Klinika Rozrodczości, Katedra Ginekologii, Położnictwa i Onkologii Ginekologicznej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiegow Poznaniu

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 4, zeszyt 3, 125-131, 2011

Czy między trombofilią a utratą ciążistnieje związek przyczynowy?

JANA SKRZYPCZAK, MARCIN RAJEWSKI, PRZEMYSŁAW WIRSTLEIN, TOMASZ GOŹDZIEWICZ

Streszczenie

Cel: Celem pracy jest analiza przebiegu ciąż u kobiet przed rozpoznaniem trombofilii. Materiał i metody: Analizą obję-to 46 kobiet, u których rozpoznano trombofilię wrodzoną (n = 25), nabytą (n = 16) i złożoną (n = 5). Mutacje genuczynnika V, protrombiny, aktywność białka C, stężenia białka S oznaczano odpowiednio za pomocą metod: PCR/RFLP,chromogenną i ELISA. Przeciwciała przeciw kardiolipinie i $2glikoproteinie I wykrywano testem ELISA, a antykoagulanttocznia badano przy użyciu trzech testów: krzepnięciowego APTT, testu podstawowego i potwierdzającego dRVVT.Wyniki: Przed rozpoznaniem trombofilii pacjentki doświadczyły 124 ciąż, z tego 13 (10,5%) zakończyło się urodzeniemżywego dziecka, a 111 (89,5%) poronieniem lub wewnątrzmacicznym obumarciem płodu. Trzydzieści pacjentek(65,22%) poroniło do 10. tygodnia w sumie 73 ciąże. Poronienia późne (26 ciąż) zanotowano u 17 (36,96%) pacjentek,a utrat ciąż powyżej 20. tygodnia ciąży doświadczyło 12 (26,09%) kobiet. U siedmiu pacjentek (15,2%) rozpoznano żylnąchorobę zakrzepowo-zatorową przed rozpoznaniem trombofilii. Wnioski: Donoszenie ciąży i urodzenie zdrowegodziecka jest możliwe u kobiety z nieleczoną trombofilią, jednakże ryzyko utrat kolejnych ciąż jest wysokie.

Słowa kluczowe: utraty ciąż, trombofilia wrodzona, przeciwciała antyfosfolipidowe

Wstęp

W ostatnich 10 latach wzrosło zainteresowanie kore-lacją między trombofilią i powikłaniami ciąży, zwłaszczautratą płodów.

Trombofilia jest obecna u przynajmniej 15% zachod-niej populacji i u powyżej 50% osób z żylną chorobą zato-rowo-zakrzepową [1].

Z drugiej strony od 9 do 13% kobiet w wieku rozrod-czym doświadcza utraty jednej klinicznie rozpoznanej cią-ży, 5% kobiet doznaje utraty 2, a 1-2% kobiet 3 i więcej stratciąż [2].

Jednak czy trombofilia jest przyczyną niepowodzeńpołożniczych, czy tylko z nimi współistnieje, pozostajeotwartym pytaniem [3].

TrombofiliaPojęciem trombofilii określa się skłonność do zakrze-

picy, która może być wrodzona lub nabyta.Obecność przeciwciał antyfosfolipidowych, bezpo-

średnio skierowanych przeciw kardiolipinie i beta2gliko-proteinie I wraz z antykoagulantem tocznia jest laborato-ryjnym wykładnikiem nabytego zespołu antyfosfolipido-wego. Jednakże do rozpoznania tego zespołu niezbędnejest współistnienie w odpowiednich mianach przeciwciałz objawami klinicznymi. Natomiast wrodzona trombofiliaobejmuje niedobór antytrombiny, białka C i S oraz mutacjeczynnika V i genu protrombiny [4, 5].

Mimo iż hiperhomocysteinemia często pojawia sięw rodzinie, to związek między żylną chorobą zatorowo--zakrzepową a specyficzną mutacją powodującą hiperho-mocysteinemię pozostaje niejasny.

Ze wzrostem ryzyka choroby zatorowo-zakrzepowejjest również związane podwyższone stężenie czynnikaVIII. Jakkolwiek przyczyna podwyższenia stężenia czyn-nika VIII pozostaje nieznana, to wydaje się, że przynaj-mniej częściowo jest ona uwarunkowana genetycznie[6, 7].

Utraty ciążyW 2005 roku wprowadzono ujednolicenie pojęć doty-

czących wczesnej ciąży, wykorzystując ultrasonografię dodokładnej oceny rozwoju zarodka/płodu [8].

Za utratę płodu przyjęto brak czynności serca płodupoprzednio rozpoznanej na podstawie długości ciemie-niowo-siedzeniowej z widoczną czynnością serca.

Definicja poronień nawracających przyjmuje trzy po-ronienia wczesne, tj. do 12. tygodnia ciąży lub dwa poro-nienia późne po 12. tygodniu ciąży.

Jednak w wielu badaniach przyjęto inne kryteria i taknp. za późne poronienia uznano utratę ciąży między 10.a 20. i niekiedy nawet późniejszym tygodniem ciąży [8].

