Arlykul plzeglądowy

Fizjologia i patologia bólu

BoGDAN FELlKs KAN|A

Katedra Fizjologii, Biochemii, Farmakologii iToksykologii Wydziału Medycyny Weterynaryjnej SGGW,u l. Nowoursynowska 1 66, 02-7 87 Warszawa

Review

Wi e loletni e ob s erwacj e sp o s ob ów zw alczanta b olu

cznę ipsychiczne,ogicznych w tkan-ctcrele, którzy po

L ekar za, opró c z p ow ołani a t na\eży cie ro zumi anej eĘ -

ki zawodowej do leczenia bólu, w Ęm też silnymi środ-

kami przeciwbólowymi zobowtązuje nawet ustawa oochronie zwterząt (I9).

Definicje bólu

nie, bądź potencj alni e uszkadzającym. Idąc w ślad za

tą definicj ą ból to zj awisko psychiczne, subiektywnei emocjonalne, zwtązane nie jedynie z wywołującymgo b o dźcem, ale tabe z p amięcią up r zędnich do świad-czeń(2I). Tak jest zwłaszczau ludzi. Ale czyżnie jesttak tęż u zwierząt? Chocby tych z gatunku np. szczu-rów, którym 3-kr9tn9, silne, cotygodniowe, trwające 5mln. r ozszęr zęnlę okrężnicy p owoduj e zatrzymaniemotoryki żołądka oraz objawy dojmującego bolu?Eksperyme ntator zy próbuj ą to zj awi sko interpretowaćj ako hamuj ący odruch trzewno-trzęwny (viscero-visce-ral inhibitory reflex) (2,3,7, I0). Czy w takim tazie,jeśli zwierzę reaguje identycznym hamowaniem mo-toryki żołądkapo wpfowadzeniu do okrężnicy same-go niewypełnionego płynembalonika i to w 10 dni popoprzednim seansie rozszeIzania okrężnicy to nadalnależy utrzymywac, tż zjawiska te odbywają się nazasadzie odruchu (w domyśle zapamiętanego)? W Ęmdrugim przypadku nie dochodzi bowiem do bolesne-go, mechan iczne go r o zszęr zęni a okrężnic y ant też niestwierdza się żadnych objawów behawioralnych czyzmi an w s kazuj ący ch na dr ażni eni e ś luz ówki o krę zni -cy przezwprowadzony balonik; takich następstw dzia-łania bodżca nocyceptywnego j ak defekacj e, mocze-nie, hiperwentylacj a, tachykardia, popiskiwanie, nasi-lenie aktywności lokomotorycznej, nasilone uwalnia-nie hormonów stresu (katecholamin, koĄzolu, ACTH,wazopresyny, aldosteronu i innych),

Rys historyczny

B ó 1 (no cyc ep cj a, al gezj a) znany był o d zar ania dzte -j ów, o dkąd istni ej ą org anlzmy żyw e. U w ażany za zło -żone zjawisko fizjologtczne, świadczące dowodnie oskutecznym oddziaływaniu środowiska zewnętrznegoi wewnętrzne go na or gantzm zw ter zęcia, B ó 1 j est uto ż-s ami any ze szcze golny m r o dzajem doznania, które gonastępstwem sąróżne reakcje afektywne będące silnąkomponentą emocjonalną (21). Opium stosowane doulżenia bólowi widnieje już na papirusię Ebersa z około1550 r. p.n.e. Już Hipokrates (460-377 r. p.n.e.) na-zwany przez potomnych ojcem medycyny twierdził,że bóI jest jednym z faktycznych objawow choroby.To wedhłg niego mozg miał być głównym miejscemlokalizacji doznania bólu. Nie dziwi przeto, że przezwiele wieków s ądzono, iż b ól był oznakąchoroby du-szy i serca. Galen (130-201) oraz Avicenna (980- 1037)byli pionierami określenia miej sc a or az przy czyn po -

