รศ.นพ.วระศกด นาวารวงศหวหนากองบรรณาธการ

ฉบบท 4/มนาคม 2555

ขาวประชาสมพนธ

สาสนจากหวหนากองบรรณาธการ

จลสาร Lymphoma Newsletter ฉบบททานถออยในมอน เปนฉบบท 1 ประจ�าเดอน มนาคม ป พ.ศ. 2555 ส�าหรบจลสารฉบบนกมเนอหาทนาสนใจตางๆ มากมาย

เรมจาก Pathology Forum อาจารยนายแพทยธรรมธร อาศนะเสน ไดกรณาเขยนเรอง Plasmablastic neoplasm อาจารยแพทยหญง กาญจนา จนทรสง ไดกรณา review เรอง Primary testicular lymphoma และ อาจารยนายแพทย พระพล วอง ได review เรอง Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with diffuse large B cell lymphoma relapsed after autologous stem cell transplantation

สวน Interesting Articles อาจารยแพทยหญงลลตา นรเศรษฐธาดา อาจารยนายแพทย สมชาย วงศขนต กรณาคดเลอก paper ทรวบรวมจากการประชม ASH ครงท 53 เมอตนเดอนธนวาคม 2554 และวารสาร สวน Case discus-sion อาจารยแพทยหญง จตตมา ศรจระชยไดน�าเสนอ ผปวยทมาดวยปญหาไอแหงๆ มา 2 สปดาห ไอมากเวลานอนหงาย สรปเปน T lymphoblastic leukemia/lymphoma สวนอก case discussion อาจารยนายแพทย ธวชชย สวรรณบรรณ ไดน�าเสนอผปวยทมาดวยกอนทคอโต 4 เดอน สรปเปน primary thyroid lymphoma ส�าหรบ Q and A ไดน�าเสนอความเหนเกยวกบ การใช Rituximab maintenance ในผปวย follicular lymphoma หวงวาบทความตางๆ ในจลสารฉบบนคงท�าใหสมาชกทงหลายไดรบความรและความเขาใจเกยวกบโรค lymphoma ไมมากกนอย ถาทานมปญหาหรอขอสงสยหรอตองการจะให ค�าแนะน�าขอความกรณาสง email มาท tlsg.info@gmail.com

ในวนเสารอาทตยท 25-26 สงหาคม 2555 น ทางชมรมฯ จะมการจดงาน ประชมวชาการ การอบรมระยะสน ครงท 6 ประจ�าป 2555 (The 6th Lymphoma Education Course) ภายใต Theme “Controversies in Lymphoma” ณ โรงแรมกรงศร รเวอร จ.พระนครศรอยธยา

เมอวนท 5-6 พฤษภาคม พ.ศ. 2555 ทผานมาน ทางสมาคมโลหตวทยาแหงประเทศไทย ไดจดการประชมสมมนาวชาการ GVHD Symposium: The State of the Art ณ โรงแรมเซนทาราแกรนด เซนทรลเวลด โดยเชญ speaker จากตางประเทศมารวมบรรยายในงาน และมแพทยแพทยผเชยวชาญสาขาโลหตวทยาเขารวมฟงบรรยายเปนจ�านวนมาก

ในวนท 12-15 มนาคม 2555 ทผานมาทางสมาคมโลหตวทยาแหงประเทศไทย ไดมการจดงานประชมวชาการประจ�าป ครงท 41 ณ หองเวลดบอลรม โรงแรมเซนทาราแกรนด เซนทรลเวลด ใน Theme "Controversies in Hematology" โดยในวนพฤหสบดท 15 มนาคม 2555 มหวขอประชมวชาการทเกยวกบการรกษาโรคมะเรงตอมน�าเหลองทง Marginal Zone Lymphoma บรรยายโดย รศ.นพ. สภร จนทจารณ Primary Mediastinal B-cell Lymphoma บรรยายโดย ผศ.นพ. อดมศกด บญวรเศรษฐ และ DLBCL in the Elderly บรรยายโดย ผศ.นพ. นพดล ศรธนารตนกล ด�าเนนการบรรยาย โดย ศ.นพ. ธานนทร อนทรก�าธรชย มแพทยผเชยวชาญสาขาโลหตวทยาใหความสนใจเขารวมฟงการบรรยายเปนจ�านวนมาก

รศ.นพ. ธรรมธร อาศนะเสน ภาควชาพยาธวทยา คณะแพทยศาสตร โรงพยาบาลจฬาลงกรณPathology forum

PLASMABLASTIC NEOPLASM (PBN)

High-grade hematologic malignancy ทเซลลมรปรางเหมอน plasmablast หรอ immunoblast โดยม immunophenotype เปน plasma cell (CD20-, CD138+/-, CD38+, MUM1+, cytoplasmic Ig+) อาจเปน plasmablastic lymphoma (PBL) หรอ plasma cell neoplasm (PCN) ลกษณะอยางนเรยกวา PBN แมไมสามารถแยก PBL จาก PCN ไดในทกราย แตพอมหลกเกณฑคราวๆ ดงน

1. ยอมเพมEBER,HHV8,ALKและ/หรอimmunoglobulin(kappa,lambda,IgG,IgAและIgM)และ CD30แปลผลไดดงน • ถา EBER+, HHV8-, ALK- เปน PBL (HIV infection, oral cavity) • ถา EBER+, HHV8+, ALK- CD30+ เปน Primary effusion lymphoma • ถา EBER-, HHV8+, ALK- IgM+, lambda+ เปน Large B-cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castleman disease • ถา EBER-, HHV8-, ALK+ เปน ALK+ Large B-cell lymphoma • ถา EBER-, HHV8-, ALK- immunoglobulin restriction เปน PCN

2. ถามOsteolyticlesions,diffusebonemarrowinvolvement,M-proteinใหสงสยไปทางPCN

3. ถาไมมmarkerหรอไมสามารถตดสนไดแนะนำาใหรายงานผลวาเปนPBNและใหdifferentialdiagnosis โรคดวย

ตวอยาง ผปวยอาย 50 ป ม multiple bone lesions และม extramedullary involvement แตไมม serum M protein เซลลมะเรงมลกษณะดงภาพ (Figure 1) และผลอมมโนฮสโตเคมเบองตน CD20-, CD138+/-, CD38+, MUM1+, cytoplasmic Ig+ และยอม EBER+ จงสงสย PBL ทม bone marrow involvement แตไมสามารถตด PCM with prominent plasmablastic feature จากการศกษาพบวาในผปวย immunocompetent PCN พบ EBV+ ไดถงรอยละ 15 ของ extramedullary plasmacytoma และ รอยละ 6 ของ plasma cell myeloma ในขณะท ผปวย PBL พบ EBV- ไดรอยละ 26 เหนไดวาการสงยอม EBER ตวเดยวอาจไมเพยงพอในการแยก PBL จาก PCN และปจจบนยงไมมขอมลทาง molecular หรอ cytogenetic ชวยแยก PBL กบ PCN ตองใชลกษณะทางคลนกประกอบ เพราะฉะนน

ปญหาในตวอยางรายนตกอยในกลม systemic EBV-associated plasmablastic neoplasm แลวรายงานผลวนจฉยเปน “EBV+ plasmablastic neoplasm, probably representing plasmablastic lymphoma or plasma cell myeloma with numerous plasmablasts. Please correlate with clinical findings in establishing definite diagnosis.” หมายเหต: PCN ครอบคลม plasma cell myeloma และ high-grade primary extramedullary plasmacytoma

Figure 1. Plasmablastic neoplasm

Reference: 1. Lorsbach R B, His E D, Dogan A, Fend F: Plasma cell myeloma and related neoplasms. Am J Clin Pathol 2011; 136: 168-182 2. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) clinical practice guidelines in oncology: Non-Hodgkin’s lymphomas V.1.2010

2

ผศ.พญ. กาญจนา จนทรสงหนวยโลหตวทยา ภาควชาอายรศาสตร โรงพยาบาลศรนครนทรReview article 1

PrimaryTesticularLymphoma

Primary Testicular Lymphoma (PTL) เปนมะเรงทพบไมบอยนกมอตราการเกดประมาณรอยละ 3-5 ของมะเรงอณฑะและพบประมาณรอยละ 1-2 ของมะเรงตอมน�าเหลองชนด non-Hodgkin อยางไรกดมะเรงชนดนเปนมะเรงอณฑะทพบบอยทสดในผชายทอายเกน 60 ปขนไป โดยพบชนดยอยเปน diffuse large B cell (DLBCL) มากทสดประมาณรอยละ 80-90 รองลงมาเปน Burkitt lymphoma และ follicular lymphoma มะเรงตอมน�าเหลองชนดนพบไดนอย มกพบในผปวยสงอาย อายเฉลยของผปวยประมาณ 65-68 ป ในผปวยทตดเชอ HIV พบ lymphoma ชนดนไดบอยกวาและอายเฉลยของผปวยนอยกวาทพบในคนทวไป พยากรณโรคในผปวยทตดเชอ HIV ไมดผปวยมกเสยชวตอยางรวดเรว1,2

อาการทางคลนก ผปวยมกมอาการอณฑะโตขนขางเดยวอยางรวดเรวภายในเวลาไมกสปดาหโดยไมเจบปวด แมวาผปวยทมรอยโรคในอณฑะทงสองขางตงแตแรกจะพบไมบอยนก แตระหวางตดตามการรกษาพบวาผปวยถงรอยละ 35 เกดรอยโรคขนในอณฑะอกขางหนงรวมดวย ผปวยประมาณรอยละ 25-40 มอาการของ B symptoms บางรายมรอยโรคลกลามไปส scrotum, epididymis, spermatic cord และ ตอมน�าเหลอง retroperitoneal บรเวณใกลเคยง ในกรณทมการลกลามไปสผว scrotum ผปวยอาจมอาการเจบแปลบบรเวณอณฑะได 3 ผปวย PTL มกมรอยโรคนอกตอมน�าเหลองบรเวณ Waldeyer’s ring, ผวหนง ปอด และ สมอง3,4 รวมดวย ในกรณไดรบการรกษาจนโรคสงบอาจเกดโรคกลบเปนซ�าหรอลกลามในต�าแหนงเหลานน จงตองไดรบการตรวจประเมนต�าแหนงตางๆ เหลานนตงแตแรกวนจฉยและตรวจประเมนเปนระยะหลงจากนน ระดบ serum LDH ชวยบอกความรนแรงของโรคและเปนประโยชนในการตดตามอาการของผปวย สวน tumor markers อนเชน serum β-HCG และ serum α-fetoprotein มกมระดบปกตยกเวนผปวยสวนนอยบางรายอาจมระดบสงขนเลกนอยได ขอมลในปจจบนยงไมสามารถระบสาเหตของการเกด PTL ได แตพบวามอบตการณเพมขนบางในผปวยทมภาวะ cryptorchidism และ filiarasis.

