1

Uniwersytet Jagielloski Collegium Medicum Katedra Toksykologii

Katarzyna Nasiadka

Toksykologiczne i spoeczne aspekty dziaania amfetaminy i jej analogw

Praca magisterska

Krakw 2001

2

Serdeczne podzikowania skadam Pani dr A. Rulkowskiej za pomoc i rady udzielone w trakcie pisania i redagowania niniejszej pracy

3

SPIS TRECI

I. WSTP......................................................................................................................5 II. CEL PRACY............................................................................................................7 III. AMFETAMINA I LEKI JEJ POKREWNE ............................................................8 1. Historia stosowania amfetaminy ...............................................................................8 2. Chemizm amfetamin ...............................................................................................11 3. Charakterystyka amfetaminy.................................................................................. 12

3.1. Dawkowanie i postacie zwizku ...................................................................12 3.2. Dziaanie amfetaminy...................................................................................14 3.3. Przedawkowanie amfetaminy.......................................................................16

4. Farmakologiczne dziaanie amfetaminy...................................................................17 4.1. Mechanizm dziaania....................................................................................17 4.2. Wpyw amfetaminy na OUN........................................................................18 4.3. Obwodowe dziaanie amfetaminy.................................................................22

5. Farmakokinetyka i metabolizm amfetaminy............................................................23 6. Model uzalenienia od amfetaminy........................................................................27

6.1. Podstawy rozwoju uzalenienia ....................................................................27 6.2. Uzalenienie jatrogenne i hedonistyczne......................................................32 6.3. Metody bada nad waciwociami uzaleniajcymi zwizkw ...................33

7. Tolerancja i sensytyzacja w przypadku amfetaminy ...............................................35 7.1. Tolerancja .....................................................................................................35 7.3. Sensytyzacja..................................................................................................38

8. Zagroenia zwizane z amfetamin ........................................................................39 8.1. Efekty chronicznego przyjmowania amfetaminy ..........................................39 8.2. Psychoza amfetaminowa...............................................................................40 8.3. Interakcje ......................................................................................................42

9. Konrola aknienia i anorektyczne dziaanie pochodnych amfetaminy....................45 9.1. Orodkowa kontrola aknienia .....................................................................45 9.2. Pochodne amfetaminy w leczeniu otyoci....................................................47

10. Inne pochodne amfetaminy...................................................................................53

4

10.1. Psychostymulujce pochodne amfetaminy................................................53 10.2. Leki hamujce MAO o budowie chemicznej pokrewnej amfetaminie .......58

IV. AMFETAMINY HALUCYNOGENNE ............................................................61 t. Miejsce MDMA wrd narkotykw ................................................................... 61 2. Historia stosowania MDMA ............................................................................... 62 3. Charakterystyka MDMA..................................................................................... 66

3.1. Dawki i model dziaania zwizku ............................................................. 66 3.2. Wpywie/ i setting na efekt dziaania MDMA .......................................... 67

4. Farmakologiczne dziaanie MDMA ..................................................................... 68 4.1. Mechanizm dziaania................................................................................ 68 4.2. Antynocyceptywny efekt MDMA ............................................................ 69 4.3. Pobudzenie aktywnoci motorycznej przez MDMA ................................... 70

5. Farmakokinetyka i metabolizm MDMA............................................................... 71 6. Niebezpieczestwo zwizane z MDMA.............................................................. 74

6.1. Efekty niepodane .................................................................................. 74 6.2. Hipertermia i hipowolemia ....................................................................... 75

7. Neurotoksyczno powodowana przez MDMA ................................................... 78 7.1. Kryteria i mechanizmy neurotoksycznoci ................................................. 78 7.2. Skutki uszkodze neuronw ..................................................................... 81

8. Efekty psychiatryczne zwizane z MDMA........................................................... 84 9. Potencja uzaleniajcy MDMA i rozwj tolerancji.............................................. 86 10. Narkotyki pokrewne MDMA............................................................................ 87 V. SPOECZNE ASPEKTY PRZYJMOWANIA NARKOTYKW ...................... 99 1. Najwczeniej znane rodki odurzajce ................................................................. 99 2. Zmiany w modelu przyjmowania narkotykw.................................................... 100 3. Zjawisko narkomanii w Polsce ......................................................................... 101

3.1. Przyczyny rozprzestrzeniania narkomanii ............................................... 101 3.2. Trendy rozwoju narkomanii..................................................................... 104

4. Program redukcji szkd..................................................................................... 109 5. Przeciwdziaanie narkomanii w Polsce ............................................................... 111 VI. STRESZCZENIE ........................................................................................... 113 VII. PIMIENNICTWO....................................................................................... 115 VIII. SPIS TABEL I RYCIN ................................................................................ 122

5

WSTP

Przyjmowanie narkotykw jest wynikiem denia do uzyskania odmiennych

stanw wiadomoci, euforii. Jednym z najczciej naduywanych rodkw

psychoaktywnych jest amfetamina. Jest ona przyjmowana w celu wywoania oywienia,

euforii, poprawy koncentracji, zwikszenia pewnoci siebie, zniesienia uczucia zmczenia,

zwikszenia wydolnoci fizycznej.

Amfetamina wykazuje podobiestwo strukturalne do amin biogennych -

dopaminy (DA) i noradrenaliny (NA) [13]. Dziaanie stymulujce amfetaminy jest

wynikiem nasilenia przekanictwa DA i NA. Silny efekt pobudzenia pojawia si w cigu

kilkunastu minut od doustnego przyjcia rodka. Najpowaniejszymi skutkami

przyjmowania amfetaminy s: rozwj silnej zalenoci psychicznej oraz wystpienie

psychozy amfetaminowej. W przypadku amfetaminy tolerancja narasta bardzo

szybko i staje si konieczne ustawiczne zwikszanie dawek, co pogbia stopie

intoksykacji ustroju.

Wachlarz pochodnych amfetaminy jest szeroki, ale ich zastosowanie

w lecznictwie jest dyskusyjne. Dziaanie psychostymulujce amfetamin, zwikszanie przez

nie napdu, prbowano wykorzystywa w leczeniu narkolepsji, hiperkinezji u dzieci,

stanw otpiennych. Ze wzgldu na du toksyczno i moliwo rozwoju lekozalenoci

obrt tymi rodkami zosta w wielu krajach zakazany. Wywoane amfetamin

6

zmniejszenie aknienia pozwolio zastosowa niektre z jej pochodnych w leczeniu

otyoci.

Problemem jest stosowanie amfetaminy w nielegalnym dopingu sportowym.

Modzie szkolna i studenci przyjmuj j przed wanymi sprawdzianami, sesjami

egzaminacyjnymi aby, jak uwaaj, szybko i bez trudu przyswoi sobie wiedz.

Amfetamin postrzegaj tylko w pryzmacie celw jakie pozwala osign.

Obecno pochodnych amfetaminy na rynku farmaceutycznym jest obecnie

marginalna, niepokojcy jest natomiast wzrost nielegalnego obrotu tymi rodkami. Coraz

bardziej popularne wrd modziey staj si pochodne 3,4-metylenodioksy-

metamfetaminy (MDMA, ecstasy), bdce tzn. designer drugs". Pojcie to okrela

zwizki, ktre s tak modyfikowane w nielegalnych laboratoriach, aby charakteryzoway

si duszym okresem dziaania, wikszym nasileniem efektw. Nierzadko na rynek

trafiaj zupenie przypadkowe produkty syntezy o nieznanej farmakokinetyce

i toksycznoci.

7

CEL PRACY

Mimo stale pogbiajcego si problemu naduywania amfetaminy infonnacje na temat toksycznoci, zagroe jakie powoduje s cigle niepene i powierzchowne. W pimiennictwie polskim brak jest caociowego opracowania farmakologii i toksycznoci amfetaminy i jej pochodnych, a wiadomoci dotyczcych ecstasy dostarczaj waciwie tylko media. Celem pracy jest zebranie i przedstawienie aktualnego stanu wiedzy na temat farmakologii, toksykologii i aspektw spoecznych amfetaminy i zwizkw pokrewnych.

8

AMFETAMINA I LEKI JEJ POKREWNE

1. Historia stosowania amfetaminy

Przeprowadzone pod koniec XIX wieku synteza amfetaminy i kwasu barbiturowego otworzyy rozdzia syntetycznych psychofarmaceutykw. Amfetamina, modelowy zwizek pochodnych fenyloetyloaminy, po raz pierwszy zostaa zsyntety-zowana przez Edeleano w 1887 roku. Jednak dziaanie nowego zwizku opisano dopiero wiele lat pniej. W 1910 roku Barger i Dale sklasyfikowali t substancj jako sympatyko-mimetyczn, ale w dalszym cigu zainteresowanie amfetamin byo znikome [51]. Do lat dwudziestych XX wieku nie testowano jej na ludziach [84].

W 1927 roku Alles zsyntetyzowa amfetamin powtrnie poszukujc zwizku mogcego zastpi efedryn w leczeniu astmy. Opisa jej pobudzajce dziaanie orodkowe i wskaza moliwo wykorzystania terapeutycznego [51]. Efedryna, otrzymy-wana z rzadkiego, rosncego tylko w Chinach, krzewu Ephedra vulgaris, bya lekiem kosztownym i niebezpiecznym, amfetamina miaa j zastpi [8].

W 1930 roku Nabenhauer przedstawi farmakologiczne waciwoci amfetaminy oraz jej potencjalne zastosowanie kliniczne. Wynikiem tych bada byo pojawienie si na rynku w 1932 roku inhalatorw zawierajcych racemiczn amfetamin (preparat Benzedri), jako rodka zmniejszajcego przekrwienie luzwki nosa. Inhalatory te stosowane byy w USA do roku 1971. Ponownie w 1933 roku Alles dowodzi jej dziaania rozszerzajcego oskrzela i pobudzajcego orodek oddechowy, silniejszego anieli

9

w przypadku adrenaliny [60]. Stwierdzi rwnoczenie, w porwnianiu do efedryny,

wzgldnie saby, cho dugotrway wpyw na cinienie ttnicze krwi. Badania te

spowodoway rozpowszechnienie amfetaminy w leczeniu objawowym dychawicy

oskrzelowej [51]. Na zwikszenie zainteresowania tym zwizkiem wpyny take

opublikowane w 1935 roku prace Prinzmetala i Bloomberga, opisujce zastosowanie

amfetaminy w kuracji patologicznej sennoci (narkolepsji) u chorych, z ktrych wikszo

bya wczeniej nieskutecznie leczona efedryn [51]. W 1938 roku Nathanson opisa

dziaanie anorektyczne amfetaminy, co rozszerzyo wachlarz terapeutycznych zastosowa

tego zwizku [51]. Od lat trzydziestych wzrastao jej uycie, tym bardziej, e pocztkowo

nikt nie podejrzewa jej dziaania uzaleniajcego [8]. W 1939 roku zostaa wprowadzona

do lecznictwa metyloamfetamina (metamfetamina, Pervitin\ ktrej dziaania

farmakologiczne i wykorzystanie kliniczne zostay przedstawione rok wczeniej [51].

Zastosowanie farmakologiczne amfetamin byo niezwykle szerokie. Mona by

si pokusi o stwierdzenie, e byy one postrzegane jako remedium na wszelakie

schorzenia. Oprcz astmy i narkolepsji chtnie uywano ich w przypadku przezibienia,

choroby morskiej, zego nastroju, w czasie dugich podry, aby przezwyciy

zmczenie. W zwizku z dziaaniem anorektycznym sigano po nie w walce z nadwag, t

rzeczywist jak i t bdc wynikiem mody na szczup sylwetk. Amfetaminy stosowano

ponadto w leczeniu alkoholizmu, epilepsji, hiperkinezy, neurastenii, impotencji, apatii,

hipotensji, demencji starczej, depresji.