Potencjalny mechanizmJest mało prawdopodobne, aby hiperkoagulopatia

wraz z zakrzepicą naczyń łożyskowych była główną przy-czyną utraty płodów, zwłaszcza we wczesnym okresieciąży [9]. W badaniach in vitro wykazano, że przeciwciałaantyfosfolipidowe hamują różnicowanie pozakosmkowegotrofoblastu i następową placentację [10]. Tę niezakrze-pową hipotezę popierają obserwacje, że zarówno aspiry-na, jak i heparyna zmniejszają apoptozę trofoblastu in vitro[11].

J. Skrzypczak, M. Rajewski, P. Wirstlein, T. Goździewicz126

Jeszcze inny mechanizm uwzględnia aktywację układudopełniacza przez przeciwciała antyfosfolipidowe i w na-stępstwie zwiększoną produkcję cytokin prozapalnych;w zależności od natężenia zjawiska może dojść do ograni-czonego wzrastania płodu lub do jego śmierci [12].

Powyższe uwagi potwierdzają coraz częściej rodzącesię wątpliwości co do rzeczywistego udziału trombofiliiw niepowodzeniach ciążowych.

Z naszych dotychczasowych obserwacji wynika, żenawet podwójna mutacja (tj. czynnika II i V) nie wykluczaurodzenia o czasie zdrowego dziecka bez stosowaniaprzeciwzakrzepowej profilaktyki.

Celem pracy jest analiza przebiegu ciąż, które miałymiejsce zanim rozpoznano u matek trombofilię i wdrożonoodpowiednie postępowanie.

Materiał

Analizą objęto 46 kobiet w wieku od 24 do 40 lat, u któ-rych rozpoznano trombofilię wrodzoną i/lub nabytą.Pacjentki te były hospitalizowane w Klinice RozrodczościKatedry Ginekologii, Położnictwa i Onkologii Ginekolo-gicznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu w latach2006-2010 z powodu niepowodzeń położniczych lub po-wikłanego przebiegu ciąży.

U 25 spośród analizowanych pacjentek rozpoznanotrombofilię wrodzoną, w tym u 18 mutację czynnika VLeiden (tabela 1).

Tabela 1. Rodzaj trombofilii u analizowanych 46 kobiet

Rodzaj trombofiliiLiczba

pacjentek%

Trombofilia wrodzonamutacja czynnika V Leidenmutacja czynnika IImutacje czynników V i IIniedobór białka Sniedobór białka CMTHFRizolowana oporność naaktywowane białko C

2518422222

54,3

Przeciwciała antyfosfolipidoweLAACAaβ2GPI

169813

34,8

Trombofilia złożona LA, niedobór białka CLA, mutacja czynnika II MTHFR, aβ2GPIACA, aβ2GPI, mutacja czynnika V

51211

10,9

Szesnaście pacjentek miało pozytywne przeciwciałaantyfosfolipidowe (aPL) tj.: przeciw kardiolipinie (ACA)i/lub przeciw ß2glikoproteinie I (ß2GPI) i/lub antykoagulanttocznia (LA). U 5 pacjentek wykryto trombofilę złożoną, tj.obecność przeciwciał antyfosfolipidowych i jeden z wa-riantów trombofilii wrodzonej (tabela 1).

Metoda

Mutacje genu czynnika V G1691A (czynnik V Leiden),wariant G20210A genu protrombiny oraz mutację C677Tgenu MTHFR wykryto za pomocą techniki łańcuchowejreakcji polimerazy i analizy długości fragmentów restryk-cyjnych.

Oznaczanie aktywności izolowanej formy białka Cw osoczu przeprowadzono metodą chromogenną, przyużyciu odczynników Chromogenic Protein C # 5543 (He-lena Biosciences, Europe). Stężenie białka S oznaczanometodą ELISA, przy użyciu zestawu #5293 (Helena Bio-sciences, Europe).

Badania wykonano w Pracowni Hemostazy Katedryi Kliniki Hematologicznej Uniwersytetu Medycznegow Poznaniu i w Pracowni Biologii Molekularnej KlinikiPerinatologii i Chorób Kobiecych Uniwersytetu Medycz-nego w Poznaniu.

Przeciwciała przeciw kardiolipinie i ß2glikoproteinie Iwykrywano testem ELISA firmy Euroimmune.

Wyniki uznawano za dodatnie, gdy uzyskane wartościznajdowały się powyżej 99. centyla w odpowiednich kla-sach immunoglobulin lub mieściły się w mianie od nis-kiego (10-39 MPL/GPL U/ml) poprzez średnie (40-80MPL/GPL U/ml) do wysokich (>80 MPL/GPL U/ml).

Pacjentki kwalifikowano jako pacjentki aPL pozytywnedopiero na podstawie drugiego, wykonanego w odpowied-nim przedziale czasowym, dodatniego oznaczenia.

Tylko dwie z 21 pacjentek aPL pozytywnych spełniałyaktualne kryteria zespołu antyfosfolipidowego pod wzglę-dem miana przeciwciał. Jedna z nich miała wysokie mianoantyß2GPI – 118 GPL, druga ACA – 99 GPL.