ลกษณะทางพยาธวทยา

กอนมะเรงมกมขนาดใหญพอสมควร ขนาดเสนผาศนยกลางเฉลยประมาณ 6 เซนตเมตร หนาตดเปน lobulated mass อาจมสครม น�าตาลออน เหลองออน หรอ สชมพ สวนใหญเซลล lymphoma มกกระจายเบยดแทรกอยระหวางเนอเยอปกตทวไปหมด แตบางรายอาจมลกษณะเปนกอนๆ แทรกในตวอณฑะกได อาจพบการกระจายไปยง epididymis, spermatic cord และเนอเยอขางเคยงได Lymphoma cell มกมขนาดปานกลางถงใหญ nucleusใสรปกลมหรอรปไข chromatin ละเอยด เหน nucleolus ขนาดเลกหลายอน cytoplasm นอยตดสมวงอมน�าเงน ในบางรายอาจตรวจพบกลมของเซลล lymphoma ทมขนาดคอนขางใหญ cytoplasm มากและเชอมตดกน เหน nucleolus เดนชด ลกษณะคลาย undifferentiated carcinoma ได เซลล lymphoma มกยอมตด pan B-cell markers ไดแก CD19, CD20, CD22 และ CD79a ตรวจพบ cytoplasmic immunoglobulin ประมาณรอยละ 50-75, CD10 ประมาณรอยละ 30-60, MUM1 ประมาณรอยละ 35-65, BCL6 ประมาณรอยละ 60-90, ตรวจ proliferative index ดวยการยอม Ki-67 พบวาสวนใหญใหผลบวกเกนกวารอยละ 40 ของเซลล

การรกษา การรกษา PTL ควรใชหลากหลายวธการรวมกน เรมดวยการท�า orchidectomy ดานทมรอยโรคกอนแลวตามดวยเคมบ�าบดและรงสรกษาโดยฉายรงสบรเวณถงอณฑะดานตรงขามรอยโรคเพอปองกนการเกดโรคกลบทบรเวณนน และเนองจากผปวย PTL มอตราการเกดโรคซ�าในระบบประสาทสวนกลางไดบอยจงควรใหเคมบ�าบดเขาน�าไขสนหลงเปนการปองกนไวดวยสตรเคมบ�าบดทใชในการรกษา PTL สตรหลกไดแกสตร CHOP ในกรณทชนเนอยอมตด CD 20 การให Rituximab รวมดวยเปนเคมบ�าบดสตร R-CHOP ชวยใหผลการรกษาดขน ขอมลจากการศกษา Phase II prospective study IELSG-10 trial5 ซงตพมพในป พศ. 2554 ศกษาผปวยจ�านวน 53 รายทเปน stage I-II TPL โดยผปวย stage I ไดรบเคมบ�าบดสตร R-CHOP 21 จ�านวน 6 รอบ สวนผปวย stage II

3

หากประเมนผลหลงการรกษาดวย R-CHOP21 ครบ 3 รอบแลวได CR จะไดรบยาตออก 3 รอบรวมเปน 6 รอบ หากไมได CR หลงใหยาครบ 3 รอบผปวยจะไดยาตอจนครบ 8 รอบการรกษา ผปวยทกรายไดรบ methotrexate 12 มก.เขาน�าไขสนหลงสปดาหละครงจ�านวน 4 ครงเพอปองกนโรคกลบเปนซ�าทระบบประสาทสวนกลาง รวมกบไดรบการฉายรงสขนาด 25-30 Gy ทบรเวณอณฑะดานตรงกนขามเพอปองกนการกลบเปนซ�าทต�าแหนงนน หลงตดตามผลการรกษา 65 เดอน พบวาผปวยมอตรารอดชวตโดยรวม (OS) ทระยะเวลา 5 ป รอยละ 85 และมอตรารอดชวตโดยไมมอาการลกลามของโรค (PFS) ทระยะเวลา 5 ป รอยละ 75 ไมมผปวยรายใดเกดโรคกลบเปนซ�าทอณฑะ แตมผปวย 3 รายเกดโรคซ�าในระบบประสาทสวนกลาง การรกษาโดยการผสมผสานทงการผาตด เคมบ�าบด และรงสรกษานใหผลการรกษาดกวาในสมยกอนมาก จากการศกษาขอมลยอนหลงในผปวย 373 ราย6 ผปวย 133 รายไดรบเคมบ�าบดรวมกบฉายรงสทถงอณฑะเพอปองกนการกลบเปนซ�า สวนอก 240 รายไดรบเฉพาะเคมบ�าบดโดยไมไดฉายรงสรวมดวยพบวาผปวยทไดรบการฉายรงสรวมดวยมคากงกลางของระยะเวลารอดชวต 5.9 ปสวนผปวยทไมไดรบการฉายรงสรวมดวยคากงกลางของระยะเวลารอดชวตสนกวาเพยง 2 ปเทานน นอกจากนนยงพบวาผปวยทไมไดรบการฉายรงสมอตราการเกดโรคกลบเปนซ�าทอณฑะสงกวาอยางมนยส�าคญทางสถต (P=0.0011) นอกเหนอจากการศกษานแลวยงมขอมลทชวยสนบสนนความส�าคญของการใชการรกษาผสมผสานในคนไขกลมนจากการศกษาในประเทศสหรฐซงวเคราะหขอมลของผปวย 769 รายพบวาผทไดรบการรกษาทงสองอยางรวมกนมคากงกลางของระยะเวลารอดชวต 14.3 ปสวนผทไดรบการรกษาอยางใดอยางหนงมคากงกลางของระยะเวลารอดชวต 9.4 ป7

ผปวย PTL มอตราการเกดโรคกลบเปนซ�าทระบบประสาทสวนกลางสงถงรอยละ 25 ภายใน 5 ป8 โดยรอยโรคมกมลกษณะเปนกอนในเนอสมองมากกวาเปนรอยโรคทเยอหมสมอง ดงนนจงแนะน�าใหท�าการปองกนโรคกลบเปนซ�าทต�าแหนงนโดยการใหเคมบ�าบดเขาไขสนหลงหรอฉายรงสทศรษะรวมดวยเสมอ ผปวยทอยใน stage III และ IV ควรรกษาโดยยดแนวปฏบตในการรกษาผปวย nodal DLBCL กลมทมความเสยงสง ในกรณทผปวยดอตอเคมบ�าบดสตรแรกหรอมโรคกลบเปนซ�าหลงหยดการรกษาควรยดแนวทางเชนเดยวกบการรกษา nodal DLBCL ทงนการเลอกวธการรกษาตองค�านงถง อาย สภาพรางกายทวไป โรคประจ�าตว และการรกษาทเคยไดรบมากอน

สรป PTL เปนโรคทพบไมบอย เดมพยากรณโรคไมคอยดนกแตในปจจบนผลการรกษาดขนมาก แนวทางการรกษาทแนะน�าคอ ใหตดอณฑะขางทเปนเนองอกออก ตามดวยเคมบ�าบดสตร R-CHOP 6-8 รอบรวมกบ methotrexate intrathecal 4 ครง และฉายรงสทอณฑะขางทเหลอเพอปองกนการกลบเปนซ�า

References 1. Shahab N, Doll DC. Testicular lymphoma. Semin . Oncol. 1999;26: 259-269. 2. Miedler JD, MacLennan GT. Primary testicular lymphoma. J Urol. 2007; 178: 2645 3. Vitolo U, Ferreri AJ, Zucca E. Primary testicular lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol. 2008; 65: 183-189. 4. Zucca E, Conconi A, Mughal TI, et al. Patterns of outcome and prognostic factors in primary large cell lymphoma of the testisin a survey by the International Extranodol Lymphoma Study Group. J Clin Oncol. 2003; 21: 20-27 5. Vitolo U, Chiappella A, Ferreri AJ, et al. First-line treatment for primary testicular diffuse large B-cell lymphoma with rituximab-CHOP, CNS prophylaxis, and contralateral testisirradiation: final results of an international phase II trial. J Clin Oncol 2011;29:2766-2772. 6. Zucca E, Conconi A, Mughal TI, et al. Patterns of outcome and prognostic factors in primary large-cell lymphoma of the testis in a survey by the International Extranodal Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003;21:20-27. 7. Gundrum JD, Mathiason MA, Moore DB, Go RS. Primary testicular diffuse large B-cell lymphoma: a population-based study on the incidence, natural history, and survival comparison with primary nodal counterpart before and after the introduction of rituximab. J Clin Oncol 2009;27:5227-5232 8. Telio D, Villa D, Shenkier T, et al. Diffuse large B-cell lymphoma with testicular involvement: outcome and risk of CNS relapse in the rituximab era. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011;118:780.

4

ผศ.นพ. พระพล วองคณะแพทยศาสตร มหาวทยาลยนเรศวรReview article 2

RigacciL,PucciniB,DoderoA,etal.

AllogeneichematopoieticstemcelltransplantationinpatientswithdiffuselargeBcell

lymphomarelapsedafterautologousstemcelltransplantation:AGITMOstudy.

AnnHematol2012,Jan14.[Epubaheadofprint]DOI10.1007/s00277-011-1395-9.

บทนำา การใชเคมบ�าบดขนาดสงรวมกบ autologous hematopoietic stem cell transplant (HSCT) เปนการรกษาทไดประโยชนในผปวย aggressive lymphoma ทกลบเปนซ�าครงแรก ผปวยทไมตอบสนองหรอกลบเปนซ�าอกครงภายหลงการท�า autologous HSCT เปนผปวยทมโอกาสรอดชวตนอยมาก ม overall survival นอยกวา 11% ท 1 ป การใช salvage chemotherapy ในผปวยกลมนมโอกาสท�าใหโรคสงบไดในผปวยบางราย แตกจะแยลงในเวลาไมนานนก มการรกษาโดยการท�า autologous HSCT ครงทสองอยบางแตผลการรกษายงไมนาพอใจ ผปวยทไดประโยชนสวนใหญเปนผปวยทได long term remission ภายหลงการท�า autologous HSCT ครงแรก การรกษาโดยใช allogeneic HSCT ดจะมประโยนมากกวาในผปวยกลมน เนองจากเปน tumor-free graft และมประสทธผลของ graft versus lymphoma แตการรกษาดงกลาวมอตราตายจากการรกษาสง โดยการท�าใหอตราการกลบเปนซ�าลดลงตองแลกมาดวยโอกาสเสยชวตจากการรกษาทเพมขน ปจจบนจงตดกลมผปวยสงอาย และผทมโรคประจ�าตวออกจากการรกษาดวย allogeneic HSCT อยางไรกตามแมวาจะเปนกลมผปวยทอายไมมากนก การใช myeloablative conditioning regimen กมโอกาสเสยงทจะเสยชวตเชนกน จงมการน�า reduced intensity conditioning regimen ซงหวงผล immunosuppression เปนหลกมาใชแทน ซงท�าใหสามารถเพมจ�านวนผปวยเขารบการรกษาดวย allogeneic HSCT ไดมากขน โดยเฉพาะในกลมผปวยทกลบเปนซ�าอกครงภายหลงการท�า autologous HSCT คณะผวจยตองการทราบผลการรกษาดวย allogeneic HSCT ในผปวย diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) ซงไมตอบสนอง หรอกลบเปนซ�าอกครงภายหลงการท�า autologous HSCT โดยรวบรวมขอมลผปวย DLBCL 165 ราย จาก Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo ( GITMO) registry ทเขาเงอนไขดงกลาว มาท�าการศกษา

วธดำาเนนการวจย คณะผวจยรวบรวมขอมลผปวย DLBCL ทไดรบการท�า autologous HSCT จาก GITMO database ตงแตป คศ. 1995 ถง 2008 และเลอกเฉพาะผปวยทโรคลกลามหรอกลบเปนซ�าภายหลงการท�า autologous HSCT ซงไดรบการท�า allogeneic HSCT ตอมา โดยมผปวยกลมดงกลาวทงสน 165 ราย ขอมลทางคลนกทน�ามาประมวลผลเปนขอมลขณะท�า allogeneic HSCT