Pierwszym niemedycznym zastosowaniem amfetaminy byo uycie jej w czasie

hiszpaskiej wojny domowej [84]. Stosowanie tego zwizku byo powszechne w okresie

II wojny wiatowej w celu usunicia zmczenia, pokonania strachu, zwikszenia agresji

[51]. Amfetamin stosoway zarwno wojska osi, jak i alianci. W armii brytyjskiej stoso-

wano j, gdy onierze byli: wyranie zmczeni fizycznie lub psychicznie, albo

okolicznoci wymagay szczeglnego wysiku". W takich wypadkach onierze przyjmo-

wali 10 mg substancji co 12 godzin [84]. Amfetamin dodawano do czekolady dla

lotnikw wykonujcych nocne bd szczeglnie niebezpieczne loty [8]. Przyjmowali j

piloci niemieccy, nazywajc j, od nazwiska zwierzchnika Luftwaffe, piguk Goeringa,

boski wiatr" - japoscy kamikadze, ktrych zadaniem byy samobjcze loty przeciwko

amerykaskim okrtom wojennym na Pacyfiku [60]. Amfetamina zwikszaa poczucie

siy, wiar we wasne moliwoci take amerykaskich marines, wysanych do tropikalnej

dungli na Malajach. Dodawaa pewnoci siebie, przekonania, e jest si niezwycionym,

znosia potrzeb snu, aknienie. onierz bdcy pod jej wpywem mg walczy w bardzo

10

trudnych warunkach. Konsekwencj stosowania amfetaminy byy, pojawiajce si

nieoczekiwanie, wyczerpanie fizyczne i psychiczne, lki, manie przeladowcze, cige

poczucie zagroenia. Pocztkowo, objaww tych nie kojarzono ze spoyciem amfetaminy,

sdzono, e zachowanie takie moe by wynikiem ekstremalnych warunkw w jakich

znaleli si onierze [49]. Oficjalne dane wskazuj, e w czasie wojny rozprowadzono

wrd onierzy brytyjskich 72 miliony piguek amfetaminy jako zwizku

energetyzujcego [60], W Japonii po niespodziewanie wczesnej kapitulacji pozosta

nadmiar wyprodukowanej dla wojska amfetaminy, ktr nastpnie udostpniono

spoeczestwu. Wynikiem tego byo 20% modych Japoczykw uzalenionych od

amfetaminy [8]. Wanie z Japonii pochodziy najciekawsze przypadki psychozy

amfetaminowej przedstawione na konferencji w Genewie w 1996 roku [49].

Ju w roku 1936 zwrcono uwag na niebezpieczestwo stosowania tej grupy

lekw zwizane z dziaaniem euforyzujcym, mogcym prowadzi do naduywania,

a w rezultacie do lekozalenoci [51]. Pierwsze doniesienia o powanych skutkach

zdrowotnych pochodziy ze Szwecji. Take lekarze innych narodowoci zaczynali sobie

zdawa spraw, e ryzyko zwizane z przyjmowaniem pochodnych amfetaminy prze-

wysza korzyci. Okazao si, e zniesienie uczucia godu i zmczenia prowadzi do

wycieczenia organizmu, napadowych wzrostw cinienia krwi, zaburze rytmu serca,

nagych omdle [60], W niektrych krajach (w Niemczech w 1941 roku, w Szwecji

w 1944 roku) grupa pochodnych amfetaminy zostaa umieszczona na licie lekw

odurzajcych, a obrt nimi zosta poddany licznym restrykcjom. W innych krajach

amfetaminy byy nadal w powszechnym uyciu, cho poszczeglne akty prawne

prboway to ograniczy [51].

W roku 1954 wprowadzono w Wielkiej Brytanii pierwsze ograniczenia, ktre

jednak nie doprowadziy do znaczcych zmian. W 1964 roku wydano okoo 4 milionw

recept na amfetamin, w jednym na cztery przypadki przepisywano j w neurastenii

(chroniczne zmczenie). W 1964 roku zaostrzono przepisy prawne, ale nie powstrzymao

to rozprzestrzeniania si amfetaminy i jej pochodnych. Czarny rynek obejmowa handel

takimi rodkami jak: siarczan amfetaminy (Bennies), deksamfetamina (Dexie.s),

metylfenidat (Rit), metamfetamina (Meths, crystal), czy Drinamyl (Purple Hearis), czyli

bardzo niebezpieczna mieszanka amfetaminy i barbituranw.

W USA w latach pidziesitych i szedziesitych szeroko stosowana

wleczeniu otyoci oraz depresji bya metamfetamina. W 1967 roku wydano 31 milionw

recept na ten zwizek [3], Dopiero w latach siedemdziesitych wprowadzono ograniczenia

11

dotyczce produkcji i rozpowszechniania amfetamin: w 1971 roku Amphetamme Legislation oraz w 1972 roku Diet Pili Amphetamme Traffic, Abuse and Regulation [51]. Zmniejszenia popytu na amfetaminy, w tym okresie, nie naleaoby wiza z aktami prawnymi, ale raczej ze zwikszeniem popularnoci kokainy.

W Polsce amfetamina i metamfetamina zostay zaliczone do grupy zwizkw odurzajcych ju w roku 1946. Pocztkowo amfetaminy byy jeszcze przez pewien czas stosowane w leczeniu otyoci. W latach szedziesitych ich wykorzystanie terapeutyczne stopniowo si zmniejszao [107].

Obecnie stosowanie lekw bdcych pochodnymi amfetaminy ogranicza si do leczenia otyoci. W wielu krajach, w tym take w Polsce, nie stosuje si amfetamin z innych wskaza i s one wycofane z rynku farmaceutycznego. Tam gdzie w okrelonych przypadkach dozwolone jest ich stosowanie podaje si amfetamin, deksamfetamin, metamfetamin w terapii narkolepsji. Zwizki te mog by w pewnym stopniu skuteczne w chorobie Parkinsona, ale w leczeniu tej choroby stosuje si leki bardziej selektywne, wykazujce podobiestwo strukturalne do amfetaminy [50, 51]. Do kontrowersyjna jest kuracja amfetaminami dzieci, u ktrych stwierdza si zesp hiperkinetyczny i zaburzenia psychiczne. Innym potencjalnym zastosowaniem mogyby by przypadki nietrzymania moczu, moczenia nocnego. Amfetaminy mogyby by podawane z barbituranami wleczeniu niektrych postaci padaczki, jako, e zmniejszaj depresyjny wpyw barbituranw na OUN [51].

W cigu ostatnich lat ronie konsumpcja amfetaminy. rdem s nielegalne wytwrnie narkotyku, zaopatrujce poza rynkiem polskim, przede wszystkim rynek niemiecki i skandynawski. Polska zajmuje niechlubne czoowe miejsce wrd producentw amfetaminy.

2. Chemizm amfetamin

Amfetamina jest fenyloizopropyloamin.

Elementami budowy, wanymi dla dziaania

farmakologicznego amfetamin s:

wolny piercie fenylowy lub obecno

modyfikujcych ich funcje podstawnikw, Ry. 1. Struktura chemiczna

amfetaminy

grupa metylowa w pooeniu a,

atom azotu oddzielony od piercienia fenylowego dwuwglowym acuchem,

wolna grupa aminowa lub wbudowana w piercie heterocykliczny.

12

Obecne przy piercieniu fenylowym podstawniki wpywaj na dziaanie orodkowe

amfetamin. Wystpowanie ugrupowania trifluorometylowego w pozycji para lub meta (np.

fenfluramina) znacznie zmniejsza orodkowe dziaanie pobudzajce (moe wystpi nawet

komponenta uspokajajca), ale zachowane s waciwoci anorektyczne. Wystpowanie

halogenu w pooeniu para (np. p-chloramfetamina) zmienia mechanizm dziaania,

orodkowy punkt uchwytu i hamujc aktywno hydroksylazy tryptofanu blokuje syntez

5-HT w OUN. Obecno grup metoksylowych przy piercieniu pogbia dziaanie

psychodysleptyczne, uczucie empatii, powoduje pojawienie si waciwoci

psychomimetycznych, efekt pobudzajcy jest sabiej zaznaczony [51]. Obecno

niewielkiej grupy alkilowej przy aminowej, w pochodnych tego typu (np. MDMA),

w niewielkim stopniu oddziaywuje na efekt amfetaminopodobny, ale zmniejsza lub znosi

aktywno halucynogenn [29].

3. Charakterystyka amfetaminy

3.1. Dawkowanie i postacie zwizku

Zakres przyjmowanych dawek amfetaminy jest szeroki: od 5-15 mg/dob

(pocztkujcy amatorzy amfetaminy) do 100-2000 mg (chronicy) [65]. Dawka miertelna

wynosi 20-25 mg/kg m.c. [11], ale dla chronicznych konsumentw amfetaminy jest ona

wiksza. Trudno jest okreli dawki, po ktrych pojawi si symptomy przedawkowania.

W przypadku nadwraliwoci, dawk toksyczn mog ju by 2 mg, ale raczej rzadko

wynosi ona mniej ni 15 mg. Silne objawy pobudzenia wystpuj najczciej po 30 mg

narkotyku. Znane s przypadki przeycia po przyjciu 400-500 mg. Dotyczy to osb po

raz pierwszy sigajcych po amfetamin, u ktrych nie rozwinita jest tolerancja, ktra

wymaga przyjcia nawet kilku gramw narkotyku [36].

Amfetamina jest przyjmowana jako siarczan, difosforan, wodorofosforan [70],

Zwizek moe by przyjmowany w rnych postaciach. Najczciej, ze wzgldu na

atwo uycia, przyjmuje siej drog doustn w postaci tabletek lub kapsuek [49]. Moe

wystpowa jako biay lub beowy proszek wdychany przez nos [63]. Do czsto jest on

czony z glukoz, laktoz, mk czy kred. W takim wypadku ilo amfetaminy moe nie

przekracza 40% [49]. Zanieczyszczenia i dodatki mog powodowa, e amfetamina

bdzie postrzegana jako rodek sabszy od kokainy [83]. Przyjcie amfetaminy drog

donosow konsumenci przyrwnuj do wcigania przez nos tuczonego szka" [84],

13

relacjonuj, e kiedy si wcignie amfetamina jest ostra i cierpka i nie powoduje

szybkiego oywiena jak kokaina. Zaczyna tylko wali serce, a wszystko robi si szybkie,

nie cierpice zwoki" [63]. Przyjcie rodka t drog nie jest zbyt popularne i moe

spowodowa, jak to si dzieje w przypadku kokainy, zniszczenie luzwki nosa, zwenie

naczy krwiononych nosa, chroniczny katar, owrzodzenia bd nawet uszkodzenia

chrzstki nosowej [83]. Zawinity w bibu proszek moe zosta poknity lub

rozpuszczony w wodzie. Moe te by wcierany w dzisa [63]. Drog przyjcia

zapewniajc najszybsze dziaanie i najbardzej intensywne odczucia jest droga doylna,

ktra niesie za sob wiele niebezpieczestw nie zwizanych bezporednio

z farmakologicznym dziaaniem rodka.

Ry. 2. Postacie w jakich najczciej wystpuje amfetamina i metamfetamina

Po przyjciu doustnym amfetamina zaczyna dziaa po 0,5-1 h, a jej maksimum

dziaania wystpuje po 1,5-2 h. Biologiczny okres ptrwania wynosi 12 h [49, 84].

Amfetamina w maym stopniu podlega dezaktywacji w wyniku efektu pierwszego

przejcia po przyjciu doustnym. Po wcigniciu przez nos efekty jej dziaania pojawiaj

si po kilku minutach [84].

14

3.2. Dziaanie amfetaminy

Efektami dziaania amfetaminy s: silne pobudzenie psychomotoryczne, dobry nastrj, oywienie, optymizm, zwikszona koncentracja, zmniejszony apetyt, senno,

zniesienie zmczenia, zwikszona pewno siebie. Rwnoczenie moe wystpi

przyspieszenie akcji serca, sucho w jamie ustnej. Pozornie sabo zaznaczone dziaania uboczne, zarwno fizyczne jak i psychiczne, mog okaza si bardzo niebezpieczne. Efekty

psychiczne zale nie tylko od dawki, ale i od stanu psychicznego i indywidualnych

predyspozycji konsumenta. Na efekt dziaania amfetaminy u kobiet wpywa faza cyklu miesicznego.

W fazie folikularnej pocztkowo niski poziom estrogenu wzrasta, natomiast poziom

progesteronu pozostaje na stale niskim poziomie. W fazie tej, badane kobiety po przyjciu amfetaminy odczuway znacznie silniejsze pobudzenie, eufori, wiksz wydolno

psychomotoryczn w porwnaniu z przyjciem amfetaminy w fazie lutealnej, kiedy

poziomy estrogenu i progesteronu s stosunkowo wysokie. Wynik badania sugeruje, e estrogeny wpywaj na zwikszenie odpowiedzi po podaniu amfetaminy, a efekt taki moe

by maskowany przez progesteron [45].

Tab. l. Efekty dziaania amfetaminy [68]

Amfetaminy zwikszaj aktywno ruchow. Przeprowadzone badania potwierdzaj, e efekt taki silniej jest zaznaczony u zwierzt znajdujcych si w nowym

otoczeniu, ni u tych ktrym zaaplikowano amfetamin w rodowisku znajomym. Z kolei

15

wiksz toksyczno zanotowano u zwierzt bdcych w grupie, ni u tych zamknitych

w pojedynczych klatkach [10].

Obserwowany wzrost wydolnoci fizycznej, po przyjciu amfetaminy, jest

przyczyn sigania po ni przez sportowcw. Nie bez znaczenia jest take zwikszenie

woli walki, wzrost agresywnoci, ruchliwoci, obnienie progu blowego, zniesienie

zmczenia. Tego typu doping dotyczy takich dyscyplin sportu jak pika nona, boks,

kolarstwo. Szczeglnie niebezpieczne w aspekcie sportu wyczynowego jest maskowanie

przez amfetamin wystpienia reakcji alarmowych. Innym zagroeniem jest pogbienie

toksycznoci rodka wraz ze wzrostem temperatury [11, 51]. Spowodowane wysikiem

podwyszenie temperatury ciaa zwiksza ryzyko powanych komplikacji.

