipermagnezemia

7. Hipokalcemia

8. Hiperkalcemia

9. Hiperurykemia

10. Alkaloza metaboliczna

11. Kwasica metaboliczna

12. Hiperglikemia, upośledzona tolerancja glukozy, cukrzyca

13. Zaburzenia lipidowe

Objawy niepożądane leków moczopędnych — hemodynamiczne

1. Hipowolemia

2. Hipotonia — wzrost ryzyka w połączeniu z a-adrenolitykami

3. Zaostrzenie przewlekłej choroby nerek: inhibitory ACE, sartany,niesteroidowe leki przeciwzapalne

4. Upośledzenie perfuzji ośrodkowego układu nerwowego

5. Zespół wątrobowo-nerkowy

6. Zakrzepy

Objawy niepożądane leków moczopędnych — toksycznei inne

1. Ototoksyczność (diuretyki pętlowe) — wzrost ryzyka w połącze-niu z aminoglikozydami

2. Nefrotoksyczność (diuretyki pętlowe) — wzrost ryzyka w połą-czeniu z cefalosporynami I i II generacji oraz aminoglikozydami

3. Zaburzenia rytmu serca w hipokaliemii — preparaty naparstnicy

4. Reakcje alergiczne

5. Ginekomastia

6. Impotencja

7. Ostre zapalenie trzustki

8. Leukopenia i trombocytopenia

9. Toczeń polekowy

nienie niewydolności serca lub marskości wątroby.Kolejnym czynnikiem sprzyjającym rozwojowi hi-ponatremii są przewlekłe nefropatie cewkowo-śród-miąższowe, które mogą przebiegać z nadmiernąutratą sodu przez nerki. W ocenie chorego z hipona-tremią wywołaną stosowaniem diuretyków należyuwzględnić nie tylko aktualne stężenie sodu, ale rów-nież szybkość narastania tego zaburzenia oraz wy-stępowanie objawów ze strony centralnego układunerwowego.

Hipernatremia jest powikłaniem po leczeniu man-nitolem i wynika z diurezy wodnej wywołanej lekiem.Szczególnie często obserwowana jest na oddziałachneurologicznych i neurochirurgicznych, gdzie z powo-du zaburzeń świadomości chorzy nie są w stanie uzu-pełniać niedoboru wody.

Jednym z najistotniejszych klinicznie powikłańleczenia diuretykami pętlowymi oraz tiazydowymijest hipokaliemia, choć dane na temat jej częstościsą rozbieżne. Wzrost diurezy, prowadzący do ob-ciążenia cewki dalszej i zbiorczej znacznym ładun-kiem sodu, prowadzi do zwiększonego wydalaniajonu potasowego — stąd też należy zwrócić szcze-gólną uwagę na zachowanie diety niskosodowej, nietylko jako elementu leczenia niefarmakologicznegonadciśnienia tętniczego, ale także podstawowyi bezpieczny sposób zapobiegania hipokaliemii. Po-nadto wzrost aktywności układu renina-angioten-syna-aldosteron (w wyniku hipowolemii), wywołu-jący wzrost wydalania drogą nerkową nie tylko po-tasu, ale również jonu wodorowego, powoduje po-wstanie alkalozy metabolicznej i nasila związanąz nią hipokaliemię. Należy jednak podkreślić, iż sto-sowanie małych dawek diuretyków tiazydowychu chorych na nadciśnienie tętnicze przyczyniło się dozmniejszenia częstości tego powikłania. W bada-niach Systolic Hypertension Elderly Program(SHEP) i Antihypertensive and Lipid Lowering tre-atment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)częstość hipokaliemii u chorych leczonych diurety-kami wynosiła 7,2–8,5%. Jej zwiększone ryzyko ob-serwuje się zwłaszcza u pacjentów w podeszłymwieku. Wynika to z małej masy mięśniowej orazmało urozmaiconej diety (braki w uzębieniu, ubós-two). Kolejnym czynnikiem ryzyka hipokaliemiijest równoczesne leczenie glikokortykosteroidamii b-mimetykami. Hipokaliemia często współistniejez hipomagnezemią. Klinicznymi następstwami hi-pokaliemii są poliuria, osłabienie siły mięśniowej,zaparcia, zatrzymanie moczu, a przede wszystkimzaburzenia rytmu serca i wzrost ryzyka nagłegozgonu sercowego, szczególnie u osób leczonychpreparatami naparstnicy. W celu zapobiegania hi-pokaliemii, obok ograniczenia sodu w diecie, sto-