Pozostałe pacjentki aPL pozytywne wykazywały niskiemiana przeciwciał, tj. między 20. a 39. GPL.

Antykoagulant tocznia badano przy użyciu trzech tes-tów: krzepnięciowego APTT (Bio-Ksel System), testu pod-stawowego dRVVT Screen Reagent i testu potwierdzają-cego dRVVT Confirm Reagent (Helena BioSciences, Euro-pe).

W przypadku wykrycia antykoagulanta tocznia bada-nie powtarzano po co najmniej 6-ciu tygodniach. Do LApozytywnych kwalifikowano pacjentki na podstawie dru-giego pozytywnego testu. Spośród 21 pacjentek aPL pozy-tywnych 2 miały dodatnie wszystkie trzy przeciwciała.

Przeciwciała antyfosfolipidowe oznaczono w Central-nym Laboratorium Ortopedyczno-Rehabilitacyjnego Szpi-tala im. W. Degi w Poznaniu oraz w Pracowni HemostazyKatedry i Kliniki Hematologicznej Uniwersytetu Medycz-nego w Poznaniu.

Niepowodzenia położnicze podzielono na 3 grupy:• poronienia wczesne, tj. do 10. tygodnia ciąży,• poronienia późne, tj. między 10. a 20. tygodniem ciąży,• utrata płodu powyżej 20. tygodnia ciąży.

Wszystkie ciąże u poszczególnych pacjentek były z tymsamym partnerem.

Czy między trombofilią a utratą ciąż istnieje związek przyczynowy? 127

Analiza statystyczna

Do analizy statystycznej użyto pakietu SigmaStat 3.5.Do porównania różnic w rozkładzie cech jakościowychzastosowano test Chi2

. Za statystycznie znamienne przyjętowartości p < 0,05.

Wyniki

W tabeli 2 przedstawiono liczbę ciąż, które zanoto-wano u 46 kobiet przed rozpoznaniem u nich trombofilii.Analizowane pacjentki przed rozpoznaniem trombofilii do-świadczyły w sumie 124. ciąż, z tego 13 (10,5%) zakończyłosię urodzeniem żywego dziecka, a 111 (89,5%) poronie-niem lub wewnątrzmacicznym obumarciem płodu. Śred-nia liczba żywych urodzeń, biorąc pod uwagę trombofilięwrodzoną, nabytą i złożoną razem wynosiła 0,28 (± 0,58),a średnia utrat ciąż 2,41 (± 1,57). Najwyższą średnią uro-dzeń (0,40 ± 0,89) zanotowano wśród pacjentek z trombo-filią złożoną, również w tej grupie pacjentek obserwowanonajwyższą średnią utrat ciąż (2,80 ± 0,84). Nie znalezionostatystycznie istotnego związku między wynikami położni-czymi a rodzajem trombofilii.

Z 46 kobiet poddanych analizie 11 (23,9%) urodziło 13zdolnych do życia dzieci, dwie pacjentki urodziły podwoje dzieci. Dwanaście ciąż zakończyło się w terminiea jedna w 29. tygodniu ciąży cięciem cesarskim, do któ-rego wskazaniem była preeklampsja i objawy przedwczes-nego oddzielenia łożyska.

Wskazaniem do badań w kierunku trombofilii u tychpacjentek były poronienia kolejnych ciąż lub chorobazakrzepowo-zatorowa w III trymestrze ciąży bądź połogu.

Trombofilię wrodzoną rozpoznano u 6 pacjentek,w tym u 5 mutację czynnika V Leiden, przeciwciała anty-fosfolipidowe wykryto u 3 i trombofilię złożoną u 2 pa-cjentek (tabela 3). Znaczy to, że zdrowe dzieci, bez farma-kologicznej profilaktyki w ciąży urodziło 24,0% pacjentekz trombofilią wrodzoną, 18,0% pacjentek z dodatnim mia-nem aPL (aß2GP1) i 25% pacjentek z trombofilią złożoną.

Na uwagę zasługuje fakt, że pacjentka z podwójnąmutacją, tj. mutacją czynnika II i V, urodziła cięciem cesar-skim dziecko o masie 4660 g, nie będąc leczoną do 9.miesiąca ciąży, kiedy to wystąpiła zakrzepica miednicymniejszej i kończyn.

Natomiast 2 pacjentki z trombofilią złożoną urodziłysamoistnie w terminie po dwoje zdrowych dzieci. U 8. pa-cjentek po pierwszej i u 2. po drugiej zakończonej sukce-sem ciąży, kolejne ciąże kończyły się poronieniem. I taknp. u pacjentki nosicielki mutacji czynnika II po pierwszejciąży zakończonej w 39. tygodniu urodzeniem dzieckao masie 3730 g nastąpiły 4 poronienia między 6. a 10. tygo-dniem. W sumie u 8 pacjentek z trombofilią wrodzoną(w tym u 2. ze złożoną), kolejnych 25 ciąż zakończyło sięniepowodzeniem.