Nikt, z sigajcych po amfetamin, nie zastanawia si nad konsekwencjami.

Znaczenie ma, w zalenoci od celu, dobra zabawa, zdanie egzaminu, awans w pracy,

ucieczka przed problemami. Znakomite samopoczucie, zwikszona wydolno s zawsze

okupione bardzo wysokim kosztem. Po pozytywnie odbieranych efektach pobudzenia

fizycznego i psychicznego nagle pojawia si crash, koszmarny okres zejciowy", gdy

amfetamina przestaje dziaa, a zasoby amin katecholowych ulegaj znacznemu obnieniu

i ukady neuroprzekanikowe nie dziaaj prawidowo. Nastpuje cakowite wyczerpanie,

a pomimo zmczenia sen nie nadchodzi. Brak siy na jakkolwiek aktywno, nawet na

podniesienie si z ka, podniesienie rki. Osoba taka, jeszcze kilka godzin temu bya,

gotowa na wszystko, nie by o dla niej rzeczy niemo l iwych teraz pogra si

w rozmylaniach nad wasn nieudolnoci, brakiem sensu ycia [49]. Wyczerpaniu

towarzysz: lk, irytacja, przygnbienie. Pojawia si te depresja z obnieniem nastroju,

osabieniem woli (abulia), apati, osabieniem, niemoc (astenia). Jeli ochota na powtrne

signicie po amfetamin zostanie pokonana, wtedy nastrj stopniowo si poprawia.

Naley jednak liczy si z tym, e napady lku, depresji, dysforii mog trwa miesice lub

nawet lata. Problem abstynencji od amfetaminy niektrzy rozwizuj przyjmujc: heroin,

barbiturany czy benzodiazepiny [49].

16

3.3. Przedawkowanie amfetaminy

Przedawkowanie amfetaminy moe by wynikiem prb samobjczych lub

nadspodziewanie czystej partii narkotyku. Czsto trudno rozgraniczy efekty niepodane

i efekty przedawkowania. Wynikaj one z farmakologicznego dziaania amfetaminy

i charakteryzuj si rnym stopniem nasilenia. Ostre zatrucie amfetamin ma ciki

przebieg i wymaga leczenia szpitalnego.

Objawy przedawkowania dotyczce OUN s reprezentowane przez niepokj,

zawroty gowy, drenie miniowe, gadatliwo, napicie, irytacj, bezsenno, oglne

osabienie, gorczk i czasem eufori. Bardziej niebezpieczne s: spltanie, dezorientacja,

agresja, zmiany libido, lki, delirium, halucynacje paranoidalne, stany paniki, tendencje

samobjcze i zbrodnicze. Najsilniej zaznaczone objawy psychiczne dotycz osb, ktre

miay ju kontakt z amfetamin i ktre przyjmoway j w duych dawkach oraz osb

nadwraliwych.

Objawy zatrucia ostrego amfetamin obejmuj take ukad krenia. Pojawiaj

si niebezpieczne dla zdrowia i ycia pacjenta: koatanie serca, arytmia (bardzo trudno

poddajca si leczeniu), ble wiecowe, hipertensja lub hipotensja, zapa kreniowa.

W lejszej formie wystpuj ble gowy, dreszcze, zbladnicie lub uderzenia gorca.

Obserwuje si nadmiern potliwo. odkowo-jelitowymi skutkami zatrucia s sucho

luzwki jamy ustnej, metaliczny smak w ustach, brak apetytu, mdoci, wymioty,

biegunki, bolesne skurcze drg pokarmowych [8, 36],

Zejcia miertelne wystpuj najczciej po przyjciu doylnym. Zatrucia

miertelne przebiegaj najczciej z drgawkami i piczk. Sekcje zwok wykazuj

istnienie krwawych wybroczyn w mzgu. W leczeniu ostrego zatrucia stosuje si leki

dopaminolityczne - neuroleptyki. W powanym nadcinieniu podaje leki obniajce

cinienie. Aby spowodowa szybsz eliminacj z ustroju zakwasza si mocz stosujc

chlorek amonu [36].

17

4. Farmakologiczne dziaanie amfetaminy

4.1. Mechanizm dziaania

Amfetamina jest amin sympatykomimetyczn o dziaaniu porednim. Powoduje

wzrost uwalniania amin katecholowych (KA), takich jak dopamina (DA) i noradrenalina

(NA) z zakocze presynaptycznych w orodkowym (kora mzgu, podwzgrze, jdra

migdaowate) i obwodowym ukadzie nerwowym. Jednym z bada potwierdzajcych tak

hipotez bya obserwacja zwikszenia ste 3-metoksytyraminy i normetanefryny

wOUN, przy jednoczesnym zmniejszeniu ste DA i NA pod wpywem

amfetaminy [51]. W przeprowadzonym na zwierztach eksperymencie efekt uwalniania

NA w OUN zosta zahamowany po wczeniejszym podaniu a-metylo-/?-tyrozyny,

selektywnego inhibitora hydroksylazy tyrozyny i tym samym syntezy KA [36].

Amfetamina powoduje zwikszenie stenia KA w szczelinie synaptycznej take

poprzez hamowanie ich wychwytu zwrotnego (reuptake). Jest to proces niezaleny od uwalniania DA i NA. Potwierdzaj to badania, w ktrych zastosowane leki hamujce

wychwyt zwrotny w zakoczeniach dopaminergicznych i noradrenaergicznych

(benztropina i dezipramina) nie wpywaj w znaczcy sposb na stenie amin

katecholowych [51]. Pewne niejasnoci dotycz wpywu izomerw amfetaminy na ten

proces. Wydaje si jednak, e D-izomer silniej dziaa na hamowanie wychwytu zwrotnego

DA i NA ni L-izomer [7], co moe wyjania wiksz moc pobudzania OUN przez D-

izomer [10],

W orodkowym ukadzie nerwowym istnieje kilka szlakw dopaminergicznych.

Najwaniejsze z nich to szlak nigrostriatalny i szlak mezolimbiczny (Ry. 3). Na szlak

nigrostriatalny skadaj si wkna osiowe neuronw dopaminergicznych znajdujcych si

w istocie czarnej, czce si z prkowiem, a szczeglnie z jdrem ogoniastym. Szlak ten

wchodzi w skad ukadu pozapiramidowego i jest zwizany z koordynacj procesw

ruchowych, napiciem miniowym. Z kolei szlak mezolimbiczny czy komrki

rdmzgowia ze strukturami limbicznymi oraz polami korowymi. Szlak ten przede

wszystkim jest zwizany z procesami emocjonalnymi i z ukadem nagrody, odgrywa te

pewn rol w regulacji procesw ruchowych [50].

18

Brzuszna77" Podwzg'rze cz nakrywki

Rys. 3. Drogi dopaminergiczne w mzgu. MC - ukad korowy, NS - ukad nigrostriatalny, PV -jdra okookomorowe, Tl - ukad guz popielaty, IH - ukad jdro niepewne [28]

Rozrnia si dwie grupy receptorw dopaminergicznych: grup DI do ktrej nale receptory Dj i D5 oraz grup D2, w skad ktrej wchodz receptory D2, D^ i D4. Receptory grupy DI zwikszaj aktywno neuronw OUN, natomiast D2 dziaaj przeciwstawnie. Efekt orodkowego dziaania DA zaley od wspdziaania obu grup receptorw. Uwaa si, e wikszy udzia w pobudzeniu psychomotorycznym maj receptory D2 . Dziaanie nagradzajce jest zwizane z receptorami DI i D2 [50]. Efekt euforyzujcy jest zwizany z pobudzeniem dopaminergicznym w obrbie jder limbicznych mzgu, natomiast pobudzenie motoryczne jest wynikiem nasilenia aktywnoci dopaminergicznego ukadu nigrostriatalnego. Unerwienie dopaminergiczne obok noradrenergicznego w tworze siatkowatym pnia mzgu utrzymuje stan aktywacji mzgu [50, 51].

Due dawki amfetaminy nasilaj transmisj serotoninergiczn w bocznej czci podwzgrza. Uwalniana z pozasynaptycznych miejsc magazynowania serotonina (5-HT) wydaje si by odpowiedzialna za anorektyczne dziaanie amfetamin. Nasilaj ponadto uwalnianie acetylocholiny (Ach) z kory mzgu [51]. Wystpujce po przyjciu duej iloci rodka zaburzenia percepcji, psychozy mog by spowodowane neuralnym uwalnianiem 5-TH oraz DA ze struktur mezolimbicznych [36],

Amfetamina w niewielkim stopniu hamuje aktywno monoaminooksydazy (MAO), izoformy A i B. Dziaanie takie jest sabsze ni w przypadku lekw znacznie silniej hamujcych MAO, a bdcych zwizkami o budowie pokrewnej amfetaminie

19

(tranylcypromina, feniprazyna, selegilina). Dziki obecnoci grupy metylowej w pozycji a

amfetamina wykazuje pewn oporno na dziaanie MAO [51].

4.2. Wpyw amfetaminy na orodkowy ukad nerwowy

Amfetamina jest jednym z najsilniej dziaajcych stymulatorw orodkowego ukadu nerwowego. Gwne objawy dziaania amfetaminy s charakteryzowane jako pobudzenie psychomotoryczne, na ktre skadaj si m.in.: bezsenno, podniecenie, euforia, przesadna wiara we wasne moliwoci, dobre samopoczucie, nadmierna ruchli-wo. Zazwyczaj nasilona jest inicjatywa, ale te agresja. Amfetamina usuwa uczucie znuenia. Pobudzajcy wpyw amfetaminy wyraa si desynchronizacj zapisu korowego EEG, pobudzeniem psychicznym, przyspieszeniem reakcji na bodce [4].

Kwestia poprawy wydolnoci psychicznej i zwikszenia koncentracji jest dyskusyjna i czsto mylnie interpretowana. Naley podkreli, e zdolnoci intelektualne, kreatywno mimo, e subiektywnie ulegaj poprawie to tak naprawd s wynikiem rozbudzenia przekonania o wasnej wartoci, mocy, sile. Pocztkowo daje poczucie zwikszonej koncentracji, pamici, uwagi, ale jest ono tylko odbierane jako efekt psychotropowy i nie ma nic wsplnego z realnymi moliwociami. Jest oczywiste, e wyrana, cho przejciowa, poprawa samopoczucia, nieuzasadniona pewno siebie, utrata samokrytycyzmu oraz oddalenie snu i znuenia bd na tyle atrakcyjne, e mimo wyranych dziaa ubocznych, amfetamina znajduje wielu amatorw. Subiektywna poprawa pamici nie trwa dugo i zaley od wraliwoci osobniczej oraz wczeniejszych dowiadcze ze rodkami odurzajcymi. Wiadomoci uzyskane pod wpywem amfetaminy s raczej oparte na skojarzeniach, a wiedza jest pena luk i mao spjna. Gwnym celem uczniw czy studentw zdajcych egzaminy w ten sposb jest uzyskanie jak najlepszej oceny, przy jak najmniejszym zaangaowaniu i jak najkrtszym czasie powiconym na nauk. Niewielu jednak zdaje sobie spraw, e amfetamina jest rodkiem nieprzewidywalnym, schemat jej dziaania nie musi by za kadym razem taki sam, a w kadym momencie moe nastpi zejcie" (crash) [36, 49]. Podane i oczekiwane przez jej konsumentw efekty w przypadku duych czy powtarzalnych dawek s zastpione przez nasilajc si depresj, wszechogarniajcy strach, panik, psychozy [36].

W zalenoci od dawki, czasu przyjmowania rodka, drogi podania, stan pobudzenia psychomotorycznego moe przyj form nadpobudliwoci i tym samym odkrywcze pomysy stan si nieuporzdkowan, nieokieznan pogoni myli, atwo

20

wysawiania ustpi miejsca chaotycznemu potokowi sw, pojawi si niepokj,

podniecenie ruchowe, czsto drgawki i zaburzenia rytmu serca. Pacjentka relacjonowaa

stan w jakim znajdowaa si pod wpywem amfetaminy: ...podniecona, gadatliwa,

opowiadaam rzeczy dotyczce mnie osobom, ktrych nie znaam...byam zagubiona, bez

celu...czuam si jak zwierztko wjakiej duej muszli..." [60].

Amfetamina jest zwizkiem, ktry jest wykorzystywany w dowiadczalnych

modelach schizofrenii. Pena sympatologia choroby powinna dotyczy zarwno objaww

pozytywnych - wytwrczych, takich jak omany, urojenia, jak i negatywnych: obnienie

sprawnoci intelektualnej, chd emocjonalny, alienacja. W zwizku z tym substancj

lepiej oddajc obraz choroby jest fencyklidyna, rodek halucynogenny.