wstawania bólu, uważając, że to w mózgu i w ner-wach rozwrja się zjawisko bólu i to zarówno w na-stępstwie nagłych zmian w dysĘbucji pĘnów orga-nicznych jak i w konsekwencji zmian w ciągłości tka-nek. To Leonardo da Vinci (I442-I519) przedstawiłciągle aktualną hipotezę, jakoby ból był zwlązany zodczuciem dotyku, a jest on następstwem działantabodźca o zbyt dużej sile, dzisiaj nazywanęgo bodź-cem uszka dzającym (n ox a). Kaftezjlsz ( 1 5 6 9- 1 6 5 0)w swym dzięle ,,Tractatus de homind'przedstawił jużnowo cze sną hipotetyc zną dt o gę, p o której przebyw aimpuls od miejsca jego dziaŁania do ośrodka w móz-

58 (3)

gu. Dopiero wiek XX dokonaŁ przełomu w pracachnad zjawiskami związanymi z odczlwaniem bólu.Wyniki prac eksperymentalnych przeprowadzonych wo statnich 2 dekadach do star czyĘ dowodów b iolo gicz-nych na postęp w tozpoznaniu zarówno morfologicz-nych jak i czynnościowych podstaw tego zjawiska.Pomimo to ciągle j e szczę przęwrj aj ą się kontrowersj e

i niespójności w niejasnych i nieznanych zagadnieniachdoty czący ch te go p asj onuj ące go zj awisk a. S zcze gól-nte, że w ostatnich latach odkryto kolejne, własne tzn.endogenne morfiny (endomorfina- 1, endomorfina-2)(l4,22), jaktez stwierdzono obecność i określono bu-dowę endogennego domniemanego transmitera bólu(nocyceptyna), ciągle zresztądyskutowane co do ichroli biologicznej wśród organizmów żyjących (6, 8, 9,12, 13,2I,24).

Rodzaje odczuwanego bólu

Ze względu na miejsce działantabodźca nocycep-tywnego wyróżnia się ból powierzchniowy (skórny),b ól głęb oki, b ę dący następ stwem uszko dz enia nar zą-du ruchu orazbol trzewny będący konsekwencją to-czących się procesów chorobowych w narządachwe-wnętrznych (24).Dwa pierwsze rodzaje bólu stano-wią tzw. ból fizjologiczny. Pierwszy jest odczuwanyjako skutek działanla bodźców nocyceptywnych nareceptory czucla bólu w skórze (nocyceptory), a bólgłęboki może powodować uszkodzenie kości, uszko-dzenie lub naciągnięcie torebki stawowej lub ścięgna.Powyżej wymieniono już ból miej scowy (lokalny) orazuogólniony (w znaczeniu rozlany, odczuwany w wie-Ilrożnych miejscach organizmu). Obecnie ból dzielisię na: flzjologiczny i patologiczny, jaki ma miejsce wchorobach. W bólu patologicznym wymienia się bólp o op eracyj ny, chronic zny (tontczny) b ó l tow ar zy szącystanom zapalnym, chorobie nowotworowej, niedokrwie-niu mięśni (ból ischemiczny), ból reumatoidalny (wmviązku z chorobami układu ruchu) orazbóI neuropa-

Ęczny,jaki ma miejsce w chorobach nerwow (18).

Pelcepcja bodźców i szlaki nocyoeptywne

Odbieranie bodzców ze środowiskaprzez skórę jestmozliwe dzięki znaldującym się w niej receptoromdotyku, temperatury i bólu (19). Receptory skóry,zwłaszcza dotyku znaj duj ą s i ę w miniaturowych, otor-bionych organach odbiorczych - ciałkach Paciniego,tarczkachMerkela czy ctałkach Keissnera. Inne z nichsą wolnymt zakończęniami włokien nerwowych (16,24), W powierzchniowej warstwie skóry grantczącejz naskórkiem znajdują się receptory czlcta zimna. Tęumiejscowione w głębszych warstwach skóry są re-ceptorami czucia ciepła (18), Impulsy czucia po-wi erzchniowe go s ą pr zesyłane do o środkowe go ukła-du nerwowego (oun) grubymi włóknami mielinowy-mi AB i Aó oraz cienkimi autonomioznymi włóknamibezmielinowymi typu Cdr (I8,24).