Trzydzieści pacjentek (65,2%) poroniło do 10. tygodniaw sumie 73 ciąże. Liczba poronień u poszczególnych

Tabela 2. Wyniki położnicze u kobiet z trombofilią

Rodzaj trombofiliiLiczba ciąż ogółem Liczba żywych urodzeń Liczba utrat ciąż

L L Średnia (± SD) L Średnia (± SD)

Trombofilia wrodzona n = 25 68 6 0,24 (± 0,52) 62 2,48 (± 1,73)

Przeciwciała antyfosfolipidowe n = 16 40 5 0,31 (± 0,71) 35 2,19 (± 1,11)

Trombofilia złożona n = 5 16 2 0,40 (± 0,89) 14 2,80 (± 0,84)

Ogółem 124 13 0,28 (± 0,58) 111 2,41 (± 1,57)

Tabela 3. Żywo urodzone dzieci przez kobiety z trombofilią przed rozpoznaniem choroby

Lp.Rodzaj trombofilii wrodzonej i/lubprzeciwciał antyfosfolipidowych

Tydzień zakończenia ciąży Sposób poroduMasa noworodka

w gramach

1 mutacja czynnika V 38 samoistny 3450

2 mutacja czynnika II i V 40 cięcie cesarskie 4660

3 aß2GPI 40 cięcie cesarskie 2390

4 aß2GPI 39 cięcie cesarskie 3100

5 aß2GPI 40 samoistny 4080

6mutacja czynnika V

aß2GPI, ACA3940

samoistnysamoistny

32003200

7 mutacja czynnika V 40 samoistny 3710

8ACA, APCr,

aß2GPI4038

samoistnysamoistny

33003500

9 mutacja czynnika V 36 cięcie cesarskie 2600

10 mutacja czynnika II 39 samoistny 3730

11 mutacja czynnika V 29 cięcie cesarskie 1310

J. Skrzypczak, M. Rajewski, P. Wirstlein, T. Goździewicz128

pacjentek wahała się od 1 do 4. Spośród tych 30 pacjenteku 14 rozpoznano trombofilię wrodzoną, u 11 wykryto prze-ciwciała antyfosfolipidowe, a 5 zostało zakwalifikowanychdo trombofilii złożonej.

Poronienia późne zanotowano u 17 (37,0%) pacjentek.Utraciły one 26 ciąż między 10. a 20. tygodniem ciąży. Licz-ba poronień wahała się od 1 do 5.

Spośród 17 pacjentek z późnymi poronieniami u 9wykryto przeciwciała antyfosfolipidowe, u 7 rozpoznanotrombofilię wrodzoną, a u 1 trombofilię złożoną.

Utrat ciąż powyżej 20. tygodnia ciąży doświadczyło 12(26,1%) kobiet, w tym 8 z trombofilią wrodzoną i 4 z prze-ciwciałami antyfosfolipidowymi. Spośród tych ostatnichu 2 stwierdzono dodatnie miana wszystkich trzech prze-ciwciał.

Osiemnaście z 46 pacjentek doświadczyło wyłączniewczesnych poronień zaś 12 poronień wczesnych i póź-nych. Największa liczba poronień (7 w tym 2 wczesne i 5późnych) wystąpiła u nosicielki mutacji czynnika II i V,u tej samej, u której 1. ciąża zakończyła się urodzeniemzdrowego dziecka. Natomiast 6 utrat ciąż doświadczyłapacjentka z izolowaną opornością na aktywowane białko C.

We wszystkich rodzajach trombofilii największa liczbautrat ciąż miała miejsce do 10. tygodnia ciąży. W trombofi-lii wrodzonej odsetek wczesnych utrat ciąż wynosił 63,5%,u kobiet z aPL 59,4% i u kobiet z trombofilią złożoną 85,7%.Odsetek poronień między 10. a 20. tygodniem ciąży wy-nosił odpowiednio 22,5, 28,6 i 14,3 (tabela 4). Nie znale-ziono statystycznie istotnych zależności między czasemutraty ciąży a rodzajem trombofilii.

Siedem pacjentek (15,2%) ze średnią wieku 31 lat(± 5,04) doświadczyło we wcześniejszym okresie, tj przedrozpoznaniem trombofilii, żylnej choroby zakrzepowo-za-

torowej (VTE); u dwóch wystąpiła ona podczas stosowa-nia doustnej hormonalnej antykoncepcji, u trzech podczasciąży, u jednej w połogu i u jednej po poronieniu w 13tygodniu martwej ciąży (tabela 5).