ผลการวจย พบผปวย DLBCL 3,449 ราย ทไดรบการท�า autologous HSCT ผปวย 884 ราย มการลกลามหรอกลบเปนซ�าของโรคภายหลงการท�า autologous HSCT ในเวลาตอมา ในจ�านวนนม 165 ราย (19%) ทไดรบการรกษาตอดวย allogeneic HSCT ผปวยกลมนม median age 41 ป (15-62 ป) ขณะท�า autologous HSCT และ 43 ป (16-65 ป) ขณะท�า allogeneic HSCT ผปวย 110 ราย (67%) ตอบสนองกบ salvage chemotherapy 55 รายไมตอบสนอง ขอมลของผปวยแบงตามชนดของ conditioning regimen แสดงในตาราง ผปวย 55 ราย ไมสามารถประเมนผลภายหลงการท�า allogeneic HSCT และถกระบเปนผปวยทไมตอบสนองตอการรกษา คงเหลอผปวยทสามารถประเมนผลได 110 ราย ผปวย 72 ราย (65%) ได complete remission, 9 ราย (8%) ได partial remission คดเปน overall response rate 49% (จากผปวยทง 165 ราย) ผปวย 29 ราย (26%) ไมตอบสนองตอ allogeneic HSCT Survivaloutcome การตดตามภายหลงการท�า allogeneic HSCT ม median observation period 39 เดอน (พสย 1-144 เดอน) พบวาผปวย 59 ราย ยงมชวตอยโดยไมพบโรค 15 ราย ยงมชวตอยรวมกบโรค ขณะทมผปวย 91 ราย เสยชวต โดย 45 ราย เสยชวตจากโรค 33 ราย เสยชวตจากการปลกถายไขกระดก (นอกเหนอจาก GVHD) และ 13 ราย เสยชวตจาก acute GVHD คดเปนการเสยชวตจากการปลกถายไขกระดก (non-relapse mortality) รวมทงสนรอยละ 28

5

อตราการเสยชวตสะสม (cumulative incidence) จากการปลกถายไขกระดกมความสมพนธกบชนดของผบรจาคไขกระดก และการตอบสนอง (disease status) ภายหลงปลกถายไขกระดก (รปท 1) ไมพบความแตกตางของ overall survival (OS) ในผปวยทกลบเปนซ�ามากกวาหรอนอยกวา 1 ป ภายหลง autologous HSCT, ชนดของ conditioning regimen ทไดรบ และชวงเวลาขณะท�า allogeneic HSCT (กอนและหลงป คศ. 2002) OS ภายหลงการปลกถายไขกระดกท 1 ป เทากบรอยละ 55, ท 3 ป เทากบรอยละ 42 และท 5 ป เทากบ รอยละ 39 (รปท 2) progression free survival (PFS) ภายหลงการปลกถายไขกระดกท 1 ป เทากบรอยละ 48, ท 3 ป เทากบรอยละ 34 และท 5 ป เทากบรอยละ 31 (รปท 3) จาก multivariate analysis พบวา OS มความสมพนธกบการตอบสนองกอนการปลกถายไขกระดก (รปท 4) PFS มความสมพนธกบการตอบสนองกอนการปลกถายไขกระดก (รปท 5) และชนดของผบรจาคไขกระดก

วจารณ การศกษาชนนนบเปนการศกษาผลการรกษาดวย allogeneic HSCT ของผปวย DLBCL ทกลบเปนซ�าภายหลงการใชเคมบ�าบดขนาดสง รวมกบ autologous HSCT ทเปนกลมผปวยขนาดใหญทสด แมวาจะมจดออนทเปนการศกษาแบบยอนหลง และเลอกเฉพาะผปวยประมาณหนงในหาทสามารถท�า allogeneic HSCT ไดเทานน กลมผปวยดงกลาวจดเปนกลมผปวยทมการพยากรณโรคทไมด โดย Vose และคณะไดศกษาขอมลผปวย malignant lymphoma 169 รายทกลบเปนซ�าภายหลงการท�า autologous HSCT ม median follow up 1 ป พบวามผปวยเพยง 18 ราย (11%) ทยงมชวตอยโดยไมพบโรค เมอเทยบกบผลการศกษาชนนซงได OS ถง 39% ท 5 ป จงดเหมอนจะไดผลการรกษาทดกวาดวย allogeneic HSCT เมอเทยบกบ conventional therapy มการใช allogeneic HSCT ใน relapsed DLBCL มากขน เนองจากเปน tumor-free graft และหวงผล graft versus tumor อยางไรกดขอมลทไดยงไมมากพอทจะสรปบทบาทของ allogeneic HSCT ในผปวยกลมดงกลาว การรกษาดวย myeloablative al-logeneic HSCT มอตราการเสยชวตทสงมาก การศกษาสวนใหญรายงานอตราการเสยชวตจากการปลกถายไขกระดกดงกลาวมากกวารอยละ 50 ตอมามการน�า reduced intensity conditioning regimen มาใชเพอหวงผลในการลดอตราการเสยชวตจากการปลกถายไขกระดก อยางไรกตาม จากขอมลการใช conditioning regimen ดงกลาวในผปวย relapsed DLBCL พบวาอตราการเสยชวตในรายงานสวนใหญยงอยในเกณฑสง (พสย 25-38%) ในการศกษาชนน OS และ PFS ในกลมทใช myeloablative และ reduced intensity conditioning regimen ไมมความแตกตางกน และไดอตราการเสยชวตจากการปลกถายไขกระดกรวมกนทงสนรอยละ 28

ขอมลในปจจบนพบวา ประสทธผลของ graft versus tumor ใน aggressive lymphoma ดเหมอนจะไมมากนกเมอเทยบกบการใช allogeneic HSCT ใน low grade lymphoma ทงนอาจเนองมาจากประสทธผลดงกลาวถกบดบงดวยการเจรญเตบโตทรวดเรวของ ag-gressive tumor ในการศกษาชนน ไมพบความแตกตางของ OS, PFS, อตราการเสยชวต และการกลบเปนซ�าในกลมผปวยทม acute หรอ chronic GVHD เมอเทยบกบกลมผปวยทไมมภาวะดงกลาว ทงนอาจเนองมาจากในการศกษาชนนพบ acute และ chronic GVHD เพยงรอยละ 34 และรอยละ 23 เทานน ในการศกษาทผานมาพบวา การตอบสนองของผปวยขณะท�า allogeneic HSCT เปนปจจยส�าคญในการก�าหนด OS และ PFS ในการศกษาชนนกเปนเชนเดยวกน โดยพบวาผปวยทได complete remission จะม OS และ PFS ทยาวนานกวา นอกจากนกลมผปวย chemosensitive relapse จะม OS และ PFS ทดกวากลมผปวย chemorefractory relapse อยางไรกตาม ผปวยกลม chemorefractory relapse ในการศกษาชนนยงได OS สงถง 27% ซงบงบอกถงประสทธผลทาง immune ใน allogeneic HSCT

Table 2 Patients’ characteristics according to conditioning regimen (reduced intensity conditioning and myeloablative regimen)

6

0.00 10 20 30 40 50 60 70 80

.1

.2

.4

.5

.6

.7

.8

.9

1.0

.3

Months

Ove

rall

surv

ival

0.00 10 20 30 40 50 60 70 80

.1

.2

.4

.5

.6

.7

.8

.9

1.0

.3

Months

Prog

ress

ion

free

surv

ival

โดยสรปการศกษาชนนพบวา ประมาณหนงในหาของผปวย relapsed DLBCL ภายหลงการท�า autologous HSCT สามารถรกษาดวยการท�า allogeneic HSCT โดยผปวยทตอบสนองตอ salvage therapy และมพนองทเปน HLA-identical จะได OS และ PFS ทด

Fig. 1 Treatment related mortality (TRM) or nonrelapse mortality (NRM) according to a donor and b statusposttransplant

Fig. 4 Overall survival according to status pre allo-transplant (CR complete remission, PR partial remis-sion, NR nonresponders)

Fig. 5 Progression-free survival according to status pre allo-transplant (CR complete remission, PR partial remission, NR nonresponders)

Fig. 2 After a median follow-up of 24 months (range 2-144 months) the Overall Survival was 39%(IC 95% 31-48)

Fig. 3 After a median follow-up of 21 months (range 2-138 months) the Progression Free Survival was 32% (IC 95% 23-41)

7

อ.พญ. ลลตา นรเศรษฐธาดาภาควชาอายรศาสตร คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลยเชยงใหมInteresting Articles 1

1. Vitolo U, Ladetto M, Boccomini C, Evangelista A, Gamba E et al. BriefChemoimmunotherapyR-FNDwithRituximabConsolidationFollowedby

Randomization Between RituximabMaintenance Vs. Observation As First Line

TreatmentinElderlyPatientswithAdvancedFollicularLymphoma(FL):FinalResultsof

aProspectiveRandomizedTrialbyItalianLymphomaFoundation(FIL)

Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2011118:Abstract777

2. Govi S, Dolcetti R, Ponzoni M, Pasini E, Mappa S, et al. FinalResultsofaMulticenterPhaseIITrialwithTranslationalElementstoInvestigate

thePossibleInfectiveCausesofOcularAdnexalMarginalZoneB-CellLymphoma(OAMZL)

withParticularReferencetoChlamydiaSpeciesandtheEfficacyofDoxycyclineAsFirst-

LineLymphomaTreatment(theIELSG#27TRIAL)

Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2011118:Abstract267

จากการศกษา Phase III randomized controlled trial ในผปวย follicular lymphoma 242 คนทยงไมเคยไดรบการรกษามากอน อายระหวาง 60-75 ป ภายหลงการรกษาดวย rituximab-fludarabine-mitoxantrone-dexamethasone (R-FND) ทก 28 วน จ�านวน 4 รอบ ตอดวย rituximab consolidation อาทตยละครง จ�านวน 4 ครง ผปวยทตอบสนองมากกวา partial response จะถกสมระหวางการไดรบ rituximab maintenance ทก 2 เดอน จ�านวน 4 ครง กบการตดตามอยางเดยว อตราการตอบสนองภายหลง rituximab consolidation คอรอยละ 86 (CR 68%) พบวา 2-year progression free survival ในกลมทไดรบ rituximab maintenance กบกลมทตดตามอยางเดยว คอรอยละ 80 vs รอยละ 68 (p .225) ผลขางเคยง grade III-IV ทพบบอยทสดคอ neutropenia (25%)

สรป การใหการรกษาดวย R-FND ตามดวย R consolidation มอตราการตอบสนองดมาก การไดรบ R-maintenance ไมพบวา 2 year PFS ดกวากลมทตดตามอยางเดยว อาจเนองมากจากการตดตามระยะสน หรอการให R-maintenance ระยะเวลาสนไป

การตดเชอ Chlamydophila psittaci (Cp) มสวนส�าคญในการกอโรค Ocular Adnexal Marginal Zone B-Cell Lymphoma (OAMZL) จากการตรวจ immunohistochemistry, immunofluorescence and electronic microscopy พบ Cp ใน monocyte/macrophage ในผทเปน OAMZL

การศกษา Phase II prospective studies ในผปวย newly diagnosed OAMZL โดยใชวธ PCR ตรวจหาการตดเชอ Cp จาก conjunctival swabs หรอ peripheral blood mononuclear cells พบการตดเชอ Cp ในผปวย 32 ราย จากทงหมด 37 ราย (86%) ภายหลงไดรบการรกษาดวย doxycycline 100 mg วนละ 2 ครงนาน 3 สปดาห พบวาท 3 เดอนรอยละ 50 ของผปวยตรวจไมพบ Cp overall response rate จากการลดขนาดของ OAMZL คอรอยละ 65 (95%CI: 49-81%) complete response รอยละ 18, 2-year progression free survival คอรอยละ 55±9 มแนวโนมทางสถตวาผปวยทสามารถขจดการตดเชอ Cp ได จะมอตราการตอบสนอง (82% vs. 53%; p=0.12) และ 3-yr PFS (72% vs. 52%; p=0.14) ทดกวา โดยรวมผปวยทงหมดม 3-year overall survival รอยละ 92

สรป การตดเชอ Cp พบบอยในผปวย OAMZL การรกษาดวย doxycycline มประสทธภาพและปลอดภยในการขจดการตดเชอและท�าใหรอยโรคลดลงไดในรอยละ 65 ของผปวย