Receptoramt czucia bólu (nocycepcji) w skórze sąnocyc eptory będące wolnymi zakończęniami c ienkich

177Medycyna Wet.2002, 58 (3)

włókien mielinowych podtypu Aó (o średnicy od2-5

(I8,24).Zdolnośó odbierania bodźców bólowych nazwano

ne, elektryczne czy termiczne (24).Nocyceptory włókien klasy Aó reagują nabodżce

mechaniczne, niektóre z nich na wy ższątemperaturęlub na oziębianie skóry $). Zakończenia włókien typu

tkanki i bodźce innych kategorii totężnazulano je re-ceptorami polimodalnymi (1 6).

W warunkach fizj ologi cznych, nocycepcj a wiąże sięz p obldzeniem aktywno ś c i e lektry cznej czuctowychwłókien aferentnych o małej średnicy biegnących wnetwach obwodowych. Włókna tę mają fiak wspo-

jeszcze,,peptydy czuciowe".

Afetentne dtogi ptzewodzenia nocycepcii

tkankach takich jak skóra, stawy, narządy wewnętrzne

nia histaminę z komórek tucznych właśnie. Z nelro-

nów wtrąconych, depola-ryzowanychprzezneuro-peptydy w następstwiedziaŁanta c zynnika no cy-cepĘwnego, pobudzeniepr zekazywane j e st pTzęzinne neurony wstawko-we (II neuron czuciowy)na motoneurony, czylinęurony ruchowe rogówprzednich oraz na neuro-ny znajdujące się w sa-mej substancji galareto-w atej i j ądr ze właś c iwymrogów przednich. W ka-nale kręgowym aksonykomórek zwojowych(p i erwotne zakonczeniawłókien nocyceptyw-nych) tworzą synapsyhamuj ące pr zekaźnictw obodźców nocyceptyw-nych z enkefalinergicz-nymi (ENK) neuronamiwstawkowymi substan-cji galaretowatej. Pobu-dzęnię neuronów ENKnp. przez uwolnioną SPnasila uwalnianie enke-faliny, a ta tłumi stan po-budzenia nocycepĘwne-go zmniejszając zwtot-nie uwalniantę SP z za-kończęń pierwotnychwłókien nocyceptyw-nych (I neuron,,bramku-jący" wejście bólowe).Transmisję stanu pobu-dzenia na motoneuronywyjaśniazjawisko czę-sto wykorzystywane wpracach farmakologicz-nych odruchu unikaniabodźca nocyceptywne-go. Ciała neuronów sub-stancji galaretowatej ij ądra właściwego odbie-rają więc stan pobudze-nia z dochodzących donich zakończeń pierwot-nych włókien nocycep-

lV neulon czucinwy w korze

Kaila mózgowaco cerebri

lll neurOn czusiOwy we wzgńrzu

0rogi układu sialkowatego wstępująse(pobudzaiąge) i z§tępuiąDe {hamuiące)nOcycepc|ę

Torebka wewnętrznaCapsula interna

Konary mózgupedunculi cerehri

Pgczki wrgłr:nwc-korowe

Flnjeke}a lozlana

Proiekrja speoyticzna

:.402, 58 (3}

Jądra swoiste wzgóna

Wzgóne

Twór siatkowaty

Jądra nieswoisle wzgórza

tywnych (SP-ergicznych). Ich aksony (wypustki osio-we) przechodząna d-gą stronę rdzenia do bocznejczęści substancji białej i po tym skrzyzowaniu kierująsię do góry dając wstępującą projekcję bólową dow zgórza (III neuron czuciowy). Tw or ząb o czną or azprzyśrodkową drogę rdzeniowo- wzgórzow ą (.yc. 1 ).Przęchodzą więc wzdłuż rdzęnia kręgowego, pnia

