+Choroby śródmiąższowe

płuc u dzieci

Joanna Lange

IV Ogólnopolska Konferencja Chorób Układu Oddechowego

ZAKOPANE 18 października 2014

+DefinicjaDefinicja

Przewlekła choroba śródmi ąższowa płucPrzewlekła choroba śródmi ąższowa płucu dziecka bez zaburzeń odporności charakteryzuje się:

� obecnością objawów ze strony układu oddechowego i/lub

� rozsianymi zmianami w badaniach obrazowych

� zaburzeniami w badaniach czynnościowych układu oddechowego (zaburzenia o typie restrykcji) i/lub

� zaburzeniami wymiany gazowej oraz

przetrwaniem tych objawów powyżej 3 miesięcy

ERS Task Force ERJ, 2004; 24: 686-697Deterding R. Pediatric Allergy, Immunology and Pulmonology 2010; 23, 1

+ Dane ogólneDane ogólne

� Występowanie 3,6/1 mln dzieci (UK, Irlandia); 1,98/1 mln (Niemcy);

� u około 60% dzieci można ustalić przyczynę pojawienia się zmian w płucach;

Dinwiddie R. Pediatr Pulmonol 2002; 34: 23-9Griese M. Orphanet J Rare Dis 2009; 4: 26

Choroba rzadka 1/2000

zmian w płucach;

� 31% ujawnia się przed 2-gim rokiem życia;

� 10% występowanie wśród rodzeństwa;

� Francja – w ciągu 3 lat udało się zidentyfikować 200 chILD, z czego 25% bez szczegółowego rozpoznania (14 mln dzieci < 15 r.ż.);

Dinwiddie R, Curr Pediatr 2006; 16: 230-236Clement A. Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 22- 64

Nathan N. Orphanet J Rare Dis 2012; 7: 40

Klasyfikacja chorób śródmi ąższowych u dzieciWieku niemowl ęcego i małych dzieci (np. ciężkie zaburzenia rozwojowe, ubytki w alweolaryzacji, NEHI, PIG, zaburzenia surfaktantu – DIP?)

O nieznanej etiologii (np. UIP, DIP, NSIP, hemosyderoza, proteinoza, mikrolitiaza)

Związane z zaburzeniami immunologicznymi (np. zakażenia oportunistyczne, HIV, HHV8 związane z CVIDS, potransplantacyjne, jatrogenne)

O znanej przyczynie (np. HP, zespoły aspiracyjne)

Choroby układowe z zaj ęciem układu oddechowego (np. kolagenozy, nowotwory, LCH, sarkoidoza, choroby spichrzeniowe)

Choroby przypominaj ące ILD (np. wtórne do dysfunkcji serca, choroby naczyń limfatycznych )

Deutsch GH. AJRCCM 2007; 176:1120 -1128Clement A Orph J Rare Dis 2010; 5: 22

Patogeneza

Predyspozycje

Czynniki

środowiskowe

(HP)

Predyspozycje

genetyczne

(DIP forma rodzinna,

zaburzenia

surfaktantu...)

Inne (np. TGF-β)

+ Rola TGF-β

uszkodzenie

Nabłonek

pęcherzyka

Regeneracja tkanki

Zwiększona wrażliwość na

stres oksydacyjny

Nieprawidłowa reparacja

czas

stres oksydacyjny

Dyregulacja genów

Wzrost TGF-β i FGF

Nieprawidłowa autofagia i apoptoza

Zmniejszenie liczby komórek pnia biorących

udział w reparacji

Zwiększona

produkcja

TGF-βdysfunkcja

komórek nabłonka

remodeling

Nathan N. Paed Resp Rev 2011;12: 216-222

+ Rola TGF-β

uszkodzenie

Nabłonek pęcherzyka

Zwiększona produkcja TGF- β

Aktywacja makrofagów

Nathan N. Paed Resp Rev 2011;12:216-222

Nieprawidłowa reparacja

Dysfunkcja komórek nabłonka- zwiększona apoptoza

- utrata fenotypu nabłonka

Zwiększony remodeling- przyciąganie i stymulacja fibroblastów- zmniejszenie apoptozy fibroblastów