8

3. Kluin-Nelemans J.C., Hoster E, Walewski J, Stilgenbauer S, Geisler C.H, et al.R-CHOPVersusR-FCFollowedbyMaintenancewithRituximabVersusInterferon-Alfa:

OutcomeoftheFirstRandomizedTrialforElderlyPatientswithMantleCellLymphoma

Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2011118:Abstract439

4. Rule S, Smith P, Johnson PW, Bolam S, Follows GA, et al. TheAdditionofRituximabtoFludarabineandCyclophosphamide(FC)ImprovesOverall

SurvivalinNewlyDiagnosedMantleCellLymphoma(MCL):ResultsoftheRandomised

UKNationalCancerResearchInstitute(NCRI)Trial

Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2011118:Abstract440

จากการศกษา Phase III randomized intergroup trial เพอเปรยบเทยบประสทธภาพของการให R-CHOP กบ R-FC และประสทธภาพของ rituximab maintenance กบการตดตามในผปวย mantle cell lymphoma stage II-IV ทมอายมากกวา 60 ปและไมเหมาะสมทจะรบการรกษาดวย high-dose therapy จะถกสมเพอรบการรกษาระหวาง 8 x R-CHOP-21 (day 1: rituximab 375 mg/m2, cyclophosphamide 750 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, vincristine 1.4 mg/m2 max. 2 mg and day 1-5 prednisone 100 mg) กบ 6 x R-FC-28 (rituximab 375 mg/m2 day 1, fludarabine 30 mg/m2 + cyclophosphamide 250 mg/m2, both iv day 1-3) ผปวยทตอบสนองมากกวา partial response จะถกสมครงทสองเพอรบ rituximab maintenance every 2 months หรอ interferon-alfa (IFN; IFN 3 MIU 3 ครงตอสปดาห หรอ pegylated IFN 1 μg/kg 1 ครงตอสปดาห) จนกวาม disease progression

First randomization for induction therapy - R-CHOP vs R-FC: ผปวย 560 ราย ม 457 รายทสามารถประเมนการตอบสนองได พบวา complete resonse (CR) rate ภายหลง R-FC กบ R-CHOP คอรอยละ 52 vs รอยละ 50 CR/Cru, median overall survival (OS) ดอยกวาในกลมทได R-FC (40 vs 64 เดอน; p=0.0072) hematologic grade 3-4 toxicities พบบอยกวาในกลมทได R-FC โดยเฉพาะ thrombocytopenia (40% vs 17%) สวนการตดเชอพบไดพอๆ กน (16% R-FC; 14% R-CHOP)

Second randomization for maintenance therapy - Interferon - alpha vs Rituximab: จากผปวยทตอบสนองจ�านวน 310 ราย ไดรบการสมครงทสอง Rituximab maintenance เพมระยะเวลาการตอบสนองกวา 2 เทาเมอเปรยบเทยบกบกลมทไดรบ IFN (at 4-yrs 57% vs 26% in remission; HR 0.54, 0.35-0.87; p=0.0109) OS ไมแตกตางกนระหวางสองกลม (p=0.17) แตในกลมทไดรบ R-CHOP induction จะม OS ทดกวาเมอไดรบ rituximab maintenance (4-yr OS 87% vs 57% after IFN; p=0.0061)Hematologic grade 3-4 toxicity สงกวาในกลมทได IFN (leukocytopenia 33% vs 16%; thrombocytopenia 15% vs 6%) สวนผปวยทตอบสนองตอ induction แตไมไดรบ maintenance ใดๆ มผลการรกษาทไมด (median remission duration 18 เดอน)

สรป การให Induction therapy ดวย R-FC ในผปวย MCL ทสงอายใหผลการรกษาทดอยกวา R-CHOP induction โดยเฉพาะกลมทไดรบ R-CHOP ตามดวย rituximab maintenance จะไดผลการรกษาดทสด

จากการศกษา phase III randomized controlled trial ในผปวยแรกวนจฉย MCL 370 คน ทไดรบ FC (Fludarabine 40mg/m2 and Cyclophosphamide 250mg/m2 both daily x 3 วน) ทก 4 อาทตยจ�านวน 8 รอบ โดยถกสมระหวางการไดรบ Rituximab 375mg/m2 ในวนท 1 ในทกรอบของการรกษา กบกลมทไดรบยาเคมบ�าบดอยางเดยว จากผปวยทงหมด overall response rate ระหวางกลมทไดรบ FCR vs FC คอ รอยละ 90.6 กบ รอยละ 79.8 (p = 0.01) complete response rate ดกวาเชนกนในกลมทได FCR (64.7% vs 46.9%; p = 0.002) ผปวยทไดรบ FCR ม progression free (PFS) and overall survival (OS) ทดกวา [HRs 0.56 (95% CI: 0.43-0.73, p < 0.001) และ 0.72 (95% CI: 0.54-0.97, p = 0.03)] ตามล�าดบ median PFS is 30.6 months in the FCR arm and 16.1 months in the FC arm. The median OS คอ 45.7 months ในกลม FCR และ 37 months ในกลมทได FC หากแตผปวยทไดรบ FCR arm ม grade 3 or 4 leucopoenia และ thrombocytopenia มากกวารอยละ 29 ของผปวยทไดรบ FCR และรอยละ 24 ในผทได FC เสยชวตจากสาเหตอนทไมใช lymphoma โดยครงหนงจากการตดเชอ สรป การให rituximab รวมกบ FC สามารถเพม PFS and OS หากแตมอตราตายทไมไดเกดจาก lymphoma สงโดยเฉพาะการตดเชอ

9

5. Govi S, Patti C, Raderer M, Andriani A, Caracciolo D, et al. FinalResultsofaMulticenterPhase IITrialAssessingtheActivityandEfficacyof

HelicobacterPylori-EradicatingAntibioticTherapyAsExclusiveTreatmentforPatients

withStageI-II1DiffuseLargeB-CellLymphomaoftheStomach(theHGL-1Trial)

Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2011118:Abstract958

6. Press OW, Unger JM, Rimsza LM, Friedberg J, LeBlanc M, et al. APhase IIIRandomized IntergroupTrial (SWOGS0016)ofCHOPChe-

motherapyPlusRituximabVs.CHOPChemotherapyPlusIodine-131-Tos-itumomabfortheTreatmentofNewlyDiagnosedFollicularNon-Hodgkin’sLymphoma

Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2011118:Abstract98

การตดเชอ Helicobacter pylori (Hp) พบไดรอยละ 35 ใน diffuse large B-cell lymphomas (DLBCL) ของกระเพาะอาหาร โดยเฉพาะทม marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)-type รวมดวย (65% vs. 15% ทไมม MALT รวมดวย)

การศกษา multicentre phase II เพอศกษา Hp-eradicating therapy ในผปวยทม gastric DLBCLโดยผปวย DLBCL stage I-II1 (Musshoff staging system; perigastric lymph nodes <1.5 cm) ทม lactate dehydrogenase

(LDH) อยในเกณฑปกต อายมากกวาหรอเทากบ 18 ปและ ECOG-Performance Status ต�ากวา 3 จะไดรบ clarithromycin 500 mg bid, tinidazole 500 mg bid และ omeprazole 20 mg bid นาน 7 วน และประเมนการตอบสนองท 30 และ 60 วน ผทยงตรวจพบ Hp จะไดรบ second-line antibiotic therapy ตามแตแนวทางของแตละสถานศกษา หากผทได complete response (CR) จะตดตามการรกษาอยางเดยว หากได partial response (PR) จะไดรบ rituximab หากเปน stable disease (SD) หรอ progressive disease (PD) จะไดรบยาเคมบ�าบด (R-CHOP ± radiotherapy)

ในจ�านวนผปวย 16 รายโดย 11 รายเปน de novo DLBCL และ 5 คนม MALT รวมดวย หลงไดรบ Hp eradication ตรวจไมพบการตดเชอใน 15 ราย ภายหลง second-line antibiotic therapy สามารถก�าจดการตดเชอไดในผปวยทกราย พบวา CR rate รอยละ 50 (ORR= 69%; 95% CI= 47%-91%) 2 ใน 3 ของ PRs เขาส CR หลงไดรบ rituximab ท�าให CR rate ทงหมดรอยละ 63 (95% CI= 39%-87%) การตอบสนองตอการรกษาไมขนกบการม MALT รวมดวย ทระยะเวลาตดตาม 53 months 9 ใน 10 patients ของผทได CR ยงไมพบการกลบซ�า ทเหลอมการกลบซ�าทคากลาง disease free survival คอ 68+ months ผปวยทเหลอไดรบการรกษาดวย conventional chemoradiation เขาส CR ทกราย และยงไมมรายใดกลบเปนซ�า คากลางของระยะเวลาทโรคสงบคอ 41 เดอน ผปวยสองรายเสยชวตจากหวใจวายและมะเรงถงน�าด โดยม 5-yr OS คอรอยละ 94

สรป ผปวย stage I-II1 Hp-associated DLBCL ของกระเพาะอาหารสามารถใหการรกษาดวย antibiotics แตเพยงอยางเดยว ครงหนงของผปวยสามารถมโรคสงบระยะยาวโดยไมจ�าเปนตองไดรบการรกษาดวยยาเคมบ�าบด และหากไมตอบสนองตอ Hp eradication ทกรายตอบสนองตอ salvaged conventional chemoradiotherapy

การศกษา Phase III randomized intergroup trial (S0016) ในผปวย bulky stage II, III or IV follicular lymphoma ทยงไมเคยไดรบการรกษาใดมากอน จ�านวน 554 คน กลมหนงไดรบ CHOP-R จ�านวน 6 รอบ โดยไดรบ CHOP (750 mg/m2

cyclophosphamide, 50 mg/m2 doxorubicin, 1.4 mg/m2 vincristine, and 100 mg prednisone daily for 5 days) ทก 3 อาทตย รวมกบ rituximab 6 ครง (375 mg/m2 on days 1, 6, 48, 90, 134 and 141) สวนอกกลมหนงจะไดรบ CHOP จ�านวน 6 รอบ ตอดวย dosimetric infusion ของ tositumomab/iodine I-131 tositumomab และ 1-2 อาทตยถดมาจะไดรบ therapeutic infusion ของ I-131-tositumomab เพอใหไดรบ total body dose คอ 75 cGy (CHOP-RIT) ทคากลางระยะเวลาตดตาม 4.9 years ผลการศกษาสรปไดดงตารางท 1

10

ตารางท1:ผลการศกษาในกลมทไดรบCHOP-RเทยบกบกลมทไดCHOP-RIT

CHOP-R CHOP-RIT PValues

Evaluablefortoxicity N =263 N = 263

Grade 4 HematologicToxicity 94 (36%) 79 (30%) .19

Grade 4 Non-Hematologic Toxicity 4 (1.5%) 5 (1.9%) 1.0

Treatment Related Mortality 1 (0.4%) 4 (1.5%) .37

Second Malignancies 23 (8.7%) 22 (8.3%) 1.0

AML/MDS 3 (1.1%) 7 (2.7%) .34

Evaluableforresponse N=263 N=260

Overall Response Rate (CR + PR) 224 (85%) 223 (86%) .90

Complete Response Rate(including unconfirmed CR) 108 (41%) 120 (46%) .25

Response Assessment not possible (missing data) 27 (10%) 22 (8%) .55

AssessedforSurvival N=267 N=265

2 Yr Progression Free Survival (PFS) 76% 80% p=0.11 (2-sided)

HR=0.79 (95% CI: 0.60-1.05)

สรป ไมพบวาการรกษาทงสองกลมแตกตางกนในการตอบสนองตอการรกษา อตราการรอดชวตทง PFS หรอ OS รวมทงภาวะแทรกซอนจากการรกษา

อ.นพ. สมชาย วงศขนตสาขาโลหตวทยา โรงพยาบาลขอนแกนInteresting Articles 2

1. LorettaJ.etal.CharacteristicsandEffectivenessofRituximabMaintenanceRegimensAmongUSPatientsDiagnosedwithFollicularLymphoma(FL)2004-2007PosterPresentationงานASH2011.