Wedug teorii Arvida Carlssona neurony GABA-ergiczne, znajdujce si

w jdrach wzgrza mzgu s regulowane przez uk ad dopaminergiczny

i glutaminergiczny. Ukad GABA-ergiczny wzgrza jest odpowiedzialny za stymulacj

tzw. filtra wzgrzowego, ktrego zadaniem jest okrelanie przydatnoci i odrzucanie mao

istotnych informacji sensorycznych napywajcych do kory mzgu drogami wstgowymi

i pozawstgowymi. Zniesienie tego wpywu kontrolujcego spowoduje nadmierne

obcienie informacyjne kory czoowej mzgu, czego skutkiem jest pojawienie si

halucynacji, omanw, uroje. Kwas glutaminowy pobudza, a dopamina hamuje

interneurony GABA-ergiczne wzgrza, wywoujc zablokowanie czynnoci regulacyjnych

filtra wzgrzowego. W takim ujciu jasny staje si mechanizm halucynogenny

fencyklidyny, ktra jest niekompetycyjnym antagonist receptorw dla aminokwasw

pobudzajcych (receptor NMDA). Amfetamina, ktra nasila aktywno dopaminergiczn

wywouje efekty psychotyczne, ale nie halucynacje [50].

Zniesienie lub opnienie wystpienia zmczenia pod wpywem amfetaminy

byo przedmiotem wielu bada. Faktem jest to, e zwiksza si wydolno fizyczna, przy

czym najwiksza poprawa nastpuje wtedy, gdy obnienie sprawnoci fizycznej jest

spowodowane zmczeniem lub brakiem snu. Wzrost zdolnoci do wysiku jest czciowo

wynikiem zmiany nastawienia do wykonywanej pracy, nasilenia inicjatywy i napdu.

Powysze obserwacje dotycz jednak tylko prostych, nieskomplikowanych zada. Mimo,

e amfetaminy oddalaj zmczenia i senno to jednak zwikszaj ilo bdw w testach

psychologicznych. Osabienie sennoci nie znaczy, e potrzeba snu jest zniesiona. Skrajne

wyczerpanie moe pojawi si w kadym momencie [36].

Due dawki amfetaminy powoduj wystpienie stereotypii, czyli ruchw

przymusowych, powtarzalnych, ktre mona zaobserwowa u wszystkich gatunkw

21

ssakw. S one najprawdopodobniej wynikiem dziaania amfetaminy na ukad nigrostriatalny. W 1960 roku opisa je Rylander obserwujc te automatyczne ruchy u 67% osb bdcych pod jej wpywem. Odruchy takie mona eksperymentalnie wytworzy u zwierzt zarwno za pomoc amfetaminy, jak i kokainy [60]. U myszy czy szczurw moe to by wszenie, ruchy przeuwajce. U czowieka mog przyj charakter powtarzalnego, bezcelowego dziaania np.: bezmylne przewracanie kartek, pocieranie twarzy, zbieranie meszkw ze swetra i inne zespoy ruchowe. Mog te mie charakter tzn. przymusu poznawczego np.: rozbieranie na czci zegarka [10, 50].

Amfetaminy mog pobudza take aktywno orodka oddechowego w mechanizmie orodkowym, zwikszajc czsto i gboko oddechu. Znosz orodkowe depresyjne dziaanie innych lekw, np.: barbituranw. Wywieraj dziaanie analgetyczne poprzez podniesienie progu blowego, ale nie ma to znaczenia terapeutycznego. W duym stopniu zwikszaj dziaanie analgetyczne morfiny oraz kwasu acetylosalicylowego [10, 50]. Obserwowane jest take dziaanie hipertermiczne oraz wpyw na odruchy mono- i polisynaptyczne rdzenia krgowego [51].

Amfetamina, nasilajc przekanictwo adrenergiczne, utrudnia i opnia zasypianie. Jest to wynikiem desynchronizacji w obrazie korowym EEG. Efekt ten jest nasilony po podaniu dodatkowo barbituranw.

Tab. 2. Wpyw lekw na udzia fazy REM w caoci snu [ 16, 20]

Zmniejszenie udziau REM Barbiturany Alkohol Meprobamat Glutetimid Nitrazepam Fenytoina Morfina Amfetamina Fenmetrazyna Trany I cyprom i na Metyl fenidat Imipramina

Zwikszenie udziau REM Fenfluramina LSD Rezerpina

22

Amfetamina zmniejsza udzia REM w caoci snu. Wiele lekw (Tab. 2)

wywouje efekt podobny. W przypadku krtkotrwaego leczenia nie ma to duego

znaczenia. Gdy kuracja tymi lekami przedua si najczciej rozwija si tolerancja na ten

efekt i w wielu przypadkach sen wraca do modelu fizjologicznego. W przypadku nagego

przerwania przyjmowania amfetamin obserwuje si znaczne wyduenie okresu snu

paradoksalnego. W wyniku tego sen jest zaburzony przez koszmary senne i taki stan moe

trwa 2-3 miesice [lOJ.

4.3. Obwodowe dziaanie amfetaminy

Obwodowe dziaanie amfetaminy jest wynikiem nasilania przez ni

oddziaywnaia katecholamin na zakoczenia presynaptyczne ukadu adrenergicznego

[111]. W badaniach przeprowadzonych na zwierztach, obwodowe efekty pojawiaj si,

kiedy substancja podana jest doylnie, przy czym obserwowana jest szybko narastajca

tachyfilaksja. Obwodowe efekty najczciej nie s widoczne u czowieka po doustnym

podaniu dawek terapeutycznych. Prawdopodobnie jest to skutkiem rozwijajcej si

rwnolegle z wchanianiem tolerancji. Po przyjciu wysokich dawek pojawia si

tachykardia, koatanie serca oraz wzrost cinienia powodujcy wystpienie blw gowy,

nudnoci, wymioty. Najczciej spotykanym obwodowym efektem ubocznym jest sucho

luzwki jamy ustnej. Osoby uzalenione, przyjmujce cigle amfetamin maj wyraniej

zaznaczone efekty obwodowego dziaania rodka [10].

Amfetamina powoduje skurcz zwieracza pcherza moczowego i z tego wzgldu

mogaby by zastosowana w leczeniu enurezy (mimowolne oddawanie moczu),

nietrzymaniu moczu. Po zastosowaniu rodka moe by odczuwalny bl lub trudno

w oddawaniu moczu.

Efekty dziaania amfetaminy dotyczce przewodu pokarmowego s w zasadzie

nieprzewidywalne. Jeli pobudzona jest perystaltyka drg pokarmowych to amfetamina

powoduje ich rozlunienie i spowolnienie pracy jelit, jeli natomiast jelita s rozlunione

to moe spowodowa efekt odwrotny. Take reakcja macicy nie musi by zawsze taka

sama, cho amfetamina przewanie zwiksza jej napicie [36].

Dodatkowymi efektami dziaania amfetaminy jest skurcz drobnych naczy,

sabe wzmaganie metabolizmu tkankowego, wzrost produkcji i hamowanie oddawania

ciepa przez organizm [50] Toksyczno amfetaminy nasila si wraz ze wzrostem

23

temperatury. Pojawiajca si po amfetaminie hipertermia i dodatkowy wzrost temperatury

otoczenia (przebywanie w nieduych, dusznych pomieszczeniach) mog okaza si

tragiczne w skutkach [50, 60],

Amfetamina podnosi zarwno skurczowe jak i rozkurczowe cinienie ttnicze

krwi. W dawkach terapeutycznych wpyw na cinienie ttnicze jest sabszy ni dziaanie

presyjne efedryny, ale zaznaczony przez duszy okres czasu. Akcja serca moe ulec

przyspieszeniu na skutek dziaania na receptor (3i, bd zwalniana w wyniku odruchowej

bradykardii, bdcej odpowiedzi na podwyszenie cinienia ttniczego. Mog pojawi si

lub nasili zaburzenia rytmu serca i objawy choroby niedokrwiennej. Cikie, trudno

poddajce si leczeniu arytmie s najczstsz przyczyn zgonu w wyniku przedawkowa-

nia amfetaminy u osb przewlekle j stosujcych. Obserwowane jest take podwyszenie

cinienia ttniczego w obrbie krenia pucnego [36, 50, 51]. W dawkach

terapeutycznych amfetamina nie wpywa na przepyw mzgowy, cho przedawkowanie

moe spowodowa krwotoki domzgowe [50, 51]. W oddziaywaniu na ukad krenia

nieznacznie silniej zaznaczony jest efekt dziaania L-izomeru ni D-izomeru [36].

5. Farmakokinetyka i metabolizm amfetaminy

Amfetamina dobrze i szybko wchania si z przewodu pokarmowego [50],

Najwiksze stenia we krwi notuje si po 2-3 godzinach (np. po przyjciu dawki

amfetaminy w iloci od 2,5 do 15 mg po dwch godzinach stenie w osoczu wyniesie

30-170 jag/ml) [51, 65]. Okres biologicznego ptrwania racematu amfetaminy

u czowieka wynosi rednio 8-12 h [65], ale w zalenoci od pH moczu wartoci te mog

ulega zmianom. W przypadku kwanego pH waha si w przedziaach 4-8 h, a alkalizacja

wydua okres ptrwania: dla D-amfetaminy wynosi okoo 16 h, a dla L-amfetaminy

nawet 25 h [51].

Amfetamina jest w duym stopniu wychwytywana przez wtrob, puca,

ledzion i nerki [18], a jej stenie w tkankach tych narzdw jest bardzo wysokie, nawet

kilkanacie razy wiksze ni w surowicy. W zwizku z tym objto dystrybucji jest dua

i wynosi 2-4 l/kg masy ciaa. W przypadku podania doylnego amfetamina pocztkowo

jest silnie wychwytywana przez tkanki, a nastpnie, w cigu 30-120 minut, ustala si stan

rwnowagi midzy stosunkami ste w tkankach i surowicy. Amfetamina w niewielkim

24

stopniu wie si z biakami surowicy krwi, u czowieka jest to nie wicej ni 16%,

u zwierzt jest wyszy, do 40% [51].

Zwizek wydala si w postaci niezmienionej z moczem w iloci 20%-30%

dawki [65, 70]. Procent ten zaley oczywicie od pH moczu i wraz z jego spadkiem ronie

ilo amfetaminy wydalonej w postaci niezmienionej [51]. W moczu kwanym w cigu

24 h wydaleniu moe ulec a do 78% przyjtego rodka z tego 68% jako zwizek

niezmieniony. W przypadku moczu alkalicznego w okresie doby nie wydali si wicej ni

45% dawki, a z tego tylko 2% w postaci niezmienionej [65].

Gwny proces biotransformacji amfetaminy przebiega w dwch kierunkach:

jest to oksydatywna dezarninacja i hydroksylacja piercienia aromatycznego (Ry. 4) [52].

W wyniku oksydatywnej dezaminacji, przy udziale obecnej oksydazy aminowej tworz si

fenyloaceton, kwas benzoesowy i kwas hipurowy [65]. Hydroksylacja piercienia

prowadzi do powstania p-hydroksyamfetaminy [10]. Cz powstajcych w biotransfor-

macji metabolitw jest aktywna. Tworzca si />-hydroksyamfetamina ulega dalej

metabolizmowi do />hydroksynorefedryny i -metoksyamfetaminy. Zwizki te maj

prawdopodobnie dziaanie psychozomimetyczne, mog wywoywa halucynacje [51].

Powstae metabolity s wydalane w postaci wolnej bd sprzonej z kwasem

glukuronowym lub siarkowym [51]. Pochodne fenolowe atwo ulegaj sprzganiu,

a alkohole, niesprzgane, mog by dalej metabolizowane [111].

25

Glukuronian Siarczan

Norefedryna N-Hydroksyamfetamina

Amfetamina p-Hydroksyamfetamina p-Hydroksynorefedryna

CH30

Glukuronian Siarczan

Fenyloaceton p-Metoksyamfetamina

Glukuronian Siarczan

Kwas benzoesowy

Ry. 4. Metabolizm amfetaminy Kwas

hipurowy anizmieczowieka [10, 65]

CH,

'COOH

26

Metamfetamina Amfetamina

p-Hydroksymetamfetamina Ry. 5. Metabolizm metamfetaminy w organizmie czowieka [65]

Problem naduywania amfetaminy dotyczy Europy, natomiast w Stanach

Zjednoczonych, w Japonii i w Azji Poudniowo - Wschodniej czciej jest stosowana N-

metylowa pochodna amfetaminy - metamfetamina. Jest ona przyjmowana doustnie,

doylnie lub palona (Ice). Metamfetamina wydala si gwnie w formie niezmienionej, okoo 44% dawki, pozostaa cz ulega N-demetylacji do amfetaminy (6%-20%)

i hydroksylacji do />hydroksymetamfetaminy (10%) [65]. Wydalanie metamfetaminy

zaley od pH moczu. Podobnie jak w przypadku amfetaminy spadek pH powoduje szybsze

wydalanie, jego wzrost efekt odwrotny.

