Asoc. Colombiana de Medicina Interna – ACMI

Asoc. Colombiana de Infectología – ACIN

Asoc. Colombiana de Neurología –ACN

Fellow: American College of Physicians

Editor asociado: Acta Rheumatologica (Barcelona)

IL-1 & TGF-β: importancia en

patogénesis de OA

ALEJANDRO MELO FLORIÁN M.D., F.A.C.P.

MIEMBRO:

CONGRESO IOCIM 2014 – RIVIERA MAYA

- Síndrome agrupando afecciones con mecanismos:

genéticos, ortopédicos e inmunorreumatológicos

- Termina en falla de la articulación como órgano

(semejante a falla cardíaca o renal)

Afecta tejidos avasculares, sin drenaje

linfático.

Berenbaum F. Osteoarthritis as an inflammatory disease (osteoarthritis is not osteoarthrosis!).Osteoarthritis Cartilage. 2013 Jan;21(1):16-21.

B.J.E. de Lange-Brokaar, et al. Synovial inflammation, immune cells and their cytokines in osteoarthritis: a review. Osteoarthritis and Cartilage. 2012

Dec; 20 (12): 1484-1499.

¿Qué es la OA?

http://www.100pies.net/informacion-imagen.asp?iType=44&iPic=602

OA:

Una condición mortal

Estudio Año Cohorte N Seguim.

Años

SMR Causa

Muerte

Monson 1976 Hospital 617 H 10.3

M11.2

111 IAM 51%

ECV 13%

TGI 6%

Lawrence 1989 NHANES I 2384 5 M1.17

F 1.45 IAM 38%

ECV 9.1%

Cerhan 1995 Poblacional 296 28 1.45

Watson 2003 GPRD 163.274 4.7 19.5

Haara 2003

2004

Población 3595 15-17 1.23

Ryder JJ Ann Rheum Dis 2008; 67: 584-91

Hochberg MC. Clin Exp Rheumatol 2008; 26: S120-4

¿Cuál es el Desafío Médico

de la OA ?

Cambiar paradigma de la Enfermedad

Nueva patogénesis

Alta frecuencia en la población

Elevado costo de tratamiento

Disminuye calidad de vida

Serias co-morbilidades

Etiología multifactorial

Múltiples orígenes del dolor

COLOMBIA

Estimaciones 1985-2005 y Proyecciones 2006-2020 anualizadas por Sexo y Edad

Grupos Quinquenales de Edad

Grupo 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

Edad Total Total Total Total Total Total Total

Total 45,508,205 46,043,696 46,581,372 47,120,770 47,661,368 48,202,617 48,747,632