Leki moczopędne

C29www.nt.viamedica.pl

suje się diuretyki oszczędzające potas, kojarzy siędiuretyki pętlowe i tiazydowe z inhibitorami ACElub z antagonistami receptora dla angiotensyny II,a także zaleca dietę bogatopotasową oraz suple-mentację potasu i magnezu w postaci preparatówdoustnych. Postępowanie to powinno mieć cha-rakter etapowy, z monitorowaniem stężenia pota-su tak, aby nie doprowadzić do jatrogennej hiper-kaliemii.

Hiperkaliemia jest powikłaniem leczenia diure-tykami oszczędzającymi potas, a czynnikiem do niejpredysponującym jest upośledzona czynność wydal-nicza nerek. U większości pacjentów zwiększoneryzyko hiperkaliemii pojawia się w IV stadium prze-wlekłej choroby nerek, jednak należy podkreślić, iżw przypadku cukrzycy związanej z hipoaldostero-nizmem hiporeninowym hiperkaliemię obserwujesię nawet przy większych wartościach filtracji kłę-buszkowej. Ponadto skojarzenie diuretyków oszczę-dzających potas z inhibitorami ACE, sartanami,preparatami potasu, b-adrenolitykami oraz nieste-roidowymi lekami przeciwzapalnymi powoduje, iżhiperkaliemia staje się istotnym problemem klinicz-nym. Wydaje się, że obserwowana coraz częściejw ostatnich latach hiperkaliemia polekowa jest wyni-kiem braku krytycznego spojrzenia na nierzadkokonieczne, lecz nieodpowiednio kontrolowane le-czenie, prowadzone przez kilku lekarzy jednocze-śnie. Należy podkreślić, iż hiperkaliemia polekowatrudno poddaje się leczeniu farmakologicznemu.Nie należą do rzadkości przypadki ciężkiej hiper-kaliemii polekowej, ze stężeniem potasu 8–9 mmol/l,w których konieczne jest przeprowadzenie kilkuzabiegów hemodializy. W przypadku skojarzonegoleczenia antagonistą aldosteronu oraz inhibitoremACE konieczne jest zwrócenie uwagi na regulacjęwypróżnień, stosowanie przez chorego diety nisko-potasowej oraz wyrównanie współistniejącej kwasi-cy metabolicznej.

Hiperkalcemia może wystąpić w czasie leczeniadiuretykami tiazydowymi (hamują wydalanie Ca++).Wzrost ryzyka hiperkalcemii pojawia się u osób le-czonych preparatami wapnia i witaminy D (pacjencipoddani profilaktyce lub leczeniu osteoporozy) orazu unieruchomionych. Zarazem jednak leczenie nad-ciśnienia tętniczego tiazydami u kobiet z nadciśnie-niem tętniczym stanowi prewencję osteoporozy. Hi-perkalcemia po stosowaniu diuretyków tiazydowychmoże być także pierwszym objawem przebiegającejdotąd subklinicznie pierwotnej nadczynności przy-tarczyc. Natomiast diuretyki pętlowe zmniejszają stę-żenie wapnia, nasilając jego wydalanie z moczem,dlatego też znalazły zastosowanie w leczeniu hiper-kalcemii.

Przewlekłe leczenie diuretykami tiazydowymizwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2 u cho-rych na nadciśnienie tętnicze. Najważniejszym me-chanizmem patogenetycznym jest zmniejszenieprzepływu krwi przez mięśnie szkieletowe, wyni-kające ze zmniejszenia objętości krwi. Powoduje tozwiększenie odległości, jaką musi pokonać insulinaze światła naczyń do błony komórkowej miocytów.Innymi mechanizmami, poprzez które leki moczo-pędne prowadzą do zaburzeń metabolizmu węglo-wodanów, są: zwiększenie glukoneogenezy, hamo-wanie wydzielania insuliny i pobudzenie układuwspółczulnego. Ryzyko wystąpienia cukrzycy jestwprost proporcjonalne do dawki diuretyku. Zmniej-sza się ono przy stosowaniu skojarzonego leczeniaz diuretykiem oszczędzającym potas, a zwiększaprzy jednoczesnym stosowaniu diuretyku z b-adre-nolitykiem. Cukrzyca nie stanowi przeciwwskaza-nia do ich stosowania, jednak należy zwrócić szcze-gólną uwagę na zapobieganie hipokaliemii, gdyżprawidłowe stężenie potasu jest niezbędne do uwal-niania insuliny z komórek wysp trzustki w odpo-wiedzi na bodziec pokarmowy.