เปนขอมลผปวย FL จาก 265 site ใน US ทเกบรวบรวมโดย National Lymphoma Study (NCLS) ในชวงป พ.ศ. 2547-2550 โดยมวตถประสงคเพอวเคราะหการดแลรกษาผปวย FL ซงมความหลากหลายวามผลการรกษา และมความปลอดภยอยางไร โดยเปรยบเทยบผปวย 2 กลม คอ กลมทไดรบ และไมไดรบ R-maintenance จ�านวน 1,536 คน แตเขาเกณฑเพยง 1,204 คน โดยดประสทธภาพของการรกษาจาก PFS, TTNT (Time to next treatment) และ OS จากการศกษานสรปไดวา R-maintenance ไดถกใชอยางแพรหลายตงแตกอนทผลของ PRIMA จะออก โดยมสตรการใช R-maintenance ทหลากหลายในสหรฐอเมรกา โดยผปวยทไดรบ R-maintenance จะม PFS และ TTNT ทยาวกวากลมทไมไดอยางมนยส�าคญ การตอบสนองตอ second-line treatment ในทง 2 กลมไมมความแตกตาง และทง 2 กลมไดรบ induction และ post induction regimen ทไมตางกน และในกลมทไมได R-maintenance มอตราตายรอยละ 12 แต OS กยงไมแตกตาง อยางไรกตามคงตองดในชวงการตดตามผปวยทยาวขน

2. ShakerD,RobertH,AkikoC,et.al.,FinalresultsofasinglearmphaseIIImulticenter,open–labelstudyofRituximabadministeredbyfasterinfusioninpatientswithpreviouslyuntreateddiffuselargeB-cell(DLBCL)orfollicularnon-Hodgkin’slymphoma(FL)PosterpresentationASH2011.

11

4.RobertG,JosephM,MichelleG,et.al.Additionalofrituximabtochemotherapyaloneasfirst–linetherapyimprovesoverallsurvivalinelderlypatientswithmantlecelllymphoma.Blood2011;118;4808-16.

3.XiaoleiZhou,JianminWang,JessicaZhang,et.al.SymptomsandtoxicityofRituximabMaintenance(R-M)VersusObservation(OBS)FollowingRituximabPlusChemotherapyinPatientswithFollicularLymphoma.AbstractfromASH2011.

จาก PRIMA study แสดงใหเหนวา R-M ไมไดมผลท�าใหคณภาพชวตของผปวยไมด ทางคณะผจดท�าการศกษาจงไดลงไปดในรายละเอยดของการศกษาน แลวดวามอาการขางเคยงของยาอยางไรบาง โดยดผปวยทไดรบ R-based chemotherapy 8 ครง และได Complete remission หรอ Partial remission จ�านวน 1,018 ราย แลวแบงเปน 2 กลม เพอรบเปน R-M หรอ OBS ตดตามผปวยนาน 2 ป หรอจนกระทงม disease progression และใช EORTC QLQ-C30 มาประเมนอาการของผปวยตงแต baseline, จบ induction, 1 ป และ 2 ป สวนความปลอดภยของผปวยใชการประเมนความรนแรงตาม CTCAE ในแตละรอบของการใหยาผลการศกษาพบวาท baseline ผปวยจะมอาการทพบบอยคอ เหนอย, ตองการพกผอน, ออนเพลย และนอนหลบยาก (72 %, 71%, 61% และ 57% ตามล�าดบ) อาการอนๆ ทพบรองๆลงมาไดแก หายใจไมสะดวก, เจบ, เจบเวลาทท�ากจกรรม, ทองผก, เบออาหารสวนทพบนอยไดแก อาเจยน, ทองเสย และคลนไส (4%, 17% และ 18% ตามล�าดบ) เมอจบ maintenance พบวาอาการของผปวยดขนในกรณของ ออนเพลย, นอนหลบยาก, หายใจล�าบาก, เบออาหาร, คลนไส และอาการทกอนไมวาดขน, เทาๆ เดม หรอทรดลงกไมไดมความแตกตางอยางมนยส�าคญทงกลม R-M และ OBS (P>0.10) สวน Hematologic toxicities ทพบบอยในระหวาง maintenance คอ leukocytosis พบมากกวารอยละ 20 แตกจะคอยๆ ลดลง จากผลการศกษาบงชวา R-M ไมไดมผลกระทบในดานลบตออาการตางๆไมวาจะมาจากการรกษาหรอจากตวโรคเมอเทยบกบ OBS

ตามปกตการใหยา Rituximab จะใชวธ I.V. drip นานประมาณ 4-6 ชวโมงเพอลดปญหา Infusion– Related Reactions (IRRs) ซงมโอกาสเกดแบบรนแรงได มกพบไมมากกตาม จงไดมการศกษาใน phase III เพอประเมนความปลอดภยจากการให Rituximab ทางเสนเลอดในเวลา 90 นาท หลงจากทผปวยไดรบ ยาครงท 1 ตามมาตรฐานแลวสามารถทนตอยาได โดยตดเอาผปวยทมปญหาทางหวใจและหลอดเลอดออก และผปวยทกรายจะไดรบยาแกแพและยาลดไขกอนโดยทไมไดสเตยรอยด ยกเวนสเตยรอยดในสตรยาเคมบ�าบด การใหยาจะใหรอยละ 20 ของขนาดยาทงหมดใน 30 นาท และยาทเหลอในเวลา 60 นาท เกบรวบรวมขอมลตงแต กรกฎาคม 2551 ถง พฤศจกายน 2553 มผปวยทเขารวมทงหมด 451 ราย จาก 82 สถาบนทวสหรฐอเมรกา แตมเพยง 425 รายทไดรบยา Rituximab ซงจากการศกษาสรปไดวา การใหยา Rituximab ในสตร R-CHOP หรอ R-CVP โดยใชวธการใหทเรวขนคอ 90 นาท ในรอบท 2-8 เปนสงทสามารถกระท�าไดโดยม IRRs gr ¾ ทรอบท 2 ในระดบต�า (1.1 %) และอตราของ IRRs จะคอยๆ ลดลงในรอบตอๆ ไป และมผปวยเพยง 10 คน (2.8%) ทม IRRs gr ¾ ในชวงทใหยารอบท 2 ถง รอบท 8 รวมทงไมพบ IRRs ทกอใหเกดอนตรายถงชวตหรอภาวะแทรกซอนทอนตรายถงชวตอนๆ ทสมพนธกบการใหยาแบบเรวเลยในชวงวนท 1 และ 2 ของการใหยาทกๆ รอบ

ดงนนการใหยา Rituximab แบบเรวจงสามารถน�าไปประยกตใชไดโดยทจะท�าให compliance ของผปวยดขน และผลขางเคยงจากการใหยาแบบนกนอยแตตองเปนผปวยทไมมปญหาทางหวใจ และหลอดเลอดรวมกบเคยไดยาตามวธการมาตรฐานในรอบท 1 แลวไมมปญหา

จากการศกษาตางๆ พบวา Rituximab ชวยให OS ของผปวย NHL ดขน ยกเวน mantle cell lymphoma (MCL) ดงนนผท�าการศกษาจงใช SEER-medicare data เพอเปรยบเทยบอตราการรอดชวตของผปวยสงอายทเปน MCL ทไดรบการรกษาโดยการให Rituximab + chemotherapy กบกลมทไมได Rituximab ภายใน 180 วน หลงการวนจฉย โดยเกบขอมลในชวงเรมวนจฉย (มกราคม 2542 – ธนวาคม 2548) จนผปวยเสยชวต หรอถงธนวาคม 2550 มผปวยทงสน 638 ราย อายเฉลย 75 ป, รอยละ 75 เปนระยะ III/IV, รอยละ 67 ม extranodal involvement และไดรบ Rituximab รอยละ 64 จากการศกษาไมพบความแตกตางของระยะเฉลยการไดรบ first-line treatment คอ 21 สปดาห (P = 0.76), Median Survival ของกลมทได และไมได Rituximab คอ 37 เดอน และ 27 เดอน ตามล�าดบ (P< 0.001) 2- yr survival จาก multivariate analysis พบวาการใช Rituximab + chemotherapy สมพนธกบอตราการเสยชวตทลดนอยลงไมวาจะเปนอนตรายจากสาเหตโดยรวมหรอจากตวโรคเอง (HR 0.58; 95% CI 0.41 – 0.82; P< 0.01 และ HR 0.56; 95% CI 0.37 – 0.84; P<0.01 ตามล�าดบ) และจากผลการศกษากสรปไดวา First line chemotherapy ทไดรวมกบ Rituximab มความสมพนธกบอตรารอดชวต ในผปวยสงอายทเปน MCL ดขนอยางมนยส�าคญ

12

ผปวยรายนเปนชายอายนอย มาพบแพทยเพราะมอาการไอ นอนหงายไมได ตองนอนตะแคงซาย และมอาการแนนทองตามมา ตรวจรางกายพบอาการแสดงเขาไดกบ left pleural effusion และม ascites จากผลการตรวจ chest x-ray และ CT chest พบวาม massive left pleural effusionและ anterior mediastinal mass ซงตองวนจฉยแยกโรคระหวาง germ cell tumor และ lymphoma จากการตรวจ tumor marker พบ AFP 0.642 IU/ml, β-HCG <0.1mIU/ml ซงอยในเกณฑปรกต แพทยไดเจาะตรวจน�าในชองปอดผล partial clot, WBC 350 x 109/L, RBC 1650 x 109/L, LDH 317 U/L, protein 4.6 g/dL ไมพบ malignancy cell และไดเจาะไขกระดกตรวจพบ hypercellular marrow, increase megakaryocyte, decrease erythroid and myeloid series, lymphoblast 60% ดงรปท 3 ผล bone marrow biopsy พบ LCA, CD99, CD117, TdT และ CD34:- positive, PAX5, CD3, CD68, CD20, CD30 และ EMA:- negative ใหการวนจฉยเปน T lymphoblastic leukemia/lymphoma แพทยใหการรกษาดวยสตร hyper CVAD หลงใหยาได 4 cycles ผลการตรวจ chest X-ray และไขกระดกปรกต ขณะนผปวยยงไดรบยาเคมบ�าบดอย

รปท1chestx-rayเมอแรกรบ รปท2CT-chestแรกรบ

ผศ.พญ. จตตมา ศรจระชยคณะแพทยศาสตร โรงพยาบาลศรนครนทรขอนแกนCase discussion 1

ผปวยชายอาย21ปไอแหงๆมา2สปดาหไอมากเวลานอนหงายตองนอนตะแคงซายไมมไขตอมามอาการแนนทองทองโตขนอาการเปนมากขนเรอยๆจงมาโรงพยาบาลไมมอาการผดปรกตอนไมสบบหร

Physical Examination: BP 139/98 mmHg, P 104/min, RR 24/min, impalpable lymph node , trachea–shift to the right, decreased breath sound and vocal resonance left lung, distended abdomen, ascites – positive, liver span 11 cm, extremities – pitting edema 2+

CBC: Hb 12.1 g/dL, Hct 36.8%, WBC 6.7 x109/L, platelet 423 x 109/L, N 66%, L33%, M 1%,BUN 6.9 mg/dL, creatinine 0.7 mg/dL, uric acid 6.3 mg/dL, cholesterol 86 mg/dL, albumin 3.2 g/dL, globulin 2.3

g/dL, total bilirubin 2.4 mg/dL, direct bilirubin 0.6 mg/dl, ALT 23 U/L, AST 15 U/L, AP 70 U/L, LDH 298 U/L