Broga rdzeniowo-wzgórzowa przednia

Twór siatkówkowypnia mózgu

Wslęga przyśrOdkOWa Dłoga rdzeniowo-wzgórzOwa boczna

mózgtt i docierają do wzgorza. łmi drogami bodzcenocyceptywne są przewodzone głównie do jąderbrzusznych tylnych wzgórza. Jakaś część włókien dajeprojekcję również do jąder środkowych i intralaminar-nych (śródblaszkowych) wzgorza. We wzgorzu docho-dzi do oceny natężeniabodźca nocyceptywnego (17,

18). Od dróg rdzeniowo-wzgórzowych - zwłaszcza

lll

al

MostPons

Część szyjna rdzeniapars ce alismedullae spinalis

Doiyk, ttcisk, cruciez mięśni i stawóW,Ból, lemperalura

Jądr0 smukłei iądro klinowale

ls10la siaikoWala

Pęczek smukłyi pęczek klinowaty

ll neulOn czuciowyW r0gachgrzb ietowyctt

l neUrOn

czuclOWy W zWOiu

rdzeniOWym

Neurnn bramkujący rdzenia (l bramka}

Układ współczulny

Ryc. 1. Schemat swoistych dróg wstępujących przewodzących bodźce noc_vceptywne (bólowe)oraz nieswoistych dróg wstępujących (pobudzających) i zstępujących (antynocyceptywnych)układu siatkowatego. Na rycinie zazrraczono drogi przewodzenia nocycepcji od receptorów czuciabólu znajdujących się w skórze, poprzez IV neurony czuciowe do obszarów czuciowyclr koly mózguoraz układy hamLLjape transmisję bodzców nocyceptywnych tzw. ,,bramkujące" rdzenia kręgowego (I

bramka) lwzgorza (II bramka). Szczegółowy opis przekaźnictwa i hamowania nocycepcji podano w

tel< ści e.

przyśrodkowych - odchodzą kolate-rale do neuronów tworu siatkowate-go (formatio reticularis). Nie dziwizatęm fakt, że w konsekwencji sil-nych nocycepcj i docho dzi do nasile-nia czynności autonomicznego ukła-du nerwowego oraz takich objawówtemu p obudzeniu towar zy szący ch jakr ozszerzenię źr ęnlc (mydri as i s), s1l-ne pocenie (sudotrhoea), tachykardia,pobudzenie układu oddechowego,a czasami nawet wstrząs (17).

Czwarty neuron aferentnych drógnocyceptywnych rozpoczyna sięgłównie w j ądrach br zlxzny ch tylno -bocznych wzgórza, a jego wypustkidochodzą do kory mózglb ezpośred-nio (drogi specyf,tczne) lub pośred-nio (proj ek cj a r ozlana) pr zez nie sp e-cyftczne drogi układu siatkowategopnia mó.zgu. To w korze zjawiskope.rcepcji nocycepcji jest uświada-mlane.

Eferentne dtogi hamowanianoDycepcii

Zstępujące drogi hamujące dopływimpulsacji powodującej ból do korymozgu tozpoczynają się w istocieśrodkowej śródmózgowia zwanejdawniej istotą szarą okołowodocią-gową (periaqueductal gray matter -PAGM) (ry".2). Wychodzące zntejwłókna ENK-ergiczne kończą sięsynapsą hamującą na neuronach se-rotonergic znych jądra wielkiegowzgorza (nucleus raphe magnusNRM) (druga,,bramka"). Aksonyrych neuronów tworząsynapsy zpier-wotnym i włóknam i nocyceptywnymiSP-ergicznymi substancj i galareto-watej rdzenia kręgowego. Niezależ-

Enkelal inaNotepinelryna

(NE)

NocyceptywnyneurOnalerentny

Ryc. 2. Schemat zstępującego ukłałania opioidów na przekaźnictwoszarej okołowodociągowej (PAGM)kowym (NRPG), które z kolei daje

nawe (LC) kieruje neurony noradrenerglczne do rogu grzbietowego, w którym równieżi one hamują przekaźnlctwo bodzców nocyceptywnych. Szlaki przedstawione na tymschemacie stanowiąistotne uproszczenie, ale odzwierciedlająz kolei ogólnąorganiza_cję mechanizmów nadrdzeniowej kontroli hamującej ból. Objaśnienia: DLF powrózekgrzbietowo-boczny, pola zakreskowane reprezenĘą okolice (struktury) o dużym stę-