Obserwowany w pierwszych tygodniach leczeniadużymi dawkami tiazydów i diuretykami pętlowymiwzrost stężenia cholesterolu frakcji LDL oraz VLDLw trakcie przewlekłej terapii w większości przypadkówpowraca do wartości wyjściowych i prawdopodobniezwiązany jest ze współistniejącymi zaburzeniamigospodarki hormonalnej oraz insulinoopornością.

Furosemid oraz diuretyki tiazydowe zwiększająstężenie kwasu moczowego w surowicy krwi. Efektten zależny jest od dawki leku. W nadciśnieniu tęt-niczym istnieje zależność między wywołanym przezdiuretyk zwiększeniem stężenia kwasu moczowegoa ryzykiem wystąpienia choroby niedokrwiennej ser-ca. W takim przypadku warto rozważyć zastosowa-nie losartanu — działającego nie tylko hipotensyj-nie, ale również zmniejszającego stężenie kwasu mo-czowego w surowicy.

Nie należy zapominać, że leki moczopędne wywie-rają czasami efekt nefrotoksyczny. Diuretyki mogą byćprzyczyną ostrej niewydolności nerek w mechanizmieostrego śródmiąższowego zapalenia nerek lub w me-chanizmie przednerkowym (hipowolemia i hipoto-nia). Ryzyko nefrotoksyczności wzrasta przy jedno-czesnym stosowaniu diuretyków z cefalosporynami Ii II generacji lub aminoglikozydami.

Powikłaniami przewlekłego leczenia spironolak-tonem są ginekomastia oraz krwawienia z dróg rod-nych. Eplerenon — selektywny antagonista recepto-rów aldosteronu — znacznie rzadziej prowadzi doginekomastii (0,5% leczonych mężczyzn) i krwawieńz dróg rodnych (0,6% leczonych kobiet). Do innych

nadciśnienie tętnicze rok 2007, Suplement C

C30 www.nt.viamedica.pl

rzadkich działań niepożądanych należą wysypka, ru-mień, zmiany o typie vasculitis, małopłytkowość, leu-kopenia, ototoksyczność (zwłaszcza w połączeniuz aminoglikozydami), zapalenie trzustki oraz tok-syczne uszkodzenie wątroby.

Przeciwwskazania do stosowania leków moczo-pędnych wynikają z profilu i ich siły działania. Pod-stawowym przeciwwskazaniem do leczenia diure-tykami jest brak wskazań, a także hipotonia i hipo-wolemia. Nieuzasadnione jest podawanie diurety-ku chorym z ostrą niewydolnością nerek przed uzy-skaniem prawidłowego nawodnienia. Oczywistymprzeciwwskazaniem dla diuretyków oszczędzają-cych potas jest hiperkaliemia. Stosowanie diurety-ków oszczędzających potas u chorych z upośle-dzoną funkcją wydalniczą nerek wymaga bardzodużej ostrożności i kontroli. W stanach przewle-kłych, jeśli nie ma zagrożenia życia wynikającegoz przewodnienia, leczenie należy rozpoczynać odograniczenia spożycia sodu i restrykcji płynów. Jestto szczególnie ważne u chorych z cechami przewod-nienia w zespole nerczycowym. Podobnie istotne jestograniczenie spożycia soli u chorych z niewydolno-ścią serca i przewlekłą chorobą nerek, choć w każdejz tych sytuacji klinicznych ważna jest indywiduali-zacja postępowania, dobra współpraca chorego orazmonitorowanie kliniczne i laboratoryjne.