15-19 4,394,301 4,406,282 4,403,917 4,389,865 4,369,027 4,346,059 4,321,287

20-24 4,047,540 4,110,254 4,170,529 4,224,429 4,266,894 4,295,244 4,308,707

25-29 3,615,528 3,679,297 3,747,360 3,818,333 3,889,478 3,958,276 4,022,705

30-34 3,266,736 3,324,246 3,376,023 3,425,572 3,479,194 3,540,579 3,606,258

35-39 2,919,906 2,949,380 3,002,595 3,071,541 3,142,542 3,207,054 3,265,690

40-44 2,936,124 2,926,655 2,903,209 2,876,757 2,863,466 2,873,049 2,903,201

45-49 2,742,033 2,794,374 2,835,914 2,865,832 2,882,868 2,887,312 2,878,517

50-54 2,286,879 2,374,068 2,461,645 2,545,876 2,621,460 2,685,052 2,736,436

55-59 1,814,786 1,890,366 1,968,796 2,049,945 2,133,318 2,217,983 2,302,389

60-64 1,411,771 1,472,681 1,532,911 1,593,953 1,658,450 1,727,911 1,800,533

65-69 1,045,929 1,087,216 1,137,737 1,193,514 1,250,415 1,307,087 1,363,337

70-74 832,587 837,498 845,737 862,320 889,310 925,110 966,207

75-79 589,649 616,936 642,873 662,822 675,714 683,052 700,858

80 Y MÁS 593,511 612,088 630,829 649,882 669,399 689,484 709,973

> 65 años 3,061,676 3,153,738 3,257,176 3,368,538 3,484,838 3,604,733 3,740,375

Porcentaje 6.73% 6.85% 6.99% 7.15% 7.31% 7.48% 7.67%

6.20%

6.40%

6.60%

6.80%

7.00%

7.20%

7.40%

7.60%

7.80%

20

10

20

11

20

12

20

13

20

14

20

15

20

16

Porcentaje

Porcentaje

Enfermedad cardíaca isquémica Enfermedad Cerebrovascular

Total enfermedad músculo-esquelética

OA

HIV/SIDA

EPOC

Cirrosis hepática

Asma

AR 0 2 10 6 8 4

Años de vida con discapacidad (millón)

27 millones de personas

2008 en E.U.

Carga de incapacidad de la

enfermedad músculo-esquelética

Reginster J, Khaltaev N. Introduction and WHO perspective on the global burden of musculoskeletal conditions. Rheumatology 2002;41:1–2.

Nueva definición de estados

en OA

IDENTIFICAR FORMAS TEMPRANAS

PRE-RADIOLOGIA

MRI - Ultrasonido

RADIOLOGIA

DAÑO ARTICULAR

OA TEMPRANA DX CORRIENTE ESTADO FINAL

REEMPLAZO

OPORTUNIDAD DE

TRATAMIENTO

KRAUS / CATTERAL 2011

CIRUGÍA

SÍNTESIS / DEGRADACIÓN

Fisiopatología de OA

Caracterizada por una fase de biosíntesis

acelerada: los condrocitos intentan

reparar la matriz extracelular dañada

Fase final de predominio de degradación:

enzimas proteolíticas condrocitarias

digieren la matriz y la erosión del

cartílago se acelera.

OA y índrome etabólico

La Obesidad inducida por OA se incluye

ahora en un fenotipo mayor denominado "OA

metabólica"

La OA se asocia con diversos parámetros de

Síndrome Metabólico (incluyendo diabetes

de tipo 2) y con el exceso de mortalidad

cardiovascular relacionada con DM II.

Sellam J, Berenbaum F. Osteoarthritis and obesity. Rev Prat 2012; 62(5):

621-624 Rai MF, Sandell LJ. Inflammatory mediators: tracing links between

obesity and osteoarthritis. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 2011; 21(2): 131-142

Berenbaum, F. SP0103 RAISING AWARENESS - THE PERSPECTIVE OF EULAR. Ann Rheum Dis June 2014 Volume 73 Supplement 2

¿Qué ocurre en OA?

Factores de riesgo/tiempo

L.SANDELL NATURE REVIEW RHEUMATOLOGY 2012

OOA-3 OA-1 OA-2

Genes asociados

con susceptibilidad

Sox WNT

IGF-1 RECP

ESTROGENO

c

MMP IL4R

COMP

Genes probablemente asociados

con inducción y/o control de los

mecanismos de daño EMC

Gen asociado con susceptibilidad De OA de Rodiila y cadera

RUNX-2

IL-1 Moduladores de respuesta EMC condrocito

Patrones clínicos y

subtipos de OA

IL4

LRCH-1

COL2A1

Gen asociado displasia de cadera

DISPLASIA ESPONDILO-EPIFISIRIA

TXNDC3 CALM-1 Genes en estudio

Tomado y modificado

DR J.Moreno Mexico

Etiopatog. AR 2008

14

Despolimerización de agregados proteoglicanos

Goldring MB & Marcu KB: Cartilage homeostasis in health and rheumatic diseases Arthritis Res & Ther 2009, 11:224 (doi:10.1186/ar2592).