Tab. 3. Leki ulegajce biotransformacji do amfetaminy i metamfetaminy [65]

Lek Metabolit Lek Metabolit Etyloamfetamina Clobenzorex

Benzfetamina Furfenorex

Mefenorex Fenproporex Prenylamina Am fetami nil

Amfetamina Dimetyloamfetamina Selegilina Fenkamina

Metamfetamina

Fenetylina

27

W przypadku wielu lekw procesy biotransformacji mog prowadzi do powstawania amfetaminy czy metamfetaminy. Jeli w moczu pacjenta znajd si te zwizki (Tab. 3), nie musi to oznacza, e pacjent przyjmuje narkotyki [65].

6. Model uzalenienia od amfetaminy

6.1. Podstawy rozwoju uzalenienia

Uzalenienie wedug wiatowej Organizacji Zdrowia (WHO) jest stanem psychicznym, niekiedy rwnie fizycznym, wynikajcym z oddziaywania midzy organizmem ywym i substancj chemiczn, charakteryzujcym si zmianami w zachowaniu i innymi reakcjami, obejmujcymi zawsze przymus przyjmowania produktu w sposb cigy lub okresowy w celu ponownego doznania jego skutkw psychicznych lub uniknicia dolegliwoci abstynencyjnych. Stanowi temu moe, lecz nie musi towarzyszy tolerancja. Ta sama osoba moe by uzaleniona od wielu zwizkw chemicznych." [83], W tabeli 4. przedstawiono niektre narkotyki i ich potencja uzaleniajcy.

Tab. 4. rodki powodujce uzalenienie wedug WHO, 1970 [83]

UzalenienieRodzaj narkotyku psychiczne Fizyczne

Tolerancja

Alkohol ++ ++ + Barbiturany ++ ++ +

Opioidy +++ +++ +++ Kokaina ++ - -

Amfetamina ++ +/- +++ Halucynogeny + +/- +/-

Konopie + +/- +/- Rozpuszczalniki org. + - -

Rozrniamy uzalenienie psychiczne i fizyczne. Uzalenienie psychiczne to psychiczny przymus przyjmowania danej substancji okresowo lub cigle w celu odczuwania przyjemnoci lub usunicia dolegliwoci"[83]. Uzalenienie fizyczne jest wywoane powtarzalnym przyjmowaniem rodka, ktry zostaje wbudowany w metabolizm ustrojowy. Konieczne staje si stae dostarczanie narkotyku. Brak substancji powoduje pojawienie si zespou abstynencyjnego [8]. W przypadku amfetaminy uzalenienie fizyczne jest sabo zaznaczone [8, 11].

28

Uzalenienie lkowe moemy traktowa jako chorob OUN, charakteryzujc si niepowstrzymanym, niekontrolowanym deniem, do zdobycia rodka (craving - chcica) mimo zagroe dla zdrowia i ycia. Jest ono zwizane z zaburzeniem ukadu nagrody (reward), a take porednio z upoledzeniem funkcji ukadu pobudzenia (arousal), zwaszcza emocjonalnego, oraz ukadu poznawczego (cognitiori). Ukady te odgrywaj wan rol w wytworzeniu zalenoci od lekw oraz zachowa poszukiwawczych, zaangaowanych w poszukiwanie i zdobycie rodka. Funkcjonalnie s cile powizane, cho strukturalnie stanowi odrbne struktury.

Ukad pobudzenia jest zwizany ze stanami snu i czuwania. Skadaj si na niego trzy cile zwizane ze sob podsystemy: podsystem pobudzenia oglnego (zwizany z regulacj pobudliwoci OUN), podsystem pobudzenia ukierunkowanego (zwizany z motywacj i emocjami, ukierunkowany na pewne cele) oraz podsystem pobudzenia obwodowego (wpyw systemu nerwowego na ciao). W rozwiniciu uzalenienia wan rol odgrywa podsystem pobudzenia ukierunkowanego i podsystem pobudzenia oglnego. Anatomicznie ukad pobudzenia ukierunkowanego znajduje si w obrbie ukadu limbicznego. Funkcjonalnie jego zadanie polega na nadaniu zabarwienia emocjonalnego odpowiedziom korowym. Ponadto jego funkcje wi si z okreleniem odpowiednich celw, sposobw ich osignicia, inicjujc odpowiednie zachowania, a take z manifestacj spenienia tych de. Kryterium oceny s aspekty biologiczne (zwikszenie przeycia, sukcesu reprodukcyjnego) i jeeli s one korzystne dla osobnika to s wzmacniane. Pobudzenie oglne pozostaje pod wpywem istoty siateczkowatej pnia mzgu, do ktrej dochodz poczenia kolateralne ze wstpujcych drg czuciowych, impulsy z praktycznie caego ukadu czuciowego, a take poczenia z rejonw mzgu zwizane z myleniem i emocjami. Cao ukadu odpowiada za gotowo organizmu do odpowiedzi na bodce i na szybko tej reakcji. Oba te systemy posiadaj wkna zstpujce, aktywujce mechanizmy obwodowe. Ma to szczeglne znaczenie w przypadku bada na zwierztach, gdy w przypadku takich bada ocen pobudzenia opiera si na obserwacji objaww obwodowych. Aktywacja systemu istoty siateczkowatej powoduje wzrost napicia miniowego i przyjcie postawy obronnej, gotowej do akcji [8].

Podstawowym mechanizmem zalenoci psychicznej jest wywoanie wzmocnienia pozytywnego, dajce subiektywne odczucie bodca jako przyjemnego. Odbywa si to poprzez ukad nagrody, ktry peni zasadnicz rol w kontroli zachowa.

James Olds i Peter Milner [8] badajc, czy dranienie elektryczne istoty siateczkowatej uatwi uczenie, w zasadzie przez pomyk, zaczli drani podwzgrze.

29

Mona si spodziewa, e byo dla nich sporym zaskoczeniem to, e badane zwierz znajdowao wyran przyjemno w tym eksperymencie. Potem, gdy miao moliwo samo indukowa przepyw prdu przez nacinicie dwigni robio to z ochot. Nakadajc elektrody na rne obszary mzgu opracowano map miejsc przyjemnoci w mzgu. Stwierdzono take istnienie rejonw, ktrych dranienie wywoywao efekty przeciwne, a wic nieprzyjemne. Badania tego typu przeprowadzano na winkach morskich, psach, kotach, delfinach i ludziach. Eksperymenty na ludziach pozwoliy nazwa typ odczu zwizanych ze stymulacj. Ta szeroko rozumiana przyjemno zostaa okrelona jako dobre samopoczucie, poczucie szczcia, spenienia, radoci, oglne uniesienie. Natomiast dranienie miejsc awersyjnych wywoywao wszechogarniajcy lk, poczucie zagroenia, niepewnoci, przygnbienia, smutku, opuszczenia. Stwierdzono, e zwierz majc do wyboru kilka miejsc dranienia czsto je zmienia, dodatkowo znaczenie ma tutaj stan zwierzcia, to czy jest godne lub spragnione. Brak poywienia motywuje do jego poszukiwania i spenienia tych pragnie przez pobudzenie ukadu nagrody. Podobnie z brakiem wody, sygnalizowanym przez zmiany jonowe. Po zaspokojeniu aknienia czy pragnienia ukad nagrody jest tumiony przez orodek sytoci i zwierz nie odczuwa przyjemoci. Podobnie jest z popdem seksualnym. Opisuje to efekt Coolidge'a. Polega on na tym, e samiec nie podejmujcy aktywnoci seksualnej ze swoj dotychczasow partnerk podejmie j z inn. Oczywicie celem nie jest, z punktu widzenia ewolucyjnego, sam akt seksualny, ale utrzymanie gatunku.

Szczur lub mapa powtarza gest autostymulacji nieustannie, rezygnujc zjedzenia, picia czy aktywnoci seksualnej. Jeeli da si zwierzciu do wyboru poywienie lub amfetamin zawsze wybierze narkotyk. Zwierzta wielokrotnie naciskay przycisk, eby tylko otrzyma niewielk porcje narkotyku, a kiedy pozwolono im na nieograniczony dostp, bray rodek bez przerwy, a do mierci z wyczerpania [8]. Opiaty, barbiturany s pobierane w inny sposb, zwierz zawsze pozostaje poniej progu toksycznoci. Zwierzta nigdy nie przyjmuj rodkw halucynogennych z wyjtkiem fencyklidyny [8], Mona tutaj zauway pewn analogi samorzutnego przyjmowania rodka z uzalenieniem u czowieka. Jednak istnieje pewna istotna rnica: zwierz po detoksykacji wraca do zdrowia, nie obserwuje si przymusu przyjcia narkotyku, natomiast zaburzenia powstae u czowieka s znacznie trwalsze i tak naprawd uzalenienie jako stan psychiczny jest waciwy jedynie czowiekowi [83, 84].

Wikszo miejsc odczuwania przyjemnoci jest zwizana z ukadem limbicznym, z podsystemem pobudzenia ukierunkowanego oraz oglnego. W warunkach

30

fizjologicznych stymulacja neuronw ukadu nagrody odbywa si za pomoc neuro-przekanikw. S to DA i 5-HT, a modulujce dziaanie wywieraj endogenne peptydy opioidowe. Podczas stymulacji elektrycznej stenie DA wzrasta tak samo jak w czasie jedzenia czy stosunku seksualnego. Substancje uzaleniajce mog powodowa uwalnianie odpowiednich przekanikw lub wykazywa dziaanie do nich podobne w ukadzie nerwowym. Przy czym pobudzenie wywoane przez narkotyki jest znacznie bardziej intensywne ni przyjemnoci i rozkosze oferowane przez normalne ycie.

Ukad nagrody kontroluje zachowania, nagradza te, ktre przyczyniaj si do przekazywania genw nastpnym pokoleniom, do zachowania optymalnej sprawnoci i adaptacji. Jest odpowiedzialny za pobieranie pokarmu, wody, aktywno seksualn, agresj, atak. Wiele naduywanych rodkw moe wywoywa stany lku, paniki, a wic odczucia awersyjne, ale uczucie przyjemnoci przewaa nad nieprzyjemnymi wraeniami [8]. Po odebranym bodcu zostaje lad gdy nastpi po nim nagroda lub kara. W przypadku dozna narkomaskich lady przyjemnoci s tak silne, e praktycznie niemoliwe do usunicia. Fizjolog Arthur Guyton filozoficznie zauwaa, e wszystkie nasze dziaania s w ten czy inny sposb zwizane z nagrod lub kar. Jeeli to, co robimy, jest nagradzane bdziemy robi to nadal; jeeli rezultatem jest kara - przestaniemy to robi"[83].

Neurochemiczn podstaw systemu nagrody stanowi ukad dopaminowy rdmzgowia zaczynajcy si w obrbie nakrywki brzusznej i powizany z grzbietowymi czciami prkowia oraz brzuszno-rodkowymi czciami jdra ogoniastego i strukturami przegrody, przede wszystkim z jdrem plecym, ktre czy funcje ruchowe i emocjonalne. Stae podawanie narkotykw prowadzi do zaburze i desensytyzacji tego ukadu [24]. Jeszcze z pocztkiem lat 90. ubiegego stulecia mylano, e pobudzenie ukadu nagrody pod wpywem lekw jest skutkiem bezporedniego zwikszania uwalniania DA. Nowsze badania wykazay, e DA uwalniana jest raczej w pierwszej fazie kontaktu z czynnikiem nagradzajcym. Stwierdzono, e nagroda posiada dwie fazy: faz wstpn, ktr jest oczekiwanie na przyjemno oraz faz przyjemnoci zwizan z przyjtym rodkiem. Udzia DA jest dominujcy w fazie pierwszej. Wynika z tego, e oczekiwanie na okrelon nagrod moe dawa wicej przyjemnoci ni sama nagroda. Nagrod zwizan przewidywaniem przyjemnoci moemy nazwa ochot i to ona sterowana przez mechanizmy dopaminergiczne przy powtarzaniu bodca jest coraz silniejsza. Bezporednio zwizana z nagrod przyjemno nazwana lubieniem przy powtarzaniu bodca podlega tolerancji. Bodziec naturalny wywoujcy pobudzenie dopaminowe zmniejsza, a wreszcie powoduje zaniknicie reakcji przy powtarzaniu,

31

uczeniu si. Problem z narkotykami polega na tym, e oczekiwanie na nagrod nie podlega

habituacji, powodujc stae, a nawet spotgowane uwalnianie DA przy powtarzalnym

podawaniu narkotykw. Procesy zwizane z oczekiwaniem przyjcia narkotyku tumacz

chcic (craving), ktra moe by wywoywana przez czynniki kojarzone z braniem narkotykw (okrelone miejsce, grupa osb, ogldanie przyborw uywanych do pobrania

narkotyku, specyficzny zapach i inne) i jest ona coraz wiksza. Natomiast efekt dziaania

rodka podlega tolerancji i osoba taka wpada w puapk: z coraz wiksz determinacj

szuka rodka, ktry dziaa coraz sabiej i staje si konieczne zwikszanie dawek [8].