Dyskusja

Z naszych badań wynika, że donoszenie ciąży i uro-dzenie zdrowego dziecka bez leczenia jest możliwe nawetprzez nosicielki podwójnej mutacji. Zatem nasuwa siępytanie odnośnie związku między trombofilią a utratą ciąż.Czy trombofilią jest istotną przyczyną niepowodzeń położ-niczych? Dwadzieścia cztery procent pacjentek z trom-bofilią wrodzoną, 18% z dodatnim mianem przeciwciałantyfosfolipidowych i 25% z trombofilią złożoną urodziłozdolne do życia jedno lub dwoje dzieci, nie będącleczonymi podczas ciąży. Należy jednak zaznaczyć, żeu zdecydowanej większości pacjentek kolejne ciąże z tymsamym partnerem kończyły się poronieniem lub wew-nątrzmacicznym obumarciem płodu. Wyniki badań Cop-pensa i wsp. [13] oparte na analizie znacznie większejliczby pacjentek są diametralnie różne. Utrata drugiej ciążypo żywym urodzeniu w pierwszej ciąży u nosicielekmutacji czynnika V i II wynosiła 14 %. Stąd też dyskusje natemat zasadności leczenia antykoagulantami podczas ciążynosicielek w/w mutacji zajmują wiele miejsc w aktualnympiśmiennictwie. Wspomniani autorzy postulują przepro-wadzić badania z zastosowaniem placebo, chociaż inniautorzy [14] postrzegają takie badania jako nieetyczne.

Również na łamach „Ginekologii po Dyplomie” w 2008roku toczyła się dyskusja między dwoma ekspertami natemat zapobiegania przez stosowanie heparyny w czasieciąży zdarzeniom niepożądanym związanym z dziedziczną

Tabela 4. Utraty ciąż u 46 pacjentek z trombofilią

Rodzaj trombofilii

Utrata ciąży

ogółem do 10. tyg. ciąży między 10. a 20. tyg. ciąży powyżej 20. tyg. ciąży

L L % L % L %

Trombofilia wrodzona n = 25 62 40 64,5 14 22,5 8 12,9

Przeciwciała antyfosfolipidowe n = 16 35 21 60,0 10 28,6 4 11,4

Trombofilia złożona n = 5 14 12 85,7 2 14,3 – –

Ogółem 111 73 65,8 26 23,4 12 10,8

Tabela 5. Częstość występowania choroby zakrzepowo-zatorowej wśród 46 pacjentek przed rozpoznaniem trombofilii

Lp. Wiek Rodzaj

trombofiliiLokalizacja choroby

zakrzepowo-zatorowejCzas wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej

1 33 homozygota, czynnik V żyła biodrowa lewa w 3. miesiącu antykoncepcji hormonalnej

2 37 heterozygota, czynnik V+II żyła udowa lewa w 9. miesiącu ciąży

3 21 heterozygota, czynnik II udar mózgu w czasie stosowania antykoncepcji hormonalnej

4 31 LA żyła udowa lewa podczas ciąży

5 33 LA+ACA+ß2GPI żyła podobojczykowa prawa po poronieniu ciąży martwej w 13. tygodniu

6 33 czynnik V Leiden, heterozygota zator tętnicy płucnej w połogu po cc z powodu preeklampsji

7 29 niedobór białka C, czynnik VIII żyła biodrowa w 22. tyg. pierwszej ciąży

Czy między trombofilią a utratą ciąż istnieje związek przyczynowy? 129

skłonnością do zakrzepicy. Podczas gdy Paidas [15] uwa-żał, że podawanie drobnocząsteczkowej heparyny u pa-cjentek z niewyjaśnioną utratą płodu będzie rozsądnąopcją, to Dizon-Townson [15] była przeciwnego zdaniaargumentując swoje stanowisko sprzecznością wynikówbadań między skłonnością do zakrzepicy a niepomyślnymzakończeniem ciąży.

Na pytanie: trombofilia i utrata ciąży – przyczyna czyzwiązek – Gris [3] odpowiada, że zmienny związek międzyutratą ciąży a trombofilią nie może być postrzegany jakoprzyczynowy.

W naszym materiale 56,0% z 25 pacjentek z trombofiliąwrodzoną doświadczyło wczesnych poronień, 28,0% póź-nych poronień i 32,0% wewnątrzmacicznych obumarć pło-dów. W sumie 25 pacjentek z trombofilią wrodzoną utraciło62 ciąże, jeszcze więcej utrat ciąż w przeliczeniu na osobęzanotowano u pacjentek z trombofilią złożoną (2,48 ± 1,73v 2,80 ± 0,84). Przyczyna utrat ciąż, zwłaszcza wczesnych,w trombofilii wrodzonej nie jest do końca wyjaśniona.Upatruje się jej, między innymi, w aktywacji czynnikatkankowego. Wykazano, że u myszy pozbawionych trom-bomoduliny, co powoduje brak naturalnego antykoagu-lanta – białka C, dochodzi do obumarcia płodów do 5,8tygodnia ciąży i do ich następowej resorpcji w ciągu 48godzin [16]. Wynika z tego, że aktywacja przez czynniktkankowy krzepnięcia krwi w przestrzeni matczyno-pło-dowej prowadzi do śmierci płodów i zahamowania wzros-tu komórek trofoblastu. Podanie myszom heparyny lubaspiryny opóźniło resorpcję płodów, ale nie odtworzyłoróżnicowania trofoblastu ani nie ograniczało jego niepra-widłowego wzrostu. Można więc przyjąć, że zwykła nad-krzepliwość nie jest wyłącznym mechanizmem, przezktóry trombofilia wrodzona zwiększa ryzyko utrat ciąży,zwłaszcza we wczesnym jej okresie [7]. Konwencjonalnymwytłumaczeniem dla utraty ciąży we wrodzonej matczynejtrombofilii jest maciczno-łożyskowa zakrzepica [17]. W his-tologicznej ocenie łożysk i kosmówek kobiet z trombofiliączęściej obserwowano zakrzepy w płycie kosmkowej i na-czyniach kosmków oraz dokonane zawały z martwicąkoagulacyjną kosmków niż w grupie kontrolnej. Łożyska zciąż powikłanych trombofilią wrodzoną jakkolwiek nieróżniły się pod względem obecności i intensywnościzłogów fibryny od łożysk z zespołu antyfosfolipidowego, tozdecydowanie częściej obserwowano w nich zakrzepy wnaczyniach kosmków, a makroskopowo – cechy obwało-wania. Jednakże leczenie heparyną nie zmniejszało istotnietych zmian [18].