Membrana

sinovial

Cartílago

calcificado

Fuerzas

mecánicas

Productos de

ruptura

cartilaginosa

Homeóstasis de cartílago

Macrófagos

sinoviales

Fibroblastos

sinoviales

CA

RT

ÍLA

GO

S

INO

VIA

L

Jean Pierre Pelletier, Johanne Martel Pelletier, David Howell. Chapter 104. Ethiopathogenesis of

osteoarthritis. En: Koopman WJ Editor: Arthritis and Allied conditions. A textbook of rheumatology. Ed

13 pág 1976

Inmunohistoquímica para IL-1

IL-1α. Principalmente intracelular, adherida a membrana celular, efectos paracrinos en célula secretora.

IL-1β. Secretada a la circulación, interactúa con dos tipos de receptores:

- Tipo I: en la mayoría de las células del cuerpo,

mediador de las respuestas clásicas de la IL-1.

- Tipo II: se encuentran sobre linfocitos B, neutrófilos,

monocitos y células de médula ósea.

IL-1ra. Antagonista del receptor de IL-1, impide la unión de IL-1α e IL-1β a los sus receptores.

Tipos de IL-1

Pujol JP: Physiopathologie du cartilage arthrosique. Rev Prat (Paris) 1998; 46: (Suppl 19) S8-S10

Relevancia de IL-1 en OA

1. IL-1 se une a receptor en

membrana celular

2. Desencadena síntesis de MMP

3. Inhibe actividad anabólica del

condrocito

4. Aumenta Óxido Nítrico

inducible (iNOs).

Pujol JP: Physiopathologie du cartilage arthrosique. Rev Prat (Paris) 1998; 46: (Suppl 19) S8-S10

Relevancia de IL-1 en OA

El cartílago es blanco de IL-1

Juega un papel en el inicio de OA por la gran

sensibilidad de condrocito a IL-1

Con 1% de receptores ocupados

ocurren cambios catabólicos

Efecto deletéreo de IL-1 en

cartílago

CONTROL IL-1 TNF - α

Blanco FJ

Evidencia BIOQUÍMICA de sinovitis por IL-1

PgE2 de sinoviocitos es mayor por IL-1β, vs.

otras citoquinas; mayor en etapas tempranas de

OA.

Benito M, Veale D, FitzGerald O, et al: Synovial tissue inflammation in early and late osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1263–1267

Evidencia de sinovitis en pacientes

con OA dolorosa de rodilla

D'Agostino MA, et al. EULAR report on the use of ultrasonography in painful knee osteoarthritis. Part1: prevalence of inflammation in osteoarthritis. Ann Rheum Dis.

2005;64(12):1703-1709

Compromiso de hueso subcondral en

OA por IL-1

• Remodelación del hueso subcondral en OA: • Se forman canales y microfracturas entre el hueso

subcondral y el cartílago no calcificado

Martel-Pelletier J & Pelletier JP . Ther Adv Musculoskel Dis 2010; 2(2): 95-104

Sibakawa A et al. Osteoarthritis and Cartilage 2005; 13( 8): 679–687

IL-1 e injuria articular

En modelos preclínicos, trauma contuso

induce expresión de IL-1, MMP-3

fibronectina, disminuye proteoglicanos

Hacia dos semanas después del trauma

Pickvance EA et al. Immunolocalization of selected cytokines and proteases in canine

articular cartilage after transarticular loading. J Orthop Res. 1993 May;11(3):313-23.

IL-1 y adipocinas

Los Osteoblastos en OA responden a

adipocinas con inducción de actividad

inflamatoria.

Junker S et al ANALYSIS OF THE EFFECT OF ADIPOKINES ON WNT

SIGNALING IN OSTEOARTHRITIS OSTEOBLASTS. Ann Rheum Dis June 2014

Volume 73 Supplement 2

.