13

การวนจฉยโรค lymphoblastic lymphoma ไดจากผลการตรวจทางพยาธวทยาหรอผล flow cytometry ของชนเนอซงไดมาจากตอมน�าเหลองทคอ mediastinum และจากไขกระดก ลกษณะของเซลลทพบจากการยอมไขกระดกจะเปนเซลลทมขนาดปานกลาง นวเคลยสใหญไซโตพลาสซมนอยม condensed nuclear chromatin ยอม immunophenotype พบวา TdT เปนบวก และม variably express CD1a, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7 และ CD8 ซงสวนใหญแลว CD7 และ cytoplasmic CD3 ใหผลบวก แตเฉพาะ CD3 เทานนทเปน lineage specific และผลการตรวจทมความจ�าเพาะส�าหรบ precursor T lymphoblast ไดแก CD99, CD34 และ CD1aส�าหรบผปวยทน�าเสนอเปนชายอายนอยทมอาการทเกดจาก massive pleural effusion เนองจากไมมตอมน�าเหลองทสามารถตดสงตรวจทางพยาธวทยาไดและการตรวจน�าในชองปอดกไมใหค�าตอบในการวนจฉยโรค การเจาะไขกระดกอาจมประโยชนในการวนจฉยโรคถงแมจะตรวจพบวาผล CBC ปรกตกตามซงในผปวยรายนตรวจพบวาม lymphoblast infiltration ในไขกระดกและจากผลการยอม immunophenotype เขาไดกบ precursor T cell lymphoblastic lymphoma

เนองจากโรค T cell lymphoblastic lymphoma มโอกาสทเกดรอยโรคทระบบประสาทสวนกลางไดสง ดงนนจงแนะน�าใหตรวจน�าไขสนหลงกอนการรกษาโดยเฉพาะอยางยงในผปวยทมรอยโรคทไขกระดก

ในอดตกอนทมการใช intensive ALL regimens ในการรกษา lymphoblastic lymphoma การพยากรณโรคของผปวยกลมนไมด เชน ถาใช CHOP รวมกบ L-asparaginase ได Complete response(CR) รอยละ 40 – 70, Disease free survival(DFS) รอยละ 20 - 50 แตถาใช ALL-protocol จะได CR ประมาณ รอยละ 70 - 80 และ DFS ประมาณรอยละ 30 - 50 Deborah A Thomas และคณะไดรายงานผลการใช hyper CVAD รกษาผปวย 33 คนทเปน lymphoblastic lymphoma ซงพบวาไดผลดมาก กลาวคอ Overall response rate รอยละ 100, (CR 91%, PR 9%), 3 - year progression free survival รอยละ 66, 3 - year overall survival รอยละ 70 ซงผปวยรายนกตอบสนองดมากตอการรกษาดวย hyper CVAD

บรรณานกรม 1. Bernasconi C, Brusamolino E, Lazzarino M, Morra E, Pagnucco G, Orlandi E. Lymphoblastic lymphoma in adult patients: clinicopathological features and response to intensive multiagent chemotherapy analogous to that used in acute lymphblastic leukemia. Ann Oncol. 1990;1:141-146. 2. Coleman CN, Picozzi VJ, Cox RS, et al. Treatment of lymphoblastic lymphoma in adults. J Clin Oncol. 1986;4:1628-1637. 3. Morel P, Lepage E, Brice P, et al. Prognosis and treatment of lymphoblastic lymphoma in adults: a report on 80 patients. J Clin Oncol. 1992;10:1078-1085. 4. Nathwani BN, Diamond LW, Winberg CD, et al. Lymphoblastic lymphoma: a clinicopathologic study of 95 patients. Cancer. 1981;48:2347-2357. 5. Picozi VJ Jr, Coleman CN. Lymphoblastic lymphoma. Semin Oncol. 1990;17:96-103. 6. Slater DE, Mertelsmann R, Koziner B, et al. Lymphoblastic lymphoma in adults. J Clin Oncol. 1986;4:57-67. 7. Streuli RA, Kaneko Y, Variakojis D, et al. Lymphoblastic lymphoma in adults. Cancer. 1981;47:2510-2516. 8. Thomas DA, O'Brien S, Cortes J, Giles FJ, Faderl S, et al. Outcome with the hyper-CVAD regimens in lymphoblastic lymphoma. Blood. 2004 Sep 15;104:1624-30 9. Zinzani PL, Bendandi M, Visani G, et al. Adult lymphoblastic lymphoma: clinical features and prognostic factors in 53 patients. Leuk Lymphoma.1996;23:577-582.

รปท3bonemarrowยอมสWright

Lymphoblastic lymphoma พบประมาณรอยละ 2 ของ non-Hodgkin’s lymphomas ทงหมด ประมาณรอยละ 85 - 90 ของผปวย lymphoblastic lymphoma ในผใหญเปนชนด T-cell โรคนพบมากในผชายอายนอย โดยมอายเฉลยประมาณ 20 ป ลกษณะทางคลนกทท�าใหผปวยมาพบแพทยไดแก มตอมน�าเหลองโต และพบกอนท anterior mediastinum ไดรอยละ 50 - 75 ในผปวยทมกอนท mediastinum อาจพบ pleural effusion รวมดวย นอกจากนนกอนยงอาจท�าใหเกด superior vena cava syndrome, tracheal obstruction ได เมอเรมวนจฉยมากกวารอยละ80 ของผปวยอยในระยะท 3 และ 4 และตรวจพบ bone marrow involvement ไดรอยละ 20 อยางไรกตามพบวารอยละ 60 ของผปวยทเดมไมมรอยโรคทไขกระดกจะม bone marrow involvement หรอเปน leukemia ตามมาภายหลงซงท�าใหแยกยากจาก T-cell ALL

14

ตรวจรางกายแรกรบEar Nose Throat Exam: OC; Normal Mucosa AR,PR ; within normal limit.Indirect laryngoscopic examination: Right and left true vocal cord paralysisAnterior neck mass: Diameter 6 cmImpression: CA ThyroidPlan: Total Thyroidectomy และไดสง investigation เพมเตม ดงน

1. TFTT3 = 0.89 ng/ml (0.80-2.00)fT4 = 1.33 ng/ml (0.93-1.70)TSH = 0.247 mIU/ l (0.27-4.2)

2.CT(Neck)FINDINGS: The study reveals enlarged matted right cervical lymphadenopathies level III, 2.5x1.8x1.5 cm. locate

beside right hyoid bone. Matted nodes at right side of level IV/V, 3.8x5.6x5 cm. involving right parapharyngeal space, carotid space and prevertebral space with across midline to left prevertebral space is noted.

This mass has pressure effect to trachea and right lobe thyroid, displaced antero-lateral aspect, encases around right common carotid a. and displaced right jugular vein to lateral.

No evidence of vascular structure invasion is noted. Some enhancing and some necrotic portion in the center of this mass is observed.

Rosenmuller fossa and nasopharynx appear normal mucosal thickness.No enlarge supraclavicular node or left cervical node is detected.IMP: Matted cervical lymphadenopathies right side level III and IV/V as described above. Malignant lymphoma is

suggested, please correlate with tissue biopsy.

3.Fineneedleaspirationsบรเวณanteriorneckmass2ครง16 ก.ค. 2551 ผล: inadequate smears22 ก.ค. 2551 ผล: Positive for malignant cells undetermined typeจากขอมลดงกลาวแพทยผดแลนกถง CA Thyroid และวางแผนจะท�า Total Thyroidectomy จง admit ผปวย 9 ก.ย. 2551 แต

ท�าไดเพยง debulking tumor with permanent tracheostomy FINDING: Thyroid mass. At right lobe, 15x15 cm. invade right internal jugular vein, right vagus nerve, right side

of trachea, cricoid cartilage with encase right carotid artery extend to retropharynx area, small pretracheal lymph node 0.5x0.5cm.x 3 nodes, right lymph node grade III 1x1.5cm.x 2 nodes.

แพทยผดแลไดจ�าหนายผปวยกลบบาน 14 ก.ย. 2551 และนดมาตรวจตดตามพรอมฟงผลพยาธวทยา 30 ก.ย. 2551 พบวาเกด Postoperative complication: Pharyngocutaneous fistula with wound dehiscence

อ.นพ. ธวชชย สวรรณบรรณ หนวยโรคโลหตวทยา โรงพยาบาลราชวถCase discussion 2

ผปวยหญงไทยโสดอาย63ปอาชพรบจางภมลำาเนาอ.ดำาเนนสะดวกจ.ราชบร

อส:มกอนทคอโต4เดอนPTA

ปป:มกอนทคอโต4เดอนมเสยงแหบรวมดวยไมเจบบรเวณกอนไมมปญหากลนลำาบากหรอหายใจ

ลำาบากนำาหนกลด10กก.ภายใน4เดอนผปวยไปพบแพทยทโรงพยาบาลดำาเนนสะดวกและถกrefer

ไปแผนกหคอจมกโรงพยาบาลราชวถ

15

ผลพยาธวทยา

Frozen section and thyroid tissue with strap muscle invasion: - Malignant lymphoma, diffuse large cell, B cellLeft lobe of thyroid gland : -Thyroid adenomaRight lobe of thyroid gland: - Malignant lymphoma, diffuse large cell The surgical margin is not free. Immunostaing is positive for CD20 and negative for CD3, KERII and TTF-I.IMP: Primary thyroid lymphomaหลงจากไดผลพยาธวทยา แพทยผดแลผปวยไดปรกษาโลหตแพทยเพอการรกษาตอไป โลหตแพทยไดตรวจเพมเตม1. CT (whole abdomen): Negative2. Bone marrow aspiration and biopsy: Slight hypocellular trilineage marrow with erythroid hyperplasia negative

for tumor and granuloma. Final diagnosis: Primary thyroid lymphoma, stage IIE

เนองจากมปญหา fistula และ wound dehiscence จงไดให conservative treatment และไดท�า delay suture จงเรมเคมบ�าบดดวย CHOP regimen 16 ต.ค. 2551 จนครบ 6 ครงเมอวนท 3 ม.ค. 2552 และผปวยอยในสภาพ remission ตลอดจนถงปจจบน

DiscussionPrimary thyroid lymphoma (PTL) เปน extranodal lymphoma ทพบนอยจากวารสารตางประเทศในยโรปและอเมรกาทตพมพ

จะพบอบตการณอยประมาณรอยละ 1-5 ของ thyroid malignancy และรอยละ 1-2 ของ extranodal lymphoma ส�าหรบประเทศในเอเชย เชน เกาหล พบประมาณรอยละ 0.1 ของ Thyroid malignancy และ subtype ทพบสวนใหญเปน DBLCL และ maltoma เชนเดยวกบประเทศในยโรปและอเมรกาเหนอ ส�าหรบประเทศไทยอางองจากโครงการวจยลกษณะทางคลนค/พยาธวทยาและผลการรกษาของผปวยมะเรงตอมน�าเหลองในประเทศไทย: การศกษาโดยสหสถาบน (Clinicopathological Features and Treatment Outcomes of Patients with Malignant Lymphoma in Thailand, A Multicenter study) และโดยความอนเคราะหจาก ผศ.พญ.นาร วรรณสสร พบวาขอมลมะเรงตอมน�าเหลองจาก 9 สถาบนทเขารวมวจย ทเกบตงแต ม.ย.2552-ม.ย.2553 จ�านวนผปวย lymphoma 1,109 ราย พบ nodal lymphoma 507 ราย, extranodal lymphoma 602 ราย และ primary thyroid lymphoma 10 ราย ซงเทากบรอยละ 0.9 ของ lymphoma, รอยละ 1.66 ของ extranodal lymphoma และชนดของ lymphoma รอยละ 80 เปน diffuse large B cell, รอยละ 20 เปน extranodal marginal zone B cell lymphoma