- zwiększona produkcja czynnika wzrostu mezenchymy

- zwiększona produkcja elementów pozakomórkowego matrix i zahamowanie

degradacji matrix

+ ObjawyObjawy

�� tachypnoetachypnoe –– 78%;78%;

�� kaszelkaszel -- 76%;76%;

�� duszno śćduszno ść 76%76%–– początkowo podczas wysiłku, później w spoczynku;

�� trzeszczeniatrzeszczenia (57%)(57%) zazwyczaj u podstawy obu płuc (świstyświsty--1717%% nie są dominującym objawem);--1717%% nie są dominującym objawem);

�� nietolerancjanietolerancja wysiłkuwysiłku – 68%68%

� pozycja orthopnoe, sinica (62%), palce pałeczkowate (24%) oraz nadciśnienie płucne – późne objawy ILDpóźne objawy ILD ;

�� zaburzeniazaburzenia od żywianiaodżywiania , , utrata masy ciałautrata masy ciała (28%)(28%) – może być konsekwencją patologii oddechowej lub być związana z patologią pierwotną;

Grupa 99 dzieci z Kolorado 1980-1994 Fan LL- Interstitial Lung Disease 1998

+Przebieg chILD

�35% przypadków - leczone pierwotnie jako

astma oskrzelowa!!!

�w 25% przypadków postawienie rozpoznania w

okresie rozwoju nadciśnienia płucnego;

Fan LL. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:939-942

Fan LL. J Pediatr 1992;121:867-872

+Materiał własny 2004 - 2014

� 38 dzieci (29 chłopców i 9 dziewcząt) w wieku od 0,42-25,17 lat (śr. 7,32 SD ± 6,57);

� Pierwsze objawy 0,02-7,91 r.ż. (śr. 1,11 SD ± 1,68) � Pierwsze objawy 0,02-7,91 r.ż. (śr. 1,11 SD ± 1,68)

� Wiek w momencie postawienia rozpoznania 0,33 – 15 lat (śr. 4,27 SD ± 4,99)

� 1 dziecko zmarło

+

Do najczęstszych obserwowanych objawów należą:

�Tachypnoe

�Duszość

�Kaszel

�Trzeszczenia

�Świszczący oddech

�Wciąganie ścian klatki piersiowej

Wyniki – objawy ogólne

76% 76%

78% bd bd60%

70%

80%

90%

100%

tachypnoe

duszność

kaszel

nietolerancja wysiłku

bd

Grupa 185 dzieci Clement A Task force on chILD ERJ 2004;24:686-697

20%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

tachypnoe duszność kaszel nietolerancja

wysiłku

nawracające

infekcje

gorączka niedożywienie

nawracające infekcje

gorączka

niedożywienie

Wyniki – badanie przedmiotowe

44%

bd

bd

60%

70%

80%

90%

100%

trzeszczenia

wciąganie ścian klp.

świsty

13% 28%

bd

Grupa 185 dzieci Clement A Task force on chILD ERJ 2004;24:686-697

0%

10%

20%

30%

40%

50%

trzeszczenia wciąganie ścian klp. świsty palce pałeczkowate sinica

palce pałeczkowate

sinica

+Obraz radiologiczny

Prawidłowy u 15 pacjentów

TKWR

Nieprawidłowy u wszystkich pacjentów

+Diagnostyka wst ępna

Do wykluczenia * Możliwo ści diagnostyczne

Zakażenia posiewy

bronchoskopia i BAL

Mukowiscydoza test potowyMukowiscydoza test potowy

Zaburzenia odporności (pierwotne,wtórne)**

liczba leukocytów i ich zróżnicowanie, HIV, Ig, odpowiedź na antygeny szczepionkowe