żeniu peptydów opioidowych (oprac. na podst. Fields, Basbaum, 1994)

nie od S-HT-ergicznęgo hamowaniaprzekaźntct:nla UoaZcOw bólowych istniej ąj eszcze inne zacja zstępującego u\ładu reguluj ąceg9 d9pływ bodŹ-'drogi

nieopioidergiczne hamujące transmĘę nocycep- ców nocycepĘwnych o charakterze opioido_wym(9l-tywną któie rozpoczynająsię w neuronach jądra siat- kefalinergicznym) oraz nieopio,rd9wym (5-ĘT- i NE-ko*aógo prryoibrry^iókomórkowego (nucleus reti- ergicznym) moduluj ąc a p_rzekaźntctwa or.az hamuj ącacularis|ńgigantoĆe]]u]aris - NRPG). Aksony tych zdolność odczuwania bólu u istot żywych (:ryc.2).

neuronów są noradrergiczne i kończą się synapsami ń.łani_aaia narrraltalnanalna nńFrrńalna ciałach neuronów wtrąconych substancji galareto_ organizacja neu]Oholmonalna nocycepcii

watej rdzenia kręgowego. Noiepinefryna uwalniana z Czynnikuszkadzaj ący (noxa) 99ryo{9je_9walnianienich w wyniku airułunlabodźcinocyceptywnego po- tkankowych mediatorów bólu, takich jak SĘ bradyki-budza neuron wstawkowy ENK-ergicŻny, przęz co nina (BK), histamina, ACh, 5-Hl prostaglandyny (PG)zwtększa się uwalnianie ENK, a ta ńamuje uwalnia- czy inne jeszcze substancje zwane peptydami czucio-nle ŚP z pierwotny chzakoiczeń włókien nocycepfi- !\rymi typu kalikreiny. Obecnle prlvjmyje się, ze to nienych SP-ergicznych. Czyli hamuje pobudzenie neuro- PG ale ich nadtlenki wykazują dztałanianocyceptyw-nu przekałując"go bodŹce nocy-ceptywne. Z powyż- ne w tkankach zwterząt. Związki te pobudzając włók-.r"go możniwnósić, że istniejó przyżyciowa organi- na nocyceptywne typu Cdr iAub AÓ nasilająuwalnia-

nie SP oraz CGRP, ktore z kolei pobudzająneuronypr zew o dząc ę b o dźc ę no cycepĘłv nę or az nas ilaj ą in-tensywność percepcji bólu. Jak to jń zaznaczono po-przednto, modulacj ę przekaźnictwa bodźców bólo-wych w or gan:lz,mach żywych stanowi,,bramkowanie"wej ścia bodźców nocyceptywny ch przez własne, en-dogenne morfiny zwanę endorfinami lub endogenny-mi peptydami opioidowymi (endogenous opioid pep-tides - E,OP) takimi jak endorfiny, enkefaliny i dynor-finy, na wysokości rdzenta (I bramka) t wzgorza (II

bramka) oraz przez drogi nieopioidergiczne takie jak5 -HT- i NE - ergic zne (ryc. 2). Tak wi ę c natężente b o dż,ców powodujących nocycepcję, dopływających dokory oraz odczuwanych jako ból jest wypadkowąpo-budzeń układów wstępuj ącego oraz zstępuj ących czy-li hamuj ący ch pr zekaźni ctw o b o dź c ów wyzw al aj ącychból (antynocyceptywnych).