Piśmiennictwo1. American Medical Association: Diuretics. W: Drug Evalu-ations Annual 1993. American Medical Association, Chicago1993; 791–814.2. Bała T. Torasemid — długo działający diuretyk pętlowy.W: Adamska-Dyniewska H. (red.): Leki współczesne, którewarto znać. Wydawnictwo TTM, Łódź 2000: 7–16.3. Brater D. C. Clinical pharmacology of loop diuretics. Drugs1991; 41: 3, 14.4. Brater D.C. Clinical pharmacology of loop diuretics. Drugs1991; 41 (supl. 3): 14–22.5. Brown N.J. Eplerenone. Cardiovascular protection. Circu-lation 2003; 107: 2512–2518.6. Brzezińska U., Tykarski A. Czy diuretyki tiazydowe i beta-adrenolityki są zawsze lekami pierwszego wyboru w pierwot-nym nadciśnieniu tętniczym? Medycyna po Dyplomie 2004;19 (supl.): 11–16.7. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. i wsp. The Se-venth Report of the Joint National Committee on Prevention,Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressu-re:the JNC 7 report. JAMA 2003; 289: 2560–2572.8. Clayton J.A., Rodgers S., Blakey J., Avery A., Hall I.P. Tia-zide diuretic prescription and electrolyte abnormalities in pri-mary care. Br. J. Clin. Pharmacol. 2005; 61: 87–95.9. Craft J. Eplerenone (Inspra), a new aldosterone antagonistfor the treatment of systemic hypertension and heart failure.BUMC Proceedings 2004; 17: 217–220.10. Czekalski S. Fizjologia i patofizjologia kliniczna nerek. W: Or-łowski T. (red.) Choroby nerek. PZWL, Warszawa 1997; 20–40.

11. Czekalski S. Leczenie ostrej niewydolności nerek. Nefro-logia i Nadciśnienie Tętnicze 2005; 3: 35–43.12. Dahlöf B., Gosse P., Guéret P. i wsp. Perindopril/indapa-mide combination more effective than enalapril in reducingblood pressure and left ventricular mass: the PIXEL study.J. Hypertens. 2005; 23: 2063–2070.13. Davis K.L., Nappi J.M. The cardiovascular effects of eple-renone, a selective aldosterone-receptor antagonist. Clin. Ther.2003; 25: 2647–2668.14. De Luca N., Mallion J.M., O’Rourke M. i wsp. Regressionof Left Venticular Mass in Hypertensive Patients Treated WithPerindopril/Indapamide as a First-Line Combination. Am.Hypertens. 2004; 17: 660–667.15. Diuretyki w leczeniu nadciśnienia tętniczego i choróbnerek. Tykarski A., Manitius J. (red.) Via Medica, Gdańsk2006.16. Dussol B., Moussi-Frances J., Morange S. i wsp. A rando-mized trial of furosemid vs hydrochlorothiazide in patientswith chronic renal failure and hypertension. Nephrol. Dial.Transplant. 2005; 20 (2): 349–353.17. Filser D., Schröter M., Neubeck M., Ritz E. Co-admini-stration of thiazides increases the efficacy of loop diuretics evenin patients with advanced renal failure. Kidney Int. 1994; 46:482–488.18. Franse L.V., Pahor M., Di Bari M., Somes G.W., Cesh-man W.C., Applegate W.B. Hypokalemia associated with diu-retic use and cardivascular events in the Systolic Hyperten-sion in the Eldery Program. Hypertension 2000; 35: 1025–1030.19. Grajewska M., Sulikowska B., Manitius J. Zastosowanietorasemidu (Trifas®) w praktyce klinicznej — doświadczeniawłasne. Przegląd Lekarski 2003; 1: 24–26.20. Greger R. New insights into the molecular mechanizm ofthe action of diuretics. Nephrol. Dial. Transplant. 1999; 14:536–540.21. Greger R., Heidland A. Action and clinical use of diure-tics. W: Davisom A.M., Cameron J.S., Grunfeld J.-P., KerrD.N.S., Ritz E., Winearls C.G. (red.). Oxford Textbook ofClinical Nephrology. Oxford University Press, Oxford 1998;2679–2683.22. Grodzicki T., Nęcki M. Nadciśnienie tętnicze u choregow wieku podeszłym — zasady postępowania. PrzewodnikLekarza 2003; 1: 70–81.23. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hyper-tension-European Society of Cardiology guidelines or themanagement of arterial hypertension. J. Hypertens. 2003; 21:1011–1054.24. Hendry B.M., Ellory J.C. Molecular sites for diuretic ac-tion. Trends Pharmacol. Sci. 1988; 9: 416–421.25. Herings R.M, Stricker B.H., de Boer A. i wsp. Current useof thiazide diuretics and prevention of femur fractures. J. Clin.Epidemiol. 1996; 49: 115–119.26. Januszewicz A., Janaszek-Sitkowska H., Pęczkowska M.Leczenie farmakologiczne — podstawowe grupy leków hipotensyj-nych. W: Terapia nadciśnienia tętniczego 2004. Grodzicki T., Janu-szewicz W. (red.). Medycyna Praktyczna, Kraków 2004; 74–75.27. Kuo S.W., Pei-Dee, Hung Y.J. i wsp. Effect of indapamideSR in the treatment of hypertensive patients with type 2 diabe-tes. Am. J. Hypertens. 2003; 16 (8): 623–628.28. Madkour H., Gadallah M., Riveline B., Plante G.E., Mas-sry S.G. Comparison between the effects of indapamide andhydrochlorothiazide on creatinine clearance in patients withimpaired renal function and hypertension. Am. J. Nephrol.1995; 15: 3255–3264.