Wiadomo, e silne dziaanie nagradzajce daje pobudzenie neuronw dopaminowych

w powoce jdra plecego przegrody. Tumaczy to dysforyczne (obnienie nastroju,

agresja, podwyszony poziom lku) dziaanie neuroleptykw.

Liczba neuronw dopaminowych spada wraz z wiekiem i moe by jedn

z przyczyn przykrych dowiadcze staroci. Odpowiedni poziom tych neuronw jest

konieczny do zachowania zdrowia psychicznego. Stwierdzono, e zbyt niska aktywno

ukadu dopaminergicznego moe by przyczyn poszukiwania dodatkowego pobudzenia

i pogoni za przyjemnoci wynikajc z obarstwa, hiperseksualnoci, hazardu, zachowa

ryzykownych czy wreszcie ze stosowania narkotykw. W takim przypadku moemy

mwi o predyspozycjach do takiego zachowania, ale nie oznacza to oczywicie

wpadnicia w nag [8].

Mimo, e ostateczny skutek dziaania narkotykw polega na efekcie

nagradzajcym, to jednak rne rodki uzaleniajce maj rne punkty uchwytu

w obrbie ukadu limbicznego. Wnioski takie wysnuto na podstawie obserwacji szczurw,

ktre chtnie aplikoway sobie amfetamin, ale nie kokain (chyba, e jej wysokie stenia

i przez duszy czas) do jdra plecego. Kokaina chtniej jest podawana do obszaru

przyrodkowego kory czoowej [8].

Nowym spojrzeniem na problem uzalenie lkowych stay si peptydy CART

kodowane przez transkrypty CART (cocaine and amphetamine regulated tramcripts), ktrych ekspresja w prkowi u wzrasta po podaniu psychostymulantw - kokainy

i amfetaminy. CART obecne s w rnych obszarach mzgu, ale tylko w prkowiu

wzrastaa ekspresja. W zwizku ze wzrostem ekspresji mRNA CART i rozmieszczeniem

peptydw CART w jdrze plecym, nakrywce brzusznej i jdrze migdaowatym

sugeruje si, e CART mog mie zwizek z ukadem nagrody i uzalenieniem lkowym.

Zaobserwowano, e podanie peptydu CART 55-102 do obszaru nakrywki brzusznej

powodowao zwikszenie aktywnoci ruchowej szczurw, a czterokrotne podania

32

powodoway siln preferencj miejsca. To mogoby potwierdzi hipotez

0 waciwociach nagradzajcych peptydu. Wykazano, e efekty wywoane brakiem CART nie wykazyway ani sensytyzacji ani tolerancji. Interesujce s take spostrzeenia dotyczce rnic w ekspresji mRNA CART midzy pciami, co mogoby tumaczy rnice w uzalenieniu midzy kobietami a mczyznami. Zaobserwowano, e po kilkurazowym podaniu ekspresja CART wzrasta w jdrze migdaowatym samcw, ale nie samic, u ktrych wzrost nastpuje w powoce jdra plecego. Badania nad peptydami CART s intensywnie prowadzone. Uwaa si, e znalezienie agonistw lub antagonistw tych peptydw otworzy nowy rozdzia w terapii uzalenie, a take w takich chorobach jak bulimia czy anoreksja, ktre take powizane s z defektami ukadu nagrody [46].

6.2. Uzalenienie jatrogenne i hedonistyczne

W przypadku amfetaminy moemy mwi o uzalenieniu jatrogennym

1 hedonistycznym. Pierwsze z nich, jatrogenne, jest zwizane z terapeutycznym

uyciem

amfetaminy. Obecnie, e wzgldu na to, e jej stosowanie jest coraz bardziej ograniczone,

zanika. Zazwyczaj amfetamina przepisywana bya w przypadku stanw lkowych, apatii,

depresji czy otyoci. Najwiksze niebezpieczestwo uzalenienia zwizane byo

z osobami majcymi problemy natury psychicznej, gdy to one popaday najatwiej

w zaleno od amfetaminy. Terapeutycznie amfetamina przyjmowana bya w postaci

tabletek doustnych.

W przypadku uzalenienia hedonistycznego osoba siga po narkotyk poszukujc

przyjemnoci. Szybki rozwj tolerancji powoduje konieczno zwikszania iloci

narkotyku. Dawka 20-160 mg moe by przyjmowana nawet do dziesiciu razy dziennie.

Kada z nich ma wywoywa faz pobudzenia (tzn. rush - zryw, flash - bysk), intensywnej przyjemnoci, porwnywanej z ekstaz seksualn. Po okresie tak

intensywnego przyjmowania narkotyku, co moe trwa dni lub nawet tygodnie nastpuje

stan zejcia" (crash\ ktry objawia si przeduonym snem, depresj, apati. Potem cykl zaczyna si od nowa. Dodatkowo stosowane mog by silne leki uspokajajce i nasenne

celem zagodzenia nadmiernego pobudzenia i bezsennoci wywoanych przez

amfetamin [10].

33

6.3. Metody bada waciwoci uzaleniajcych zwizkw

Badania nad uzalenieniem prowadzi si na trzech paszczyznach: a badania nad nagradzajcymi waciwociami zwizkw (drug abuse liability), a badania nad uzaleniajcymi waciwociami (drug dependence liability), a badania psychobiologicznych mechnizmw uzalenie.

Dziaanie nagradzajce zwizkw stanowi jedn z gwnych przyczyn, dla ktrych naduywa si narkotykw. Badania na tym polu dotycz samopodawania zwizkw (drug self- administraliori)., samodranienia (self slimulation] oraz warunkowej preferencji miejsca (placepreference conditioning).

Tab. 5. Model samopodawania - podania obwodowe [71]

Zwizki aktywne Opioidy (morfina, heroina, kodeina) Psychostymulanty (kokaina, amfetamina, MDMA) Barbiturany (pentobarbital, sekobarbital)

Anestetyki (fencyklidyna, ketamina) _______ Etanol ______________________________________________________

Zwizki aktywne w pewnych warunkach Benzodiazepiny (diazepam, chlordiazepoksyd, midazolam) Haszysz, marihuana

Nikotyna _______ Kofeina ________________________________________________ _____

Zwizki nieaktywne Halucynogeny (LSD, meskalina) Neuroleptyki Antydepresanty (wyj. nomifenzyna, bupropiron) Anorektyki (fenfluramina)

Anksjolityki (buspiron, gepiron)

Samopodawanie zwizkw jest dowiadczeniem polegajcym na umoliwieniu przyjcia narkotyku przez zwierz, ktre samo reguluje ilo i czsto aplikacji. Podawanie moe odbywa si dominiowo, doodkowo, przez inhalacj, ale preferowane jest doylne. Przeprowadzone badania potwierdzaj, e zwizki naduywane przez ludzi s samoprzyjmowane przez zwierzta (Tab. 5). Wyjtkiem s halucynogeny i w zasadzie nie wiadomo dlaczego zwierzta nie aplikuj sobie zwizkw zmieniajcych percepcj. Mogoby to wynika z przyczyn ewolucyjnych, z tego, e zwierz bdce pod wpywem halucynogenu miaoby mniejsze szans przeycia. Modyfikacj badania jest podawanie zwizkw do okrelonych czci mzgu, aby potwierdzi udzia tych struktur w dziaaniu nagradzajcym. Wadami metody samopodawania jest konieczno wykonania

34

operacji celem wprowadzenia kaniul oraz wyeliminowanie z dowiadczenia czci zwierzt, u ktrych stwierdzono zakaenia pooperacyjne lub ktre utraciy kaniule. Inn niedogodnoci jest to, e proces uczenia zwierzt naciskania dwigni trwa stosunkowo dugo i nie zawsze daje si uzyska zadowalajce wyniki.

Kolejnym badaniem jest samodranienie zwierzt. Polega na wprowadzeniu elektrod do okrelonych struktur mzgu i umoliwienia przepywu prdu. Ich udzia w dziaaniu nagradzajcym obrazuje liczba autostymulacji lub prg natenia prdu, przy ktrym reakcja jeszcze zachodzi (Tab. 6). Dodatkowo badanie to uzupeniono wpywem jaki ma na jego przebieg podawanie rodkw uzaleniajcych. Stwierdzono, e wikszo zwizkw uzaleniajcych wywouje nasilenie reakcji samostymulacji. Take i w tym badaniu nie stwierdzono zmian po podaniu zwizkw halucynogennych (wyjtek fencyklidyna).

Tab. 6. Wpyw wybranych substancji psychotropowych na prg pobudliwoci zwierzt w modelu samodranienia [71]

Obnianie progu pobudliwoci

Brak zmian Podwyszenie progu pobudliwoci

Morfina Heroina Kokaina Amfetamina MDMA Fencyklidyna Nikotyna Alkohol

A-9-THC LSD Pentobarbital Apomorfma

Haloperidol Pimozyd Chloropromazyna Imipramina Atropina

W ostatnich latach coraz wicej zwolennikw ma metoda warunkowej preferencji miejsca (Tab. 7). Badanie przeprowadza si umieszczajc zwierz w klatce skadajcej si z dwch czci rnicych si kolorem i rodzajem cian i podg. Po podaniu okrelonego narkotyku zwierz zamykane jest na jaki czas w jednej czci, ktra zaczyna si kojarzy z dziaaniem nagradzajcym zwizku, co wywouje warunkow preferencj miejsca w odniesieniu do drugiej czci, w ktrej podawane jest placebo. Trening zwierzcia trwa kilka dni, po czym obserwuje si czas spdzony w obu czciach klatki zwierzcia, ktremu nie podano narkotyku. To, e nie znajduje si ono pod wpywem rodka uzaleniajcego ma take due znaczenie w wyeliminowaniu potencjalnych zaburze funkcji czuciowo-motorycznych, ktre mog spowodowa okrelone zwizki.

35

Tab. 7. Warunkowa preferencja miejsca [71]

Zwizki aktywne:Psychostymulanty (amfetamina, MDMA, kokaina) Opiody (morfina, heroina) Anksjolityki (benzodiazepiny, meprobamat, buspiron) Etanol Nikotyna Kokaina

Zwizki nieaktywne: Halucynogeny (LSD, fencyklidyna)

Wykazano wysok korelacj wynikw tego dowiadczenia z badaniami samopodawania i sarnodranienia. W przypadku metody warunkowej preferencji miejsca mona te bada mechanizmy psychobiologiczne, bardzo wane w zrozumieniu i terapii uzalenie, takie jak: chcica (drug-craving) i zachowania poszukiwawcze (dmg-seeking bahaviour) [71].

7. Tolerancja i sensytyzacja w przypadku amfetaminy

7.1. Rozwj tolerancji

Tolerancja jest nabyt lekoopornoci, powsta na skutek powtarzalnego przyjmowania rodka. Prowadzi do tego, e w celu wywoania podanych efektw konieczne jest stopniowe zwikszanie dawek. Tolerancja jest czstym zjawiskiem, ale rne s modele jej rozwoju, jej nasilenie. W duym stopniu zaley od mechanizmu dziaania rodka, od jego cech farmakokinetycznych, drogi podania, od indywidualnej wraliwoci osoby sigajcej po narkotyk. Nie bez znaczenia s take czynniki psychologiczne, wpywy rodowiskowe [15]. O zalenoci mwi si, gdy przymus zdobycia narkotyku przysania wszelkie inne cele w yciu. Zaleno rozwija si na skutek zmian adaptacyjnych pod wpywem przewlekego stosowania rodka. Tolerancja i sensytyzacja to wanie te zmiany adaptacyjne, ktre prowadz do zmiany osobowoci uzalenionego [8]. Adaptacja dotyczy zmian biochemicznych i fizjologicznych neuronw i wspomagana jest przez czynniki behawioralne jak uczenie i odruchy warunkowe. Czsto trudno jest rozstrzygn, ktre zmiany s przyczynami tolerancji, a ktre jej skutkami.