Mały materiał nie upoważnia nas do wyciągania wnios-ków i zgodnie z zaleceniami ACOG w trombofilii małegoryzyka, bez VTE w przeszłości, stosujemy profilaktycznedawki niskocząsteczkowej heparyny [19].

Decyzja odnośnie leczenia w ciąży kobiet z zespołemantyfosfolipidowym jest zdecydowanie łatwiejsza. U kobietz nawracającymi poronieniami i zespołem antyfosfolipido-wym randomizowane i kontrolowane badania wykazały

istotny wzrost żywych urodzeń z 41% do 72% po zastoso-waniu niskich dawek heparyny i aspiryny w porównaniudo samej tylko aspiryny [20]. Wprawdzie w dwóch kolej-nych randomizowanych badaniach [21, 22] odsetek ży-wych urodzeń był nieznacznie wyższy w grupie kobietstosujących tylko niską dawkę aspiryny. Jednak wytyczneACCP [23] sugerują leczenie kobiet z zespołem antyfosfo-lipidowym i nawracającymi poronieniami niskimi daw-kami aspiryny i niskimi dawkami heparyny drobnocząs-teczkowej lub niefrakcjonowanej.

W naszym materiale z 16 pacjentek z dodatnim mianemaPL 3 (18,75%) urodziły dzieci o czasie, nie stosując far-makologicznej profilaktyki podczas ciąży. U wszystkich 3pacjentek stwierdzono średnie miana przeciwciał przeciwß2GPI.

Niektórzy autorzy uważają, że obecność przeciwciałprzeciw ß2GPI nie jest równoznaczna z rozpoznaniem APSi nie wskazuje na to, że ta osoba doświadczy objawówzwiązanych z APS. Surowica do wykrywania tychżeprzeciwciał ma wiele ograniczeń (brak standaryzacji) i niewiadomo, kiedy należy uznać wynik za pozytywny. Wia-domo natomiast, że istnieją różne subpopulacje przeciw-ciał, które rozpoznają ß2GPI. W tym aspekcie wykrycieprzeciwciał przeciw domenie 1 mogłoby być dodatkowymserologicznym kryterium, bardziej specyficznym dlaklinicznych objawów, niż standardowo wykrywane prze-ciwciała przeciw ß2GPI metodą ELISA [24].

Należy podkreślić, że kolejne ciąże u 3 pacjentek z do-datnimi mianami przeciwciał przeciw ß2GPI zakończyły sięporonieniami, w sumie doświadczyły one 6 kolejnychutrat ciąż, co było wskazaniem do wykonywania badań.Według Mezzesimii [25] przeciwciała przeciw ß2GPI sąjedynymi przeciwciałami niezależnie związanymi zpodwyższonym ryzykiem utraty kolejnej ciąży. U 10%kobiet rozpoznanie zespołu antyfosfolipidowego opiera sięwyłącznie na ich obecności [26].

W naszym materiale 46 pacjentek z nieleczoną trombo-filią doświadczyło 111 utrat ciąż, przy czym dominowałyporonienia do 10. tygodnia ciąży (65,8%) w dalszej ko-lejności występowały poronienia między 10. a 20. tygo-dniem ciąży (23,4%) i wewnątrzmaciczne obumarcie płodupowyżej 20. tygodnia ciąży. U pacjentek z trombofilią wro-dzoną najwięcej utrat ciąż miało miejsce do 10. tygodniaciąży, podobnie jak u pacjentek z zespołem antyfosfolipi-dowym. Z drugiej strony najwięcej pacjentek zarównoz trombofilią wrodzoną i nabytą doświadczyło poronieńwe wczesnym okresie, odpowiednio 56,0 i 68,7%. Rey iwsp. [27] analizowali kobiety, nosicielki mutacji czynnikaV Leiden oddzielnie pod względem wczesnych nawracają-cych utrat ciąż, sporadycznych utrat ciąż i utrat płodów po19. tygodniu ciąży. Ryzyko utraty ciąży w tych grupachskalkulowali odpowiednio na 2,0; 1,7 i 3,3. Podobnie dużeryzyko względne określono dla nosicielek polimorfizmugenu protrombiny (2,0). W naszym materiale u pacjentekz trombofilią wrodzoną tylko 8 z 62 ciąż zakończyło się

J. Skrzypczak, M. Rajewski, P. Wirstlein, T. Goździewicz130

niepowodzeniem po 20. tygodniu ciąży, jednak większy od-setek pacjentek z trombofilią wrodzoną doświadczył obu-marcia płodu powyżej 20. tygodnia ciąży niż poronień mię-dzy 10. a 20. tygodniem ciąży (odpowiednio 32,0 i 28,0 %).