Konsekwencje doznań nODycepywnychi ich implikacie terapeutyczne

S ądz ą niekt or zy, że zw terzęta ni e o dczuwaj ą l ęków,w znaczentu psychologicznym, czyli stanów psychicz-nych sprawiających ból o niekonkretnie zdefiniowa-nej etiologii. Mająone reagowac strachem, podobnymdo tego odczuwanego np. ptzez człowieka przed sto-matologiem. Jeśli tak jest, to jak wytłlmaczyó skom-lenie, ptszczenie, szczekanie, podgryzanls drzw1 rzu-canie się na nie czy wycie zwterzęctana widok odda-lającego się właściciela gdy zwlęrzę pozostawia sięsamemu sobie? Przęcież poźniejszy powrót właścicielarodzi obawy lęku a nie strachu. Ęch i innych pytańrodzi się wiele, zwłaszczaw aspekcie klinicznych ob-j aw ó w pr zeż5l w ania t ó żne go r o dzaju b ó lu. obj aw amijakie rodzi ból u zwierząt sąw zależności od jego na-tężentaoraz czasvtrwania zmiany behawioralne i bio-chemiczne takie jak stękanie, ryczenie, beczenie, od-dawanie kału i/lub mocz;4 zmiany zanikowe nadner-czy, uwalnianie do krwi hormonów stresowych, zwięk-szona zapadalność na infekcj e, zmntejszenie przyro-stów, zablrzenia rozrodu i wiele innych.

Silne leki przeciwbólowe (narkotyki) w weterynariistosuje się głównie (choc i ta skala jest mizerna) wpremedykacji, a mniej w okresie pooperacyjnym (tu-

taj domenę stosowania stanowią niesteroidowe lekiprzeciwzapalne, nota bene bęz skutku w procesachnowotworzeni a). Zante db anaj e st domena s to s ow ani a

analgetykow sensu stricto w zwa|czaniu bólu poura-zowe go (o stre go), prz ewl ekłe go (chorob a zntękształ-cająca stawów), a zwłaszcza powodowanego horobąnowotworową. Ni ekorzystne następ stwa zantę chaniaterap ii antyno cyc eptywnej u zw l,er ząt stanowi nasi l o -

ny stres, azwłaszcza jego objawy związane zreakcjąalarmową(zwiększone stężenia ACTH, E, NE, końy-zoll, w azopre syny, reniny, angiotensyny II, aldo stero -

nu, glukozy, a zmniejszenie stężenia insuliny i testo-steronu we krwi). Znane symptomy odczuwania nad-miernego bólu zarówno ostrego jak i przewlekłego sta-

nowią nakaz oraz koniecznośc stosowania analgety-ków, gdyż one są substancjami do ograniczanta cięr-pienia i jego przykrych następstw u istot żyjących.P rzydatno ś ć t er ap euty c zna r ó żnych 1 ek ów o działanluprzeciwbólowym w różnych rodzĄach nocycepcji uzwierzątwymagałaby oddzielnego opracowania.

piśmiennictwo

|. B]ood, Hendersoll: Veterinaq, Medicine Churchi]l, Livingstone 1994

2 Brikas P, Kania B. F., Fioranlotltj J.. Bueno L: Central and per;pheral sero-

tonergic influences on viscero-r,isccral inhibitory reflex dudng dLrodenal di-

stension in sheep Dig Dis Scj l993.38. ]079-10t]6.

3 Bueno L,. Fjolanlonti J., De]vaux M., Frerinos J.: Mediators and pharnlaco-

logy ofvisceral sensitivity: fron-r basic to clinical investigations. Gastroente-

roJogy 1 997, I|2, 11 14-I143.

4 Cesare P, Mc Naughton P: Periphe ral pain mechanislrrs Curr Opin Ncuro-

biol l 997, 1, 4L)3-199

5 Dannenann Pl: Monitoringof analgesia AnaesthesiaAnalgesia ]997, l5,

83-103

6 Fukuda H., Ikeno S., Ishi R, Motegl R. Shinizu R, Ne]nolo K.: Meralgiapalestetica after spinal anesthcsja. Masui ]994,43, l073-]075

1,Cjue M., de Rio C., Junien J. L, Bueno /: Tnteraction betrvecn CCK and

opioids in the modrrLation o1-the rectocolonic inhibitory reflex in rats Aln J

Physiol l995, 269, C740-G215.