Rozwj tolerancji ma na celu utrzymanie homeostazy organizmu. Ustrj naraony na sta obecno rodka stara si kompensowa jego wpyw i dziaa w miar

36

moliwoci normalnie [8]. Tolerancj moemy rozwaa w jej aspekcie farmako-kinetycznym lub psychologicznym. Tolerancja farmakokinetyczna metaboliczna polega na zwikszeniu aktywnoci (indukcji) enzymw wtrobowych i tym samym szybszej eliminacji rodka z ustroju. Amfetamina nie wpywa na aktywno enzymw wtrobowych, ale barbiturany, meprobamat czy nikotyna indukuj je. Tolerancja farmako-kinetyczna ostra moe by wynikiem wysycenia receptorw, zmiany ich konformacji lub oprnienia zasobw neuromediatora, ktrego uwalnianie jest skutkiem dziaania narkotyku. Jej typ chroniczny rozwija si wolniej, ale utrzymuje duej i jest skutkiem przewlekego stosowania substancji uzaleniajcych. U podstaw tego typu tolerancji mog lee rne mechanizmy. Moe dotyczy receptorw, zmiany ich iloci bd aktywnoci, ich sprzenia z biakami G, moe by te zwizana z wtrnymi przekanikami, kanaami bonowymi, a take zmianami genomowymi [80]. Nie zostao wyjanione jaki konkretny mechanizm (lub mechanizmy) jest zwizany z rozwojem tolerancji chronicznej.

Zmiany w ukadach przekanikowych na poziomie molekularnym mog wiadczy o ich udziale w uzalenieniu czy tolerancji. Udowadniajc rol biaek G; i G0 w efektach lekw uzaleniajcych w dopaminowym ukadzie mezolimbicznym zwrcono uwag, e ich inaktywacja w jdrze plecym reguluje samopodawanie kokainy i opioidw, e przewleke podawanie kokainy i opioidw obnia poziom G, w jdrze plecym oraz, e chroniczne przyjmowanie kokainy obnia poziom G0 w polu brzusznym nakrywki [71].

Dla amfetamin charakterystyczny jest stopniowy rozwj tolerancji na ich dziaanie euforyzujce i kreniowe. Tolerancja dotyczy te wpywu anorektycznego i hipertermicznego amfetaminy [50]. Rozwj tolerancji spowodowany przewlekym stosowaniem amfetaminy jest wynikiem spadku gstoci postsynaptycznych receptorw dopaminergicznych [4]. Jest on uzaleniony nie tylko od wielkoci dawek i czasu przyjmowania narkotyku. Znaczenie tu take maj do szeroko rozumiane warunki rodowiskowe.

Anorektyczne dziaanie amfetaminy badano u godzonych szczurw, ktre miay dostp do jedzenia tylko przez krtki, okrelony czas. Zauwaono, e jeli amfetamin aplikowano zwierztom przed podaniem im pokarmu to ju po czterech dniach rozwina si tolerancja na dziaanie anorektyczne rodka. Jeli z kolei amfetamin podawano po okresie dostpnoci poywienia to kiedy po piciu dniach podano j przed jedzeniem wykazaa ona pene dziaanie anorektyczne. Naley si spodziewa, e take u czowieka wpyw rodowiska bdzie odgrywa wan rol [8].

37

Tolerancja w stosunku do jednego rodka moe spowodowa jej rozwj na inny.

W takim przypadku mwi si o tolerancji krzyowej. Moe si ona rozwin w przypadku

lekw o podobnej strukturze (opioidy: morfina i heroina, pochodne benzodiazepin) lub

0 rnej budowie chemicznej (konieczno stosowania duych dawek

lekw

u alkoholikw celem uzyskania znieczulenia oglnego) [15, 50].

Badania nad uzaleniajcymi waciwociami zwizkw pozwalaj poznawa

1 wyjania behawioralne, biochemiczne, fizjologiczne i farmakologiczne

mechanizmy

tego procesu. Aby lepiej przybliy te czynniki bada si tolerancj (Tab. 8). Zazwyczaj

tolerancja jest traktowana jako jeden z objaww uzalenienia i uwaa si, e istnieje

zwizek czasowy midzy tolerancj a uzalenieniem.

Tab. 8. Testy najczciej stosowane w badaniach nad tolerancj [71]

Testy fizjologiczne Badane zwizki

o Czas snu o LD50 o Temperatura (hipo/hipertermia) o Analgezja o EEG o Cinienie krwi, ttno, akcja serca

o Alkohol, barbiturany, benzodiazepiny, halucynogeny o Alkohol, barbiturany, opioidy, halucynogeny o Alkohol, psychostymulanty. barbiturany, benzodiazepiny, halucynogeny o Alkohol, opioidy o Alkohol, barbiturany, opiody, halucynogeny, psychostym ulanty o Alkohol, barbiturany,opiody, halucynogeny, psychostymulanty

Testy behawioralne Badane zwizkio Aktywno lokomotoryczna i eksploracyjna o Utrata postawy ciaa o Pobieranie pokarmu lub/i wody o Uczenie i pami o Reakcja wzbudzenia

o Alkohol, benzodiazepiny, opiody, psy c hosty m ui anty , halucynogeny o Alkohol, barbiturany o Psychostymulanty, opiody, halucynogeny o Alkohol, benzodiazepiny, opioidy, psychoslytnuaitiy o Alkohol, Dsvchostvmulantv

Testy przeprowadzone na ludziach Badane zwizkio Testy fizjologiczne o Testy na funkcje czuciowe o Testy na funkcje motoryczne o Testy na funkcje poznawcze o Testy na procesy emocjonalne

o Alkohol, opiody, psychostymulanty, halucynogeny o Alkohol, opiody, barbiturany, halucynogeny o Alkohol, barbiturany, halucynogeny o Alkohol, opiody, halucynogeny o Alkohol, barbiturany, psychostymulanty

38

Badania nad tolerancj obejmuj cztery skadowe: stwierdzenie czy dany rodek powoduje tolerancj, okrelenie korelacji midzy tolerancj a uzalenieniem, badania neurochemiczne, rola procesw poznawczych w rozwoju tolerancji.

Wiele przyjmowanych lekw, neutralnych wobec ukadu nagrody, prowadzi do rozwoju tolerancji i to wcale nie oznacza, e s one uzaleniajce. Przewiadczenie o wzajemnym powizaniu tolerancji z uzalenieniem wynika z tego, e tolerancja prowadzc i wymuszajc stosowanie coraz to wikszych dawek rodka moe by jedn z przyczyn uzalenienia.

Badajc rozwj tolerancji na anorektyczne dziaanie amfetaminy rzeczywicie stwierdzono, e szczury po kilku tygodniach stosowania amfetaminy jedz wicej ni po pierwszych podaniach. Zmiana aknienia bya nie tylko wynikiem zmian adaptacyjnych, ale i w dobowym rytmie jedzenia i strukturze posikw. W przeprowadzeniu testu na tolerancj bardzo wany jest dobr badanych parametrw. Testy na dziaanie przeciwblowe przeprowadzane w przypadku opioidw nie bd waciwe dla psychostymulantw. W przypadku amfetaminy waciwszym testem jest np.: pobudzenie motoryczne [71].

7.2. Sensytyzacja

Sensytyzacja jest zjawiskiem odwrotnym tolerancji, ale to nie znaczy, e naley j rozpatrywa osobno. Wiadomo, e tolerancja moe dotyczy pewnych efektw dziaania rodka a rozwj sensytyzacji moe by zwizany z innymi. Moe mie charakter krzyowy, co potwierdziy badania zwikszenia wywoanej przez morfin preferencji miejsca przez amfetamin i kokain lub nasilenie przez morfin samopodawania amfetaminy [53]. Badania takie mog by przedmiotem dyskusji nad politoksykomani. Sensytyzacja mogaby by odpowiedzialna za efekt zapalnika (priming), ktrym jest wystpienie godu narkotycznego ju po pierwszej dawce narkotyku u osb majcych wczeniej dowiadczenia z innymi narkotykami, ale ktre od duszego czasu ich nie uyway [8, 104]. W przypadku amfetaminy zdarza si, e po jednorazowym przyjciu narkotyku pojawia si zesp paranoidalny o niewyjanionej genezie. Niewykluczone, e to wanie Sensytyzacja miaaby tu znaczenie [101].

Sensytyzacja wywoana amfetaminami dotyczy ich dziaa psychotropowych (u zwierzt nasilenie aktywnoci motorycznej i stereotypii). Czsto obserwuje si zaleno midzy si jej natenia a czasem przyjmowania narkotyku. Mechanizm tego

39

zjawiska nie jest dokadnie poznany. Wiadomo, e pojawia si gdy substancja jest

przyjmowana z co najmniej jednodniowymi przerwami, ale przez duszy czas [53]. Nie

zostao jednak rozstrzygnite czy taki model podania ma znaczenie w mechanizmie

sensytyzacji.

Istnieje kilka hipotez rozwoju sensytyzacji. Jedna z nich zakada zmiany na

skutek kumulacji orodkowo aktywnych metabolitw (np.: a-metylotyraminy) o dziaaniu

psychozomimetycznym. Sugeruje si take stopniowy spadek wraliwoci somato-

dendrycznych autoreceptorw dopaminergicznych, prawdopodobnie typu D2, w ciaach

neuronw dopaminergicznych w istocie czarnej i okolicach brzusznej nakrywki. Dochodzi

w ten sposb do zaburzenia autoregulacji, co powoduje, e kolejne porcje narkotyku bd

powodoway zwikszenie uwalniania neuromediatora. Take zmiany w liczbie lub

powinowactwie receptorw postsynaptycznych D2 mog by zwizane sensytyzacj.

Obserwowano wzrost liczby i powinowactwa receptorw D2 w jdrze plecym na tle

stosowania amfetaminy.

Sensytyzacj nie dotyczy osb uzalenionych od amfetaminy, ktre przymuj

ogromne iloci rodka. Co prawda objawy zaburze psychotycznych s silnie

zaznaczone i stale si pogbiaj, ale jest to raczej wynikiem nie uwraliwienia, ale

bardzo duych dawek [8].

8. Zagroenia zwizane z amfetamin

8.1. Efekty chronicznego przyjmowania amfetaminy

Odurzenie chroniczne amfetamin dotyczy gwnie sfery psychicznej

i charakteryzuje si zrnicowan i czsto dramatyczn sympatologi. Objawy kreniowe

s raczej mniej wyrane ni w przypadku zatrucia ostrego. Obserwuje si oglne

wyczerpanie i spadek wagi. Zatrucie przewleke moe spowodowa pojawienie si

halucynacji suchowych, wzrokowych i mikrozoopsychicznych (wraenie, e ma si pod

skr tysice drobnych yjtek, czsto okrelanych jako mrwki) tzw. formikacji.

Zaburzenia tego typu nie s dokadnie wyjanione, prawdopodobnie s wynikiem

pobudzenia zakocze czuciowych nerww skrnych. Mog wystpi zachowania

gwatowne, przemoc, czsto spowodowane przyjciem pozy obronnej przed

wyimaginowanym zagroeniem, przeciwnikiem. Efekty fizyczne s niezbyt nasilone

40

i ujawniaj si w postaci suchoci ust, zmniejszenia apetytu, pogbienia oddechw,

koatania serca, hipertensji [60].

Chroniczne przyjmowanie amfetaminy prowadzi nie tylko do zaburze

psychicznych, ale i do zmian organicznych. Jedn z powaniejszych konsekwencji jest

chromatoliza neuronw adrenergicznych w mzgu oraz dugotrwaa utrata dopaminy

w jdrze ogoniastym [4].

Grone w skutkach mog by uszkodzenia narzdw miszowych, zaburzenia

hormonalne, wynikajce z dysfunkcji wszystkich gruczow dokrewnych, nieprawidowe

funcjonowanie przewodu pokarmowego. Widoczne jest wyniszczenie organizmu,

spowodowane take brakiem aknienia, brakami substancji odywczych [49]. U osb

naduywajcych amfetamin stwierdzano trudne gojenie si ran, liczne owrzodzenia skry,

co mogoby by spowodowne niedoywieniem. Mog zdarzy si zmiany w obrazie krwi,

ktre na skutek wystpienia ostrej biaaczki lub pancytopenii prowadz do mierci.

Dodatkowo amfetamina moe doprowadzi do dyskinezji, pojawienia si ruchw

zblionych do plsawicy, zaburze postawy ciaa [51]. Prawdopodobnie s one wynikiem

wzrostu wraliwoci receptorw dopaminergicznych w jdrze ogoniastym [4]. Przewleke

stosowanie amfetaminy moe doprowadzi do uszkodze mikrokrenia. Amfetamina

przyjmowana w czasie ciy prawdopodobnie zagraa rozwojowi serca i ukadu

ciowego podu, moe prowadzi do powstania rozszczepienia podniebienia, opnia

wzrost dzieci. Brak jest jednak dowodw na takie dziaanie [84].

Stosowanie amfetamin w stanach depresji jest nieuzasadnione, gdy nie

poprawia nastroju, a nawet moe nasili skonnoci samobjcze przez zwikszenie

napdu [51].