Częste występowanie trombofilii wrodzonej w grupiekontrolnej (15-28%) może sugerować, że niekorzystnywpływ trombofilii wrodzonej na rozród kobiety jest mniejistotny niż się przyjmuje [28, 29]. Jednak trudno zgodzićsię z rekomendacjami ACOG z 2010 roku, które nie zalecająwykonywania badań w kierunku trombofilii u kobiet, u któ-rych wystąpiły nawracające poronienia lub przedwczesneoddzielenie łożyska, ponieważ nie jest jasne, czy leczenieprzeciwzakrzepowe zmniejsza ryzyko nawrotu. Mam na-dzieję, że realizowany w chwili obecnej przez nas, przywspółpracy innych ośrodków w Polsce, projekt „Trombo-filia jako przyczyna niepowodzeń położniczych”, przyczynisię do wyjaśnienia, przynajmniej niektórych, wątpliwości.Z wstępnych wyliczeń wynika, że częstość występowaniazespołu antyfosfolipidowego wśród kobiet z nawracają-cymi poronieniami i późniejszymi obumarciami płodówwynosi 3,69%, natomiast trombofilii wrodzonej 4,9%.

W podsumowaniu należy powiedzieć, że poród w ter-minie zdrowego dziecka u kobiety z nieleczoną trombofiliąjest możliwy, jednakże nie zmniejsza on ryzyka kolejnychutrat ciąż. U wszystkich pacjentek, które urodziły jedno lubnawet dwoje dzieci nie będąc leczonymi, kolejne ciążezakończyły się poronieniem. Dlatego, nawet w sytuacjach,kiedy utraty ciąży są poprzedzone żywym urodzeniem,należy rozważyć badanie w kierunku trombofilii zarównowrodzonej, jak i nabytej.

Praca została zrealizowana z funduszy MNiSW nr N N407056637

Piśmiennictwo [1] Lim W., Eikelboom J., J., Ginsberg J. (2007) Inherited throm-

bophilia and pregnancy associated venous thromboem-bolism. Brit. Med. J. 334: 1318-321.

[2] Maconochie N., Doyle P., Prior S. (2004) The National Wo-men’s Health Study: assembly and description of a popula-tion-based reproductive cohort. BMC Public Health 4: 35.

[3] Gris J.C. (2009) Thrombophilia and pregnancy loss: causeor association. Thrombosis Research 123 Suppl. 2, S105-S110.

[4] Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. i wsp. (2006) Interna-tional consensus statement on an update of the classificationcriteria for definite antiphospholipid (APS). J. Thromb. Hae-most. 4: 295-306.

[5] Escolar G., Bozzo J., Maragall S. (2006) Argatroban: a directthrombin inhibitor with reliable and predictable anticoa-gulant actions. Drugs Today (Barc). Review 42: 223-236.

[6] Kamphuisen P.W., Lensen R., Houwing-Duistermaat J.J. iwsp.(2000) Heritability of elevated factor VIII antigen levelsin factor V Leiden families with trombophilia. Br. J. Haema-tol. 109: 519-522.

[7] Middeldrop S. (2007) Trombofilia and pregnancy complica-tions: cause of association? J. Thromb. Haemost., 5 supl.:276-282.

[8] Farquharson R.G., Jauniaux E., Exalto N. ( 2005) On behalfof the ESHRE Special Interest Group for Early PregnancySIGEP: Update and revised nomenclature for description ofearly pregnancy events. Hum. Reprod. 20: 3008-3011.

[9] Sebire N.J., Regan L., Rai R. (2002) Biology and pathology ofthe placenta in relation to antiphospolipidi antibody-asso-ciated pregnancy failure. Lupus11: 641-643.

[10] Quenby S., Mountfield S., Cartwright J.E. (2005) Antiphos-pholipid antibodies prevent extravillous trophoblast diffe-rentiation. Fertil Steril. 83: 691-8.

[11] Bose P., Black S., Kadryrov M. i wsp. (2005) Heparin and aspi-rin attenuate placental apoptosis in vitro: implications forearly pregnancy failure. Am. J. Obstet. Gynecol. 192: 23-30.

[12] Salmon J., Girardi G. (2008) Antiphospholipid antibodies andpregnancy loss: a disorder of inflammation. J. Reprod. Im-munol. 77: 51-56.

[13] Coppens M., Folkeringa N., Teune M. J. i wsp. Outcome ofthe subsequent pregnancy after a first loss in women withthe factor V Leiden or prothrombin 20210A mutations. Jour-nal of Thrombosis and Haemostasis 5: 1444-1448.