EpidemiologyPrimary thyroid lymphoma พบบอยในผหญง อตราสวนผหญง:ผชาย ตงแต 3:1 จนถง 10:1 อายทพบบอย 50-80 ป ผปวย

สวนใหญจะมาพบแพทยเนองจาก thyroid mass, hoarseness of voice, stridor, dysphagia จงไมสามารถทจะแยกไดจาก thyroid malignancy อนๆ ผปวยทมประวต chronic lymphocytic thyroiditis (Hashimoto’s thyroiditis) จะมอตราเสยงสงทจะเปน thyroid lymphoma แตถาเทยบกบผปวย Hashimoto’s thyroiditis ทงหมด พบวามเพยงจ�านวนนอยทจะเปน thyroid lymphoma

Diagnosisเนองจากพบนอยมกจะนกถง primary thyroid lymphoma ใน differential diagnosis หลงๆเสมอ การวนจฉยมกจะใชประวต

ตรวจรางกาย, thyroid function test หรอ imaging ในการวนจฉยไมไดจะตองใช tissue diagnosis เสมอFine Needle Aspiration:Fine needle aspiration (FNA) biopsy เปน diagnostic test ทดในการวนจฉย thyroid malignancy เนองจากเจบตวนอย

ท�าไดท OPD แตความแนนอน มเพยงรอยละ 60 เนองจากความคลายคลงกนของ primary thyroid lymphoma และ Hashimoto’s thyroiditis nuclear atypia ใน PTL พบนอย และแยกยากจาก lymphoid infiltrate ใน Hashimoto’s thyroiditis

Core Needle and Surgical Biopsy:ในกรณซง fine needle biopsy ไมไดผลหรอได inadequate specimen อาจจะท�า core needle หรอ surgical biopsy ขอดของ

core needle biopsy คอ less invasive แตขอเสยคอ biopsy specimen อาจจะไมได specimen ซงเปนตวแทนของ tumor ทงหมดโดยเฉพาะในรายซงม coexisting MALT และ DLBCL

Pretreatment Evaluation:Lab สวนใหญเหมอนกบ lymphoma ทวไป และควรจะเพม thyroid function test เพราะพบ hypothyroidism ไดบอยใน PTLImaging:

16

Cervical ultrasound ถอเปน standard imaging study ในผปวย thyroid mass imaging ของ ultrasound มกจะเปน pseudocystic hypoechoic lesion จะดคลาย benign cyst

เมอวนจฉย PTL แลวควร staging ตอดวย CT head and neck, chest, abdomen บทบาทของ FDG-PET scanning จะจ�ากดเฉพาะ DLBCL เพราะเปนวธท sensitive ในการตรวจสอบ early recurrence กวา CT scan แตควรระวงวา FDG-PET scan จะมผลทเชอถอไมไดใน Hashimoto’s thyroiditis เพราะ inflammation ท�าให thyroid uptake และท�าใหเกด false positive FDG-PET ยงใชไมไดใน maltoma เพราะ metabolic rate ต�าและม Hashimoto’s thyroiditis รวมดวยสง

HistologicSubtypeDLBCL เปน subtype ทพบบอยทสด และบางราย transform จาก MALT lymphoma และ 1 ใน 3 ของ DLBCL ยงพบ

component ของ MALT อย immunophenotype ของ thyroid DLBCL พบวา CD20 positive และสวนใหญของ B cell จะพบ bcl-6 positive และประมาณครงหนงจะพบ bcl-2 positive พบ CD5, CD10, CD23 negative และนบวาเปน aggressive histology 5 year OS รอยละ 75 การพบ cytoplasmic staining ของ nm23-HI protein และ non-germinal center B cell จะมความสมพนธกบ poor prognosis

Marginal Zone B Cell Lymphoma of Mucosa-Associated Lymphoid Tissue ถอวาพบบอยไดเปนอนดบ 2 MALT เปน low grade และ indolent มกจะอยใน stage I มากกวา DLBCL และไดผลดตอการรกษามาก 5 year OS รอยละ 95 diagnostic features ของ thyroid MALT จะพบ lymphoepithelial lesion (LEL), reactivation ของ germinal centers และพบ plasmacytic differentiation ไดบอย การพบ LEL เปนสงส�าคญในการวนจฉยเพราะพบไดรอยละ 100 ใน thyroid MALT นอกจากนนการพบ immunoglobulin light chain, CD20, bcl-2 positive และ CD5, CD10, CD23 negative ใชชวยในการวนจฉย

Follicular Lymphoma พบเปนอนดบ 3 จากการเกบขอมลระบาดวทยาขนาดใหญๆ จะพบวา follicular lymphoma และ MALT จะพบรวมกนประมาณรอยละ 10 ของผปวยทงหมด แต prognosis ของ follicular lymphoma จะดกวา DLBCL แตแยกวา MALT 5 year OS รอยละ 87 clinicopathologic features จะพบ neoplastic follicle interfollicular cells จะเปน small centrocytic cell และพบ LEL ในผปวยทกราย immunohistochemistry จะพบ CD10 และ bcl-6 positive ใน interfollicular cells ถาพบวา bcl-2 positive มกจะบอกวาเปน disseminated disease follicular lymphoma จะแยกจาก MALT ตรงทพบ bcl-6 positive และพบ typical follicular lymphoma architecture และไมพบ immunoglobulin heavy chain expression

Treatmentการรกษาขนอยกบ histologic subtype 30 ปทแลว thyroid lymphoma เปน surgical disease ปจจบนบทบาทของ surgery

เหลอเพยง surgical biopsy และใช combined chemoradiotherapy เปนหลกChemotherapy regimen จนถงปจจบนยงไมม randomized controlled trial เพอ evaluate chemotherapy ทใชใน PTL แต

ถาประเมน outcome จาก extranodal lymphoma อนๆ นาจะใช CHOP regimen ในการรกษา PTL มเพยง case report ทใช R-CHOP ซงไดผลทด

Localized treatment การให locoregional treatment เชน surgical excision และ radiation จะจ�ากดเฉพาะ stage I และ II และ MALT และ follicular lymphoma มความโนมเอยงทจะใช local treatment มากกวา thyroid resection โดยเทคนคแลวจะท�ายากเนองจาก inflammation และอาจจะม extra-thyroidal extension ดงนนถาเปน stage I follicular lymphoma ควรจะ radiation

Localized treatment ใน DLBCL จะมบทบาทนอยและยากจะพสจนดวย clinical trial เนองจากเปนโรคพบไดนอย ดงนนจงแนะน�า radiation treatment เปน combination ในรายทเปน bulky disease และ tracheostomy with stent ในกรณ airway obstruction

Reference: 1. Graff-Baker A, Sosa J, Roman S. Primary thyroid lymphoma : a review of recent developments in diagnosis and histology driven treatment. Curr Opinion in Oncol 2010;22:17-22. 2. Kwang Y, Kim T, Kim W, et al. Clinical Characteristics of Primary Thyroid Lymphoma in Koreans. Endocrine Journal 2009;56:399-405. 3. Sakarafas G, What’s the role of surgery in management of primary thyroid lymphoma?. Acta Oncologica 2011;50:319-20. 4. Reeve T, Sywak M, Meyer, Rochow G, et al. Surgical trends in the management of thyroid lymphoma. EJSO 34 (2008) 576-580. 5. Mian M, Gaidano G, Conconi A, et al. High response rate and improvement of long-term survival with combined treatment modali-ties in patients with poor-risk primary thyroid diffuse large B-cell lymphoma : an International Extranodal Lymphoma Study Group and Intergruppo Italiano Linfomi Study. Leukemia&Lymphoma, May 2011;52:823-832.

17

รศ.นพ. วระศกด นาวารวงศภาควชาอายรศาสตร คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลยเชยงใหมQ and A

ถาม : อยากทราบความคดเหนเกยวกบการใช RituximabMaintenance ในผปวย follicular

non-Hodgkinlymphoma

ตอบ: ยา Rituximab ไดรบการอนมตใหใชส�าหรบ maintenance ในผปวย untreated follicular CD-20 positive B-cell non-Hodgkin lymphoma ทตอบสนองตอยา Rituximab รวมกบยาเคมบ�าบด จากผลการศกษาของ Primary Rituximab and Maintenance (PRIMA) ในผปวย 1,018 ราย หลงจากตอบสนอง แบบ complete หรอ partial response ตอยา Rituximab รวมกบยาเคมบ�าบด แบงเปน 2 กลม คอกลมทไดรบยา Rituximab 375 mg/m2 ทก 8 สปดาห รวม 12 ครง หรอ กลม observation พบวา หลงการตดตาม ไป 36 เดอน กลมทไดรบยา Rituximab maintenance จะม progression free survival (PFS) รอยละ 74.9 เทยบกบรอยละ 57.6 ในกลม observation (p<0.0001)(1)

จากการทบทวนผลงานวจยการใช Rituximab maintenance ในผปวย follicular lymphoma(2) อาจจะแบงไดเปน 2 กลม คอ ในกลมทใช Rituximab maintenance ในผปวย relapse follicular lymphoma พบวา median PFS เทากบ 31.3 เดอน ในกลม maintenance เทยบกบ 7.4 เดอนในกลม ทไดรบ retreatment หลงจากโรค relapse (p=0.007) ไมพบวา มความแตกตางกนใน overall survival (OS) (72% vs 68 ท 3 ป, p=NS)(3) สวนการศกษาของ Martinelli และคณะไดตดตามการให Rituximab maintenance ผปวยนาน 9.5 ป พบวา event free survival (EFS)ในผปวยทไดรบ maintenance เมอเทยบกบกลม observation เทากบ 24 เดอน เทยบกบ 13 เดอน p<0.001 ไมพบความแตกตางใน OS สวน Van Oers และคณะตดตามผปวยเปนเวลานาน 6 ป พบวาผปวยไดรบยา Rituximab เมอเทยบกบกลม observation จะม PFS เทากบ 3.7 ป เทยบกบ 1.3 ป p<0.001 ม OS รอยละ 74 เทยบกบรอยละ 64 p=0.07(4)

สวนการให Rituximab maintenance ใน frontline follicular lymphoma จากรายงานของ Martinelli และคณะ ในผปวย 64 ราย พบวา event free survival ท 8 ป เทากบรอยละ 45 ในกลม ทรกษาดวยยา Rituximab ตอเนองเมอเทยบกบรอยละ 22 ในกลมทไมไดรบยา Rituximab ตอ(4)

สวนการศกษาของ Hochster และคณะพบวา 3-year PFS เทากบรอยละ 64 เทยบกบรอยละ 33 p<0.05 และม OS รอยละ 91 เทยบกบรอยละ 86 p=0.05 ในผปวยทรบ Rituximab maintenance และกลม observation ตามล�าดบ(5) สวนของ Salles ศกษาในผปวย 1,217 ราย ทได R-CHOP รอยละ 75, R-CVP รอยละ 22 และ R-FCM รอยละ 3 พบวา PFS ท 3 ป เทยบระหวางผปวยทไดรบยา Rituximab maintenance กบกลม observation พบวา เปนรอยละ 74.9 เทยบกบรอยละ 57.6 p<0.0001 แต OS ไมแตกตางกน(1)