E Hackler L , Zadina .I. E., Ce L J., Kastjll A ../.: Isolation of relative]y largc

amounts of endomolphin-l and endotnotphin-2 1iom human brain cor-ter

Peptides ]997. lE, l635-1639

9 Henderson C, Mc Knight A 7i: The orphan opioid recepror and its endoge-

nous ligand-nociceptin/orphanin FQ TIPS 1997, l8, 293-300

IO Jutia V, Bueno L: Peripheral and centrat NK3 feceptols are dif}-erentially

involved in colonic and abdominal responses to fectal distensiotr in rats

(abstr,) Neurogastroentelol. Moti] l995, 7, 264

1I MeJzack R . Wall P D: Pajn mechanisms: a nerł,theory Science l965, 150,

9] I,91912.Meunjer]. C.. Mollereau C.. To]] L, Sttaudeau C., Moisand C., A]vinerje P,

Butoul-J. L . Guillenlot J. C.. Ferrara P. Monsa]Tat B : Isolation and strllctu-

re ofthe endogenous agonist ofopioid rcceptor,like ORL1 receptor Naturel qq5 ]77 5 ] )-5 l5

|3 Panocka I.: Zrożnicos,anie opioidorvych układólv antynocyoeptywnych u

nryszy pod wpływcm selekcji u,kicrunku r.vysokiej i rriskiej analgezji postrc-

sowcj Praca doktorska Inst tsiol Dośtł, PAN ] 989

14 Pzewłocka B , Mjka ]., Labuz D., Toth G.. Pzew7ocki R : Spinal analgesic

aclion of endomotplrin ir-r acute, inflatrrmatory and neulopathic pain in rats

Eur. J Phamacol. ]999.367. lE9-196

15 Rang H. P, Beavcn S. .I., Pcrkins M. N: Peripherally acting analgesic agents

W: J. Sarvynok, A Corvan (Red ) Nove1 aspects of pain mltrruelnerrr; opio-

ids and beyond Jolrn Wiley New York 1998

I6 Rang H. P, Dalc M. M., Rjtter.I. M,: Phannacolog.v Churchill. Lir ingstorle,

t999. s 494, 579-60ż

li Sadowski B.. Chnlurzyńskl J.: Biologiczne lnechanizmy zacholłarria P\\\Warszarła l989. s 76. ]59, 163-]64, 436, 437, 140-146

18 Śwjdel-skl T.: lJdzial komponentu opioidorvego i nieopioidorvego u analse-

zji postresorł,ej u selekcjonolvanych linii myszy Praca dokt TGHZ PAN. Ja-

stlzębicc 1998, s.6-30I9 Ustawa o ochronie zrł,ierząt Dz. U R P Nr ]l z 23 rvrześrria l997 r

ża Wang Q P, Arakal )1: The dorsal raphe: impońanI nucleus in paill modula-

tion Brain Res 1994. 34. 575-585

21 Werka I: Stres i bó] W: T Górska, A Graborł,ska, J Zagrodzl<a (rcd ) Mózga zaclrowanie \\'yd Nauk PW\l, Warszawa 2000, s 252-268

2ż Yanlalnoto T. Nozaki-Taguchj N., Sakashjta l'.. Kinlttra S.: Nociceptionlorphanin FQ; rote in nociceptive intbmation processing Progr Ncurobiollqoq 57 5)7-5]i

23 Zatlha ]. E.. Hackler L . Lin-Jun Ci., Kastin A ].: A potent and selective

endogenous agonist lbr the p-opiate ],eceptol Natlre 1997, 386, 499-502

24 Zafucki G: Układ nerwowy i narządy z;nysłórr,. W: Fizjologia zr,r,ierząt

PWRiL. Warszarva 1995. s 15-143

Adres autora: prof. dr hab. Bogdan Feliks Kania, ul, Noł,oursvnorłska133 C. 0ż-797 Warszawa