Leki moczopędne

C31www.nt.viamedica.pl

29. Manitius A., Manitius J. Leki moczopędne i ich zastoso-wanie kliniczne. PZWL, Warszawa 1988.30. Mason J.M., Dickinson H.O., Nicolson D.J. i wsp. Thediabetogenic potential of thiazide-type diuretic and beta-bloc-ker combinations in patients with hypertension. J. Hypertens.2005; 10: 1777–1781.31. Pitt B., Zannad F., Remme W.J. i wsp.The effect of spiro-nolactone on morbidity and mortality in patients with severeheart failure. N. Engl. J. Med. 1999; 341: 709–71732. Puschett J.B. Dikreties, Diuretics. W: DeBroe M.E., Por-ter G.A., Benett W.M., Verpooten G.A. Clinical Nephroto-xins. Klumer Acad. Publ. 1998.33. Rayner B.L., Trinder Y.A., Baines D., Isaacs S., Opie L.H.Effect of losartan versus candesartan on uric acid, renal function,and fibrinogen in patients with hypertension and hyperuricemiaassociated with diuretics. Am. J. Hypertens. 2006; 19: 208–213.34. Sheridan D.J. Left ventricular hypertrophy regression: theLIVE trial. Cardiologia. 1999; 44 (supl. 1 Pt 2): 541–543. Review.35. Suki W.N., Eknpylan G. Physiology of diuretic action. TheKidney Physiology and Pathophysiology. Seldin D.W., Gie-bisch G. (red.). Wyd. 2. Raven Press Ltd., New York 1992:3629–3670.36. Sulikowska B., Manitius J. Mechanizmy działania lekówmoczopędnych. W: Diuretyki w leczeniu nadciśnienia tętni-

czego i chorób nerek. Tykarski A., Manitius J. (red.). Via Me-dica, Gdańsk 2006; 27–39.37. The ALLHAT Officers and Coordinators for theALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes inhigh-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-co-nverting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diu-retic. JAMA 2002; 288: 2981–2997.38. Tykarski A. Diuretyki w terapii hipotensyjnej — czy hi-storia zatoczyła koło? Nadciśnienie Tętnicze 2003; 7 (3): 129––139.39. Wasnich R.D., Davis J.W., He Y-F., Petrovich H., RossP.D. A randomized, double-masked, placebo-controlled trialof chlorthalidone and bone loss in elderly women. Osteoporo-sis Int. 1995; 5: 247–251.40. Wilcox C.S. New insighst into use diuretics in patientswith chronic renal disease. J. Am. Soc. Nefrol. 2002; 13: 798––805.41. Więcek A. Leki moczopędne. Nadciśnienie tętnicze. Ja-nuszewicz A., Januszewicz W., Szczepańska-Sadowska E.,Sznajderman M. (red.). Wydawnictwo Medycyna Praktycz-na, Kraków 2000; 551–555.42. Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym. Stano-wisko Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego 2003.Nadciśnienie tętnicze 2003; 7 (supl. A): 11–14.