Choi JA et al. MR Imaging of Articular Cartilage Physiology. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2011 May ; 19(2):

249–282

Imaginología de cambios de

homeóstasis cartilaginosa

Cambios de homeóstasis de cartílago:

aumento de H20

Choi JA et al. MR Imaging of Articular Cartilage Physiology. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2011 May ; 19(2): 249–282

Homeóstasis alterada en cartílago por

lesión en LCA

Choi JA et al. MR Imaging of Articular Cartilage Physiology. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2011 May ; 19(2): 249–282

Alteración de homeóstasis de

cartílago tras reconstrucción de

ligamento

1 año después de ruptura LCA las imágenes de control (derecha)

muestran daño cartilaginoso persistente

Expresión de MMP en cartílago

luego de cirugía

MMP-3 / (IL-1) : elevados en

pacientes con lesiones

cartilaginosas al ingreso

Un año después, a pesar de

aspecto artroscópico normal,

MMP-3 / (IL-1) siguieron altos,

indicando remodelación o

degeneración temprana del

cartílago

Vasara AI et al. Persisting high levels of synovial fluid markers after cartilage repair: a pilot study.

Clin Orthop Relat Res. 2009 Jan;467(1):267-72

MMP-3 como biomarcador

inducido por IL-1

MMP-3

(Estromelisina 1)

degrada

Proteoglicanos

Elevada en OA

temprana

Heard BJ et al. Matrix metalloproteinase protein expression profiles cannot distinguish between normal andearly osteoarthritic synovial fluid . BMC Musculoskeletal Disorders

2012; 13:126

Osteólisis en prótesis cementada

Youn-Soo Park et al. Revision Total Hip Arthroplasty Using a Fluted and Tapered Modular Distal Fixation Stem With and Without Extended Trochanteric Osteotomy . The Journal of Arthroplasty

2007; 22(7): 993–999

Hirayama T. Toll-like receptors and their adaptors are

regulated in macrophages after phagocytosis of

lipopolysaccharide-coated titanium particles. Journal

of Orthopaedic Research. 2011 Jul;29(7):984-92.

Los macrófagos fagocitan partículas

metálicas de desgaste.

producen mediadores que pueden inducir:

Respuesta celular del huésped.

El aflojamiento aséptico del implante.

Department of Orthopaedic Surgery, Yamagata University School of

Medicine, 2-2-2 Iida Nishi, Yamagata 990-9585, Japan.

St Pierre CA, et al. Periprosthetic osteolysis:

characterizing the innate immune response to

titanium wear-particles. Journal of Orthopedic

Research. 2010 Nov; 28 (11): 1418-24.

Ti induce secreción de IL-1β por los

macrófagos:

La emisión asociada de señales de IL-1

produce reclutamiento de neutrófilos.

University of Massachusetts Medical School, Lazare Research

Building, 364 Plantation St, Worcester, Massachusetts 01605, USA.

IL-1 como causal de OA

Sinovial

• En etapas pre-clínicas de OA

• Detectada por: Ecografía, Inmunohistoquímica

Cartílago

• Cambios en matriz cartilaginosa

• Detectada por imágenes Dx

Hueso subcondral

• Cambios en Matriz cartilaginosa

• Mayor alteración en imágenes diagnósticas

Escenario Qx

• Proceso inflamatorio posquirúrgico

• IL-1 en interfase de prótesis

• Detectada por osteólisis, aflojamiento

• Induce crecimiento,

proliferación,

diferenciación en

células blanco

• Proteína de

superfamilia de

factores de

crecimiento.

¿Qué es TGF-β?

Rol de TGF-β

Promueve condrogénesis

Induce diferenciación de células

mesenquimatosas a nuevos

condrocitos

Promueve síntesis de matriz

cartilaginosa

Osteoarthritis Cartilage, 2010 Jun, 18(6); 825-9.

Promueve diferenciación

de células

mesenquimatosas a

nuevos Condrocitos.