Nawracające aspiracje badania obrazowe z kontrastem

Wrodzone wady serca lub nadciśnienie płucne

ECHO, angio -TK, cewnikowanie(właściwy dobór badania)

Kuo Ch, Young L. Curr Opin Pediatr 2014; 26: 320-327*ich rozpoznanie nie wyklucza możliwości ILD** niektóre ILD mogą występować u dzieci z zaburzeniami odporności

+ Metody diagnostyczne

Badanie Za Przeciw Komentarz

Bronchoskopia + BAL

Ocena anatomiidrzewa tchawiczo-oskrzelowego

Znieczulenie ogólne

Zakażenia, aspiracje, anomalie rozwojowe mogą być towarzyszące ILD

Materiał do badańbakteriologicznych

Ryzykohypoksemii i bakteriologicznych hypoksemii i skurczu oskrzeli

Badania komórek(hemosyderoza, PAP)

Rzadko potwierdza rozpoznanie ostateczne

TKWR Ocena zmian Znieczulenie Konieczna współpraca radiolog-anestezjolog

Możliwość rozpoznania

Ekspozycja ALARA

Wybór miejsca do biopsji Kuo Ch, Young L. Curr Opin Pediatr 2014; 26: 320-327

+ Metody diagnostyczne

Badanie Za Przeciw Komentarz

Testy genetyczne

Rozpoznanie choroby dziedziczonej monogenowo

Koszty pokrewne Podłoże genetyczne nieznane dla wieluchorób

Nieinwazyjne Ograniczenie dostępnych badań

Poradnictwo genetycznedostępnych badań genetyczne

Ogranicznie innych procedur

Informacje prognostyczne

Biopsja płuca Złoty standard dla wielu form chILD

Inwazyjne Preferowany VATS vs. biopsja otwarta

Brak klasyfikacji nawet po biopsji

Właściwa obróbkabioptatu

Kuo Ch, Young L. Curr Opin Pediatr 2014; 26: 320-327

Objawy kliniczne

Badania dodatkowe

naraże

nie

na c

zynn

iki

zew

nętr

zne

p/ciałasurowica

Badanie kliniczne

Wywiadbrak narażenia

objawy pozapłucne

p/ciała -surowica

biopsja zajętych narządów

biopsja płuca

objawy zaburzeń

restrykcyjnych

Klasyfikacja

ILD zwi ązane z narażeniem:HSPleki, promieniowanie

narządów

Choroby układowe z ILD:ch. tk. łącznejzapalenie nn.płucnychch.ziarniniakowech.metabolicznehistiocytoza z KL

Patologia struktur pęcherzyka:nabłonek, naczynia, śródmiąższILD u niemowl ąt:PIGNEHIprzewlekłe zap.płuczaburzenia rozwoju płucClement A Orph J Rare Dis 2010; 5: 22 - 64

+ Badania czynno ściowe układu oddechowego wieku dziecka

Pulsoksy-

metria

Badania

gazometry-

czne

poniżej 2 lat

Pletyzmo-

grafia

Spirometri

aDLCO

2 – 6 latpowyżej 6

lat

+Które dziecko nie wymaga

biopsji

�NEHI – klinika, HRCT

�Zarostowe zapalenie oskrzelików -potwierdzona infekcja adenowirusowa, HRCTpotwierdzona infekcja adenowirusowa, HRCT

� Podejrzenie wrodzonych zaburzeń metabolizmusurfaktantu

�Zapalenie płuc z nadwra żliwo ści – wywiad -narażanie na ptactwo, dodatnie precypityny, obraz HRCT, BAL (limfocytoza)

Vece T, Fan LL. Paed Resp Rev 2011; 12: 238-242Kuo Ch, Young L. Curr Opin Pediatr 2014; 26: 320-327

tachypnoeretrakcja ścian klatki

piersiowejtrzeszczeniahypoksemia

Zespół neuroendokrynnej

hyperplazji

+

Neuroendokrynna hyperplazja(NEHI)