[14] Gris J.C., Mercier E., Quere I., i wsp.(2004) Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with onefetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood103: 3695-3699.

[15] Paidas M.J., Dizon-Townson D. (2008) Czy heparyna poda-wana w okresie ciąży zapobiega zdarzeniom niepożądanymzwiązanym z dziedziczną skłonnością do zakrzepicy? Gine-kologia po dyplomie 1-5.

[16] Isermann B., Sood R., Pawlinski R. i wsp. (2003) The throm-bomodulin-protein C system is essential for the maintenanceof pregnancy. Nat. Med. 9: 331-337.

[17] Cohen H. (2005) Inherited trombophilia and pregnancy loss-epidemiology. Tromb. Research. 115 sulp., 13-17.

[18] Skrzypczak J., Jasiński P., Wirstlein P. i wsp. (2011) Histolo-giczne zmiany w łożyskach i kosmówkach u kobiet z zespo-łem antyfosfolipidowym i trombofilią wrodzoną. Gin. Pol.2011, 9: 652-663.

[19] ACOG Practice Bulletin (2010) Wrodzone trombofilie w okre-sie ciąży. Wytyczne postępowania klinicznego dla lekarzy po-łożników i ginekologów. Ginekologia po dyplomie 113:105-112.

[20] Rai R., Cohen H., Dave M., Regan L. (1997) Randomizedcontrolled trial of aspirin and aspirin plus heparin in preg-nant women with recurrent miscarriage associated withphospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies).BMJ 314: 253-257.

[21] Farquharson RG., Quenby S., Greaves M. (2002) Antiphos-polipid syndrome in pregnancy: a randomized, controlledtrial of treatment. Obstet. Gynecol. 100: 408-413.

[22] Laskin C.A, Spitzer K.A, Clark CH.A i wsp. (2009) Low Mole-cular Weight Heparin and Aspirin for Recurrent PregnancyLoss: Results from the Randomized, Controlled HepASATrial. J. Rheumatol 36: 279-287.

[23] Bates S., Greer I.A., Hirsh J., Ginsberg J.S. (2004) Use of anti-thrombotic agents during pregnancy. The seventh ACCPconference on antithrombotic and thrombolytic therapy.Chest 126: 627S-44S.

[24] De Laat B., de Groot P.G. (2011) Autoantibodies DirectedAgainst Domain I of Beta2-Glycoprotein I. Curr. Rheumatol.Rep 13 : 70-76.

[25] Mezzesimi A., Florio P., Reis F. (2007) The detection of antiß2-glyceprotein I antibodies is associated with increased riskof pregnancy loss in women with threatened abortion in firsttrimester. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 133: 164-168.

[26] Robertson B., Greaves M. (2006) Antiphospolipid syndrome.An evolving story. Blood Rev. 20: 201-212.

[27] Rey E., Kahn S., David M., Shrier I. (2003) Trombophilic dis-orders and fetal loss: a metaanalysis. Lancet 361: 901-908.

[28] Bellver J., Sergio R., Claudio A. i wsp. (2008) The role of trom-bophilia and thyroid autoimmunity in unexplained inferti-lity, implantation failure and recurrent spontaneous abor-tion. Hum. Reprod. 23: 278-284.

Czy między trombofilią a utratą ciąż istnieje związek przyczynowy? 131

[29] Kujovich J.L., M.D. (2004) Trombophilia and pregnancycomplications. Am. J. Obstet. Gynecol. 191: 412-424.

J Jana SkrzypczakKlinika Rozrodczości, Katedra Ginekologii, Położnictwa i Onkologii GinekologicznejUniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego60-535 Poznań, ul. Polna 33

Is there a causal association between trombophilia and pregnancy loss?

Aim: The aim of this study is the analysis of pregnancies in women before diagnosis of thrombophilia. Material andmethods: The analysis included 46 women who were diagnosed with congenital thrombophilia (n = 25), acquired(n = 16) and combined (n = 5). Mutations in the gene of factor V, prothrombin, activation of protein C, protein S con-centrations were determined respectively by the methods: PCR, chromogenic and ELISA. Antibodies against cardio-lipin and β2 glycoprotein 1 was detected by ELISA and lupus anticoagulant was measured by three tests: APTT, basicand confirmatory dRVVT tests. Results: Patients had 124 pregnancies before the diagnosis of thrombophilia, of which13 (10.5%) ended giving live birth of a child, and 111 (89.5%) ended as miscarriage or intrauterine fetal death. Thirtypatients (65.22%) miscarried to 10th weeks of gestation a total of 73 pregnancies. Late miscarriage (26 pregnancies) wasobserved in 17 (36.96%) patients, and the pregnancies loss beyond 20 weeks of gestation experienced 12 (26.09%)women. Venous thromboembolic disease was diagnosed in seven patients (15.2%) before diagnosis of thrombophilia.Conclusions: Term pregnancy and giving live birth of the child is possible in women with untreated thrombophilia,but the risk of loss of subsequent pregnancies is high.

Key words: pregnancy loss, congenital trombophilia, antiphospholipid antibodies