Grande DA, Shah NV ORS, et al: Regeneration of Cartilage Surfaces. JAAOS. 2011;19:59-62

TGF-β y Condrogénesis

TGF-β promueve crecimiento de condrocitos

en placa de crecimiento (B)

TGF-β y condrogénesis

• Keller B, Yang T, Chen Y, Munivez E, Bertin T, Zabel B, Lee B: Interaction of TGFβ and BMP signaling pathways during chondrogenesis. PLoS One, 2011, 6: e16421

Sin TGF- β Con TGF- β

TGF-β indujo síntesis de matriz

cartilatinosa (captación de 35S)

NORMAL BAJO IL-1

CON TGF-β CON TGF-β (al 4º día)

van Beuningen HM, van der Kraan PM, Arntz OJ, van den Berg WB. In vivo protection against interleukin-1-induced articular cartilage damage by transforming growth factor-beta 1: age-related differences. Ann Rheum

Dis. 1994 Sep;53(9):593-600

Síntesis de proteoglicanos

inducida por TGF-

Annals of the Rheumatic Diseases, 1993; 52: 185-191.

La revisión de diferentes publicaciones

encuentra que TGF-β es esencial para

integridad del cartílago por:

Prevenir lesión

Estimular reparación.

DAVIDSON E. N. Blaney ; VAN DER KRAAN P. M. ; VAN DEN BERG W. B: TGF-β and

osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage. 2007

TGF-β & OA: Conclusiones

Controlar dolor.

Mejorar síntomas y funcionalidad :

Mantener y mejorar movilidad articular.

Mejorar calidad de vida.

Limitar a largo plazo progresión del daño

articular = Modificación Estructural

Educar paciente sobre enfermedad y manejo.

Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al: OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2008;16(2):137-62.

Objetivos de tratamiento en OA

Tratamiento Quirúrgico

Lavado articular Sinovectomía farmacológica

Corticosteroides – orgoteína

ác. Hialurónico

Rehabilitación – fisioterapia – ortesis

analgesia no farmacológica

DMOADs

Inhibidores de IL-1 DIACEREINA

GLUCOSAMINA -CONDROITINA

AINES – analgésicos –

NO FARMACOLÓGICA

ahorro articular bastón – plantillas –

EJERCICIO articular y la fuerza muscular

Programa educación personal y familiar: régimen dietético,

pérdida de peso, prevención.

Terapia en OA

“Terapia que previene, retrasa o revierte las lesiones cartilaginosas de la OA in vivo en Estudios Clínicos en Humanos; al menos 3 años de duración” Métodos: Rx y estrechamiento articular; qMRI en validación

Lequesne M, et al: Guidelines for testing slow acting drugs in osteoarthritis. J Rheumatol Suppl. 1994 Sep;41:65-71

Modificación Estructural en OA

Modificación Estructural La mejor técnica recomendada por OARSI /

OMERACT es la radiográfica con medición

del Estrechamiento del Espacio Articular

(JSN).

Adecuada evaluación del JSN permite

evaluación de resultados en estudios clínicos

de odificación structural.

Ornetti P, et al. OARSI-OMERACT definition of relevant radiological progression in hip/knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2009 Jul;17(7):856-63.

Conclusiones OA 2014 No es exclusiva de la vejez

Componente genético e inflamatorio importantes

IL-1: lenguaje molecular común a estructuras

articulares

IL-1 y MMP alteran homeóstasis en escenarios Qx.

TGF-β puede ayudar a rol terapéutico en OA

Diagnóstico temprano mejora pronóstico; prevención

de mortalidad???

Modificadores estructurales pueden tener papel en

mejorar deterioro articular

Importante educación al paciente y entorno de soporte

Alejandro Melo-Florián MD, FACP alejandromeloflorian@gmail.com http://www.scoop.it/u/alejandro-melo-florian http://about.me/alejandromeloflorian http://alejandromeloflorian.wix.com/alejandromeloflorian

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