Vidal ไดท�า systemic review และ meta-analysis 5 trials ทเปน randomized controlled trial เปรยบเทยบการให Rituximab maintenance กบไมให maintenance (observation หรอ ให Rituximab เมอเกด progression) ในผปวย follicular lymphoma 1,143 ราย พบวาผปวยทไดรบ Rituximab maintenance ม overall survival ทดกวา(6) และเมอศกษาเพมเตมรวมเปน 9 trial รวมผปวย follicular lymphoma 2,586 ราย พบวาผปวยทไดรบยา Rituximab Maintenance ม OS ทดกวา (pooled HR of death= 0.76, 95% CI=0.62-0.92) เทยบกบผปวยทไมได maintenance และศกษาในกลม refractory หรอ relapsed follicular lymphoma ทได rituximab maintenance กจะม overall survival ทดกวา (pooled HR of death =0.72,95% CI=0.57-0.91) แตในกลม ท previously untreated patient จะไมม survival benefit (pooled HR of death =0.86,95% CI=0.60-1.25) และม improvement ของ PFS ทกกลม อตราการตดเชอพบสงกวาในกลมทได Rituximab maintenance (pooled risk ratio =1.67,95% CI=1.40-2.00), ผลการศกษาสนบสนนการใช Rituximab maintenance ในกลม refractory หรอ relapse follicular lymphoma(7)

ลาสดใน RESORT trial (Rituximab Extended Schedule or Retreatment Trial) ทรายงานใน ASH เดอน ธนวาคม 2554 เปน phase 3 trial ศกษาในผปวย follicular lymphoma ทไดรบการวนจฉยใหมทม low tumor burden รกษาดวย Rituximab ในผทตอบสนองตอการรกษาจะให rituximab maintenance ทก 3 เดอน อกกลมหนงจะให Rituximab เมอโรค progress และเมอตดตามผปวยนาน 3 ป พบวา รอยละ 95 ของผปวยทไดรบ Rituximab maintenance และรอยละ 86 ของผปวยทไดรบ Rituximab retreatment ยงไมจ�าเปนตองไดรบการรกษาดวยยาเคมบ�าบด (p=0.027) และจากการตดตามผปวย 3.8 ป พบวา time to treatment failure (TTTF) เทากบ 3.9 ป ในกลมทไดรบ Rituximab maintenance และ 3.6 ป ในกลม Rituximab Retreatment (p=NS)(8)

18

สรปวาในกลมทยงไมเคยไดรบการรกษามากอนทมลกษณะทเปน low tumor burden follicular lymphoma (หมายถงการทม small tumor size, limited lymph node involvement, limited or no symptom) ไมมความแตกตางกนในเรอง TTTF ในกลม maintenance Rituximab vs Rituximab Retreatment ถาจะสรปคอการให maintenance ดวยยา Rituximab ดกวา Rituximab Retreatment ในดาน TTTF เลกนอยแตตองใช Rituximab เพมขน 3 เทา (15.8 ใน maintenance Rituximab และ 4.5 ใน Rituximab Retreatment ) โดยไมมผลแตกตางกนในผลตอ quality of life

จากการศกษาของ Ardeshna ในผปวย 462 ราย แบงเปน 3 กลม คอกลมท watchful waiting กลมทได Rituximab ทกสปดาห นาน 4 สปดาห และกลมทไดรบ Rituximab ทกสปดาห นาน 4 สปดาห และตามดวย Rituximab maintenance ทก 2 เดอน นาน 2 ป พบวาระยะเวลาทจะตองไดรบการรกษาใหมในกลมแรก คอ 33 เดอน สวนอก 2 กลมพบวาระยะเวลาทจะตองไดรบการรกษาใหมจะนานกวา และ median time เทากบ not reached (NR) ท 4 ป ไมพบความแตกตางในดาน progression-free survival ระหวางกลม observation กบ กลมทไดรบยา Rituximab และทง 3 กลมไมพบความแตกตางใน overall survival(9)

นอกจากนยงมประเดนค�าถามตามมาหลายค�าถาม(2) เชน1.ผปวยรายไหน ควรไดรบการ maintenance จากการทบทวนหลายๆ รายงานพบวา จ�านวน Follicular lymphoma grade 3 ทเขารวมในการวจยนอยมาก บางรายงานไมน�าผ

ปวย Follicular lymphoma exclude grade 3b เขารวมในการศกษา ท�าใหผปวยสวนใหญจะเปนกลม low-grade Follicular lymphoma2. Optimal dose ทเหมาะสม คอ เทาไหร?อยางไรกตาม เชอวาระดบ threshold ทจะมการตอบสนองทดทสดคอ ระดบยา 25 μg/ml จาก pharmocokinetic studies

ใน RESORT study พบวาเมอวดระดบยา Rituximab ท 12 สปดาห พบวารอยละ 50 ของผปวยจะมระดบยา Rituximab ต�ากวา 25 μg/ml โดยสรปแลว การใหยานาจะเปน Rituximab 375 mg/m2 ทก 2 เดอน นาน 2 ป

3. เรอง ของ cost-effectivenessจากวารสาร Pharmaco Economics รายงานวา การประเมนคารกษาดวย Rituximab maintenance therapy ในระยะยาว

หลงจาก induction therapy ส�าหรบ French national health service สรปวา Rituximab therapy อาจจะม Cost-effective strategy ในการรกษา relapse/refractory FL ในประเทศฝรงเศสคายา Rituximab อาจจะชดเชย โดยการลดคาใชจายทเกดจากการ relapse เนองจากไมมการเจบปวยจากโรคในกลม Rituximab arm

มผพยายามวเคราะห PRIMA study ในแงของ cost effectiveness โดยพบวา 375 ใน 505 (74.9%) ในกลมทไมไดรบ Rituximab maintenance เทยบกบ 291 ใน 505 (57.6%) ในกลม observation ไมมการคนกลบของโรคความแตกตางกน 17.3 % ถาค�านวณแลวจะเปนผปวยราวๆ 80 ใน 505 ภายในกลม maintenance จะไดประโยชนจากการทจะยดการรกษาใหมแตไมม overall survival benefit ดงนนผปวย 505 ราย จะตองไดรบยานาน 2 ป และมความเสยงตอการตดเชอเพอทจะรกษาผปวย 80 รายไมใหเกด relapse

4. ปญหาเรองการตดเชอทเพมขนค�าถามทยงไมสามารถตอบไดชดเจน คอผลทเกดจากการทม complete and persistant B-cell depletion ในกลมทไดรบยา

Rituximab โดยพบวา circulating B-cell จะลดลงอยางมากใน 1 เดอน และจะกลบสสภาวะปกตใน 1 ป สวนระดบ IgM, IgA และ IgG จะลดลงถงระดบต�าสดใน 6, 9 และ 12 เดอนตามล�าดบ แตระดบต�าในระดบใกลปกตผลการเปลยนแปลงเหลานอาจจะใชอธบายการเพมขนของการตดเชอรนแรงในระดบ grade 3 หรอ 4 ในผปวยทได Rituximab Maintenance

ดงนน การน�าผลการศกษา Rituximab maintenance ไปใชในทางปฏบตจงเปนสงททาทาย แตอยางไรกตามกมความชดเจนวา การใหยา Rituximab maintenance จะท�าใหสามารถควบคมโรคไดนานขน อาจจะพจารณาใชในผปวย follicular lymphoma แตกมค�าถามทรอค�าตอบคอ เรองระยะเวลาทเรมใหยาทเหมาะสม ก�าหนดการใหยาทเหมาะสม จะใหยานานเทาไร ตลอดจนผลตอ overall survival ทยงรอผลการวจย ดงนนการทเราจะแนะน�าใหยา maintenance กบผปวย ควรจะไดอธบายกบผปวยทราบถงประโยชนและความเสยงของการใหยาเพอ maintenance ตลอดจนพจารณาปจจยเสยงการตอบสนองของผปวย ตลอดจนความสามารถทนตอการไดรบยา เปนตน

Reference 1. Salles G, Seymour JF, Off ner F, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet 2011;377:42 – 51. 2. Nabhan C, Smith SM, Kahl BS. Maintenance rituximab in follicular non-Hodgkin lymphoma: facts and controversies. Leukemia & Lymphoma, Month 2011; Early Online, 1–9 2. Hainsworth JD, Litchy S, Shaffer DW, et al. Maximizing therapeutic benefit of rituximab: maintenance therapy versus re-treatment at progression in patients with indolent non-Hodgkin ’ s lymphoma—a randomized phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. J Clin Oncol 2005;23:1088 – 1095. 3. Martinelli G, Schmitz SF, Utiger U, et al. Long-term follow-up of patients with follicular lymphoma receiving single-agent rituximab

19

at two diff erent schedules in trial SAKK 35/98. J Clin Oncol 2010;28:4480 – 4484. 4. van Oers MH, Van Glabbeke M, Giurgea L, et al. Rituximab maintenance treatment of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin’s lymphoma: long-term outcome of the EORTC 20981 phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol 2010;28:2853 – 2858. 5. Hochster H, Weller E, Gascoyne RD, et al. Maintenance rituximab after cyclophosphamide, vincristine, and prednisone prolongs progres-sion-free survival in advanced indolent lymphoma: results of the randomized phase III ECOG1496 Study. J Clin Oncol 2009;27:1607 – 1614. 6. Vidal L, Gafter-Gvili A, Leibovici L, et al. Rituximab maintenance for the treatment of patients with follicular lymphoma: systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 2009;101:248 – 255. 7. Vidal L, Gafter-Gvili A, Salles G, Dreyling MH, Ghielmini M,et al. Rituximab maintenance for the treatment of patients with follicular lymphoma: an updated systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst. 2011 ;103:1799-806. 8. Kahl BS, Hong F, Williams ME, et al. Results of Eastern Cooperative Oncology Group protocol E4402 (RESORT): a randomized phase III study comparing two different rituxumab dosing strategies for low tumor burden follicular lymphoma. Blood. ASH Annual Meeting Abstracts. 2011;118(21): Late-breaking abstr 6 9. Ardeshna KM, Qian W, Smith P, et al: An intergroup randomized trial of rituximab versus a watch and wait strategy in patients with stage II, III, and IV, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma (grades 1, 2, and 3a): A preliminary analysis. 52nd ASH Annual Meeting. Abstract 6. Presented December 5, 2010. 10. Fowler NH Role of Maintenance Rituximab (Rituxan) Therapy In the Treatment of Follicular Lymphoma P&T 2011;36:590-598

กองบรรณาธการจลสารประธาน: ศ.นพ.ธานนทร อนทรก�าธรชย หวหนากองบรรณาธการ: รศ.นพ.วระศกด นาวารวงศ กองบรรณาธการ: ศ.เกยรตคณ พญ.ถนอมศร ศรชยกล, รศ.พญ.บญสม ชยมงคล, ศ.นพ.สญญา สขพณชนนท, รศ.นพ.สภร จนทจารณ, รศ.พ.อ.นพ.วชย ประยรววตน,รศ.นพ.อานภาพ เลขะกล, รศ.พ.อ.นพ.วเชยร มงคลศรตระกล, ศ.นพ.พงษศกด วรรณไกรโรจน, ผศ.นพ.นพดล ศรธนารตนกล,ผศ.พญ.จตตมา ศรจระชย, ผศ.พญ.กาญจนา จนทรสง, รศ.พญ.นงลกษณ คณตทรพย, ผศ.นพ.อดมศกด บญวรเศรษฐ,พญ.ลลตา นรเศรษฐธาดา, นพ.อาจรบ คหาภนนทน, พญ.ไปรยา รจโรจนจนดากล,พญ.พมพใจ นภารกษ, นพ.ธวชชย สวรรณบรรณ, พญ.รชนศ พรวภาว, ผศ.นพ.กานดษฏ ประยงครตน, นพ.สมชาย วงศขนต, พ.ท.นพ. ตนตนย น�าเบญจพล, พญ.ปณสน ลวสต, นพ.ธวชชย พงศพฤฒพนธ, รศ.นพ.ธรรมธร อาศนะเสน, ผศ.พญ.จนทนา รกแผน, ผศ.นพ.พระพล วอง, ผศ.พญ.นาร วรรณสสร

20