8.2. Psychoza amfetaminowa

Ju w roku 1938, trzy lata po wprowadzeniu amfetaminy do leczenia narkolepsji

zostao zasygnalizowane niebezpieczestwo wystpienia psychoz u pacjentw

przyjmujcych due dawki leku. W moczu wielu chorych majcych objawy schozofrenii

paranoidalnej stwierdzano obecno metabolitw amfetaminy.

Psychoza amfetaminowa reprezentowana jest przez zesp paranoidalny.

Sympatologia zaburze jest bardzo zbliona do schizofrenii paranoidalnej i mog wystpi

problemy w rnicowaniu tych jednostek chorobowych [10]. Jest to tym trudniejsze, e

w przebiegu psychozy amfetaminowej nie s wyranie zaznaczone objawy sympatyko-

41

mimetyczne, cinienie ttnicze nie musi ulega znacznym zmianom [51]. Aby j

potwierdzi identyfikuje si w moczu metabolity amfetaminy oraz obserwuje si, czsto

wcigu 7 dni od eliminacji rodka z ustroju, ustpienie objaww choroby [18]. Jeli

psychoza utrzymuje si duej staje si rzeczywicie trudne odrnienie obu zaburze [84].

Pacjenci, u ktrych podejrzewa si psychoz amfetaminow powinni zosta umieszczeni

w oddziaach zamknitych szpitala psychiatrycznego [18]. Chorzy tacy mog wykazywa

objawy otpienia umysowego, maj przewiadczenie, e s cigle ledzeni, przela-

dowani, mog te mie mani wielkoci. Czste s te zachowania obronne [18].

Obserwuje si te powane zmiany osobowoci, prowadzce do konfliktw z rodzin,

otoczeniem. Osoby takie s oderwane od rzeczywistoci, zamknite w sobie,

wyalienowane, trudno z nimi nawiza kontakt [51]. Dodatkowo wystpuj halucynacje

suchowe, czciej po doustnym przyjciu rodka oraz wzrokowe, po doylnym podaniu

[18]. Zaburzenia czuciowe, mikrozoopsychozy, mog prowadzi do samookalecze. Chory

czujc pod skr robaki bdzie prbowa je stamtd usun noem. Dodatkowo fflOg

wystpi stereotypie [51]. Mog, ale nie musz by widoczne: wyczerpanie, irytacja,

podniecenie, roztrzsienie. Czasem wystpuj tylko elementy zespou paranoidalnego,

majce najczciej posta zwikszonej podejrzliwoci i poczucia zagroenia, z ktrych

rodzi si agresja [18].

Ostra psychoza amfetaminowa ma falujcy przebieg: po okresie silnych

zaburze psychicznych mog one nastpnie cofn si by nastpnie powrci ze

zwikszon moc. Gdy ustpuj, pacjent zdaje sobie spraw z tego co si dziao, jakie byy

przyczyny tego stanu, ile rodka przyj, jest gotowy na pen wspprac z lekarzem.

Zachowanie takie nie powinno by odbierane jako powrt do zdrowia psychicznego,

poniewa silne objawy psychozy mog powrci ze znacznie wiksz moc. Cay ten etap

moe trwa nie wicej ni kilka godzin [49].

Uwaa si, e psychoza moe wystpi po przyjciu jednorazowo duej dawki

(ok. 100 mg), 500 mg w cigu caego dnia lub wicej w przecigu kilku dni. Te wielkoci

dawek dotycz oczywicie osb nieuzalenionych. Przypuszcza si, e wystpienie

zaburze psychicznych jest wynikiem kumulowania si rodka w organizmie. Zesp taki

moe si pojawi ju po jednorazowym przyjciu amfetaminy i jest to najprawdopodobniej

wyraz zwikszonej wraliwoci osobniczej. Pojawiaj si wtedy po 36-38 godzinach od

przyjcia narkotyku. W zasadzie nigdy nie wiadomo, kiedy nastpi objawy psychozy.

Moe to by po drugim, pitym czy dwudziestym razie lub po wielu tygodniach czy nawet

42

miesicach naduywania. Mog wystpi w okresie zejciowym" (crash) po przyjciu duych dawek, ale i kilka tygodni lub miesicy od odstawienia rodka [10, 51].

W wystpieniu psychozy amfetaminowej du rol odgrywa tolerancja, ktra dla

uzyskania objaww euforycznych wymusza stosowanie ogromnych dawek. Rwnoczenie

wiadomo, e efekty psychotyczne nie podlegaj tolerancji, a nawet mog ulec

uwraliwieniu [18],

Obecnie uwaa si, e leczenie psychoz amfetaminowych powinno opiera si

na psychoterapii. Rokowania dotyczce cakowitego powrotu do zdrowia psychicznego nie

s najlepsze. Emocjonalna depresja moe trwa miesice, a nawet lata. Neuroleptyki nie s

skuteczne w kuracji tego typu psychozy. Tylko w przypadku gdy pacjent jest podniecony

i przestraszony podaje si leki antypsychotyczne. Bada si moliwoci farmakoterapii

wleczeniu psychozy amfetaminowej. Pewn alternatyw zdaje si by podanie -

metyl-p-tyrozyny (inhibitor syntezy KA), ktra uniemoliwia ujawnienie si eurorycznego efektu podanej nastpnie amfetaminy [18].

8.3. Interakcje

Alkohol i amfetamina

Mimo, e przeprowadzono wiele bada dotyczcych tej interakcji to jednak

trudno z ca pewnoci stwierdzi jaki bdzie jej wynik. Badanie koncentracji, pamici,

rozpoznawania, podejmowania decyzji, czasu reakcji w przypadku przyjcia alkoholu

wypadaj negatywnie. Podana rwnoczenie amfetamina poprawia te parametry,

w niewielkim stopniu zwiksza biodostpno alkoholu i pogbia stopie intoksykacji.

W przypadku wykonywania zadania nucego i przez duszy czas brak jest poprawy

sprawnoci psychomotorycznej. Wynik tej interakcji moe by zupenie

nieprzewidywalny [98].

Neuroleptyki i amfetamina

Mechanizm interakcji nie jest znany. Rwnoczesne przyjmowanie amfetaminy

i neuroleptykw moe spowodowa pogbienie efektw psychotycznych, zaostrzenie

schizofrenii. Neuroleptyki mog zmniejsza anorektyczne dziaanie pochodnych amfeta-

miny [98]. Leki przeciwpsychotyczne s stosowane w zatruciu amfetamin, ale nie

w kuracji psychoz [10, 18].

43

Sole litu i amfetamina

Sole litu znosz euforyzujce dziaanie amfetaminy. U podstawy tej interakcji le

prawdopodobnie ich przeciwstawne dziaania na wychwyt NA. Prowadzone s badania

dotyczce moliwoci wykorzystania soli litu w leczeniu uzalenienia od amfetaminy [18].

rodki zakwaszajce lub akalizujce mocz i amfetamina

Eliminacja amfetaminy jest szybsza w kwanym rodowisku moczu (uzyskane przez podanie np. chlorku sodu) i zmniejszona przy moczu zalkalizowanym (acetazolamid, wodorowglan sodu). Amfetamina jest sab zasad i jest wydalana gwnie przez nerki. W zakwaszonym moczu wikszo zwizku jest zjonizowana i tym samym saba zasada jest atwiej wydalana, a tylko niewielka cz ulega resorpcji zwrotnej (Ry. 6). Ma to znaczenie przy odtruwaniu organizmu. Jeeli mocz jest alkaliczny zwizek wystpuje w formie niezjonizowanej i ulega resorpcji zwrotnej przez kanaliki nerkowe. Przy zaalkalizowaniu moczu czas eliminacji rodka jest znacznie przeduony [91].

Znane s przypadki psychoz spowodowanych kumulacj rodka w organizmie na skutek utrudnionej eliminacji [98].

Mocz kwany Mocz zasadowy K N M K N M

RZ

Ry. 6. Wpyw pH na resorpcj zwrotn sabych zasad w kanaliku nerkowym. K - krew, N - nabonek kanalika nerkowego, M - mocz, RZ - resorpcja zwrotna,W -wydalanie [91]

44

Amantadyna i amfetamina

Amantadyna jest lekiem stosowanym w chorobie Parkinsona. Powoduje

uwalnianie DA z neuronw dopaminergicznych, co pokrywa si z dziaaniem amfetaminy,

ale wpywa sabiej od niej na uwalnianie NA. Wynikiem tej interakcji moe by zaostrze-

nie psychoz, bezsenno, pobudzenie [98].

Inhibitory monoaminooksydazy i amfetamina

Interakcja ta zachodzi midzy aminami sympatykomimetycznymi o dziaaniu

porednim (amfetamina, deksamfetamina, hydroksyamfetamina, metamfetamina, efedryna,

MDMA, mefentermina, metylfenidat, pseudoefedryna i inne) a inhibitorami

monoaminooksydazy (MAO-I), przede wszystkim tymi nieselektywnymi (iproniazyd,

izokarboksazyd, fenelzyna, tranylcypromina).

Monoarninooksydaza A (MAO-A) deaminuje adrenalin, noradrenalin,

serotonin, natomiast MAO-B dopamin, fenyloetyloamine, tyramin. Inhibitory MAO-A

(Moklobemid) znajduje gwnie zastosowanie w leczeniu depresji, a inhibitory MAO-B

(Selegilina) jako leki przeciw chorobie Parkinsona. Nieselektywne inhibitory s

wycofywane z lecznictwa ze wzgldu na liczne efekty niepodane (m.in. interakcje

chee.se effect" ze wzgldu na kumulacj tyraminy) [50].

Rwnoczesne przyjcie nieselektywnego MAO-I i amfetaminy moe spowo-

dowa tachykardi, ble wiecowe, silne ble gowy. Moe wystpi sztywno karku,

uderzenia gorca, intensywne pocenie, mdoci, wymioty, hipertonia koczyn, czasami

mog wystpi ataki epilepsji. Zdarzaj si niebezpieczne dla zdrowia i ycia krwotoki

rdczaszkowe, arytmie i zatrzymanie serca. Te powane skutki interakcji s wynikiem

nadmiernej stymulacji adrenergicznej.

W czasie leczenia nieselektywnymi MAO-I dua ilo NA zostaje zgromadzona

w zakoczeniach nerww adrenergicznych, nie tylko w mzgu, ale i w obrbie wkien

unerwiajcyh naczynia krwionone. Stymulacja zakocze nerwowych przez porednio

dziaajce monoaminy spowoduje uwolnienie zmagazynowanej tam NA i silne pobudzenie

receptorw adrenergicznych. Wynikiem tego jest skurcz naczy i znaczny wzrost cinienia

krwi. Krwotoki rdmzgowe s nastpstwem przerwania naczy mzgowych na skutek

tak wysokiego cinienia krwi [98].

45

9. Kontrola aknienia i anorektyczne dziaanie pochodnych amfetaminy

9.1. Orodkowa kontrola aknienia

Odczuwanie godu bd sytoci jest kontrolowane przez odpowiednie centra

zlokalizowane w podwzgrzu. Orodek godu mieci si w bocznym podwzgrzu.

Znajdujcy si w czci boczno-przyrodkowej podwzgrza orodek sytoci jest

pobudzany poprzez neurony wraliwe na glukoz i prawdopodobnie insulin. Uwalniany

kilka godzin po posiku hormon wzrostu (somatotropina) hamuje orodek sytoci, co

w rezultacie powoduje aktywacj orodka godu [50].

W regulacj zachowania zwizanego z pobraniem pokarmu (pobudzenie apetytu,

woenie pokarmu do ust, ucie, poykanie) obok orodkw godu i sytoci zaangaowane

s systemy neuronalne takie jak: szlak nigrostriatalny zwojw podstawy mzgu oraz

system limbiczny, przede wszystkim jdro migdaowate. U czowieka kontrola godu moe

by zdominowana przez struktury korowe bd odruchy warunkowe. Dodatkowo

znaczenie maj take aspekty kulturowe, psychiczne i finansowe. Generalnie, czowiek

stara si jada zgodnie ze swoim rozkadem dnia, a nie wtedy gdy pobudzony jest orodek

godu, cho zaley od niego ilo pobranego pokarmu. Otyo zwizana z organicznym

uszkodzeniem centrw podwzgrza jest rzadka, cho u wielu otyych dziaanie orodkw

godu i sytoci jest zaburzone.

NA dziaajc na - i -adrenoreceptory jest jednym z neurotransmitterw

biorcych udzia w hamowaniu apetytu przez oddziaywanie orodka sytoci na orodek

godu.

Dowiadczenie z 6-hydroksydopamin (powoduje zniszczenie aksonw adrener-

gicznych) pozwala sugerowa udzia szlaku midzy istot czarn a ciaem prkowanym

w kontroli pobierania pokarmu. Zaaplikowanie 6-hydroksydopaminy w ten sposb, e

spowoduje selektywn destrukcj szlaku nigrostriatalnego z obu stron wywouje cakowit

adypsj (nieprzyjmowanie pynw) i afagi (nieprzyjmowanie