Barwienie PAS – pow. 450 x – strzałka wskazuje gromadzony glikogen

Glikogenoza śródmi ąższowa płuc

Rokowanie - NEHI

w wieku 3 lat

w wieku 8 lat

w wieku 11

lat

w wieku 17

lat

Young, Chest 2013; 144 (4): 1199-1206

POSZUKIWANIE

NOWYCH NOWYCH METOD

DIAGNOSTYCZNYCH

9 – ABCA3

4 – SPC

NEHI

KL-6 – na

regenerującym

Stężenie KL-6 w surowicy jako czynnik ró żnicuj ący NEHI i wrodzone zaburzenia metabolizmu surfaktantu

Doan ML Thorax 2009; 64 (8):577-581

6 – NEHI10 - kontrola

pneumocycie typu II

KL-6 jako marker

uszkodzenia

pneumocytów II typu

+Znaczenie bada ń genetycznych

w zaburzeniach surfaktantu

� Dziedziczenie autosomalne dominujące – mutacje SFTPC lub NKX2-I;

� Dziedziczenie autosomalnie recesywne – mutacje SFTPB lub ABCA3;SFTPB lub ABCA3;

Epaud R. Arch de pediatrie 2012;19: 212-219

Zaburzenia w okresie noworodkowym:Niedobór SP-B, Niedobór ABCA3

Mutacja genu kodującego SP-B (SFTPC), Mutacja genu TTF-I (NKX2-I)Niewydolno ść oddechowa w pierwszych miesi ącach życia:

Mutacje SFTPC, niedobór ABCA3, proteinoza pęcherzykówRozsiane zmiany śródmi ąższowe:

Mutacje SFTPC, niedobór ABCA3, proteinoza pęcherzyków

+ Prognozowanie w zaburzeniach

surfaktantu

Gower WA. Paed Resp Rev 2011; 12:223-229

różnice w mutacjach

dwa versus jeden allel

Young, Chest 2013; 144 (4): 1199-1206

TTF1 – czynnik transkrypcyjny i wczesny marker różnicowania epithelium, konieczny

w rozwoju płuc i utrzymaniu homeostazy surfaktantu;

Mutacje lub delecje jednego z alleli

NKX2.1 – zespół mózgowo-tarczycowo-płucny

+

+ Leczenie

�Brak badań randomizowanych�Brak jednolitych wytycznych leczenia

� Postawa wyczekująca� Tlenoterapia� Prawidłowe odżywianie� Szczepienia� Szczepienia� Sterydoterapia (wzrost ekspresji ABCA3 in vitro) Uwaga! PIG u

noworodków – zaburzenie alweolaryzacji ??? � Cytostatyki (cyclofosfamid – np. krwawienia pęcherzykowe;

hydroxychlorochina – np. zaburzenia surfaktantu C, DIP, LIP)� GM-CSF� Płukanie pęcherzykowe (proteinoza płucna)� Przeszczep płuca/płuco-serce (niedobór surfaktantu, niedobór

ABCA3, dysplazja naczyń włosowatych pęcherzyków z nieprawidłowym rozmieszczeniem żył płucnych)

+Steroidy w leczeniuSteroidy w leczeniu chorób chorób śródmi ąższowych śródmi ąższowych -- niewiadomeniewiadome

� dawki i częstotliwość stosowania pulsów z metylprednisolonu (głównie 30mg /kg maks. 1g przez 3 dni co 4 tygodnie lub 1 x w tygodniu)

� kryteria zakończenia leczenia;

� dawki i wskazania do stosowania różnych preparatów doustnych;

� potencjalna korzyść ze stosowania steroidów wziewnie;

Clement A, Eber E. Eur Resp J 2008;31:658

Vece T, Fan LL. Paed Resp Rev 2011; 12: 238-242