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NOTAS CLÍNICAS

Hiponatremia por oxcarbazepina

Iria Espiño Díaz, Ramón Ramos-Ríos, Alberte Araúxo Vilar y Eduardo Paz Silva

Servicio de Psiquiatría. Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela. A Coruña. España.

INTRODUCCIÓN

La oxcarbazepina (OXC), derivado de la carboxamida y análogo de la carbamazepina, fue introducida en 1990 co-mo tratamiento anticomicial con indicación para el trata-miento de las crisis parciales con o sin generalización se-cundaria con crisis tónico-clónicas. Debido a su probable

efecto eutimizante y antiimpulsivo, se ha propuesto su uso (sin indicación aprobada en nuestro medio) en el trata-miento de la manía1 y como profilaxis del trastorno bipo-lar2, sin que haya evidencias firmes al respecto3, en la de-pendencia de sustancias4, como coadyuvante en la esqui-zofrenia resistente5 y en el trastorno límite de personalidad6, así como en el tratamiento del dolor neuro-pático7, las neuralgias8 y el dolor paroxístico de la esclero-sis múltiple9. La base de su acción, mediante el metabolito MHD, es la estabilización del potencial de membrana neu-ronal interfiriendo en las corrientes iónicas transmembrana de Na+, K+ y Ca+. Esta acción antiexcitatoria disminuye la

Correspondencia: I. Espiño Díaz. Unidad de Hospitalización Psiquiátrica. Hospital Gil Casares. Complexo Hospitalario Universitario de Santiago. Avda. Choupana, s/n. Santiago de Compostela. A Coruña. España. Correo electrónico: iriaespinho@hotmail.com

Con los años, desde su instauración como tratamiento anticomicial, se han publicado numerosos casos clínicos que relacionan la utilización de oxcarbazepina y la aparición de hiponatremia (sodio sérico < 135 mmol/l), tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos.

Se describen posibles mecanismos de acción por los que la oxcarbazepina puede producir hiponatremia, como la liberación inadecuada de vasopresina (SIADH) o el incremento de agua y la pérdida secundaria de sodio –mayor sensibilidad tubular a la vasopresina.

A partir del caso de un varón de 40 años diagnosticado de esquizofrenia resistente que, tras varias semanas de tratamiento con oxcarbazepina, presenta astenia y fatigabilidad en relación con sodio sérico en 124 mmol/l, revisamos todos los casos clínicos publicados desde 1987 hasta la actualidad centrándonos en las dosis de fármaco administradas, el tratamiento concomitante, la edad y el sexo del paciente, el sodio sérico en sangre periférica, los síntomas presentados y el tratamiento recibido.

Se proponen incrementos lentos y graduales de la dosis al introducir la oxcarbazepina, así como determinaciones plasmáticas para evitar un posible descenso del sodio sérico por debajo de 135 mmol/l.

Palabras clave:Oxcarbazepina. Hiponatremia. Esquizofrenia resistente. Efectos adversos.

Oxcarbezepine-induced hyponatremia Since oxcarbazepine was establishment as an

antiepileptic treatment, numerous case reports have been published associating the use of this drug with the development of hyponatremia (serum sodium < 135 mmol/l), both in monotherapy and associated with other drugs. Possible mechanisms of action through which oxcarbazepine can produce hyponatremia are described, such as an increase in antidiuretic hormone release – syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) –or by means of increase water and secondary sodium loss– increased renal tubule sensitivity to antidiuretic hormone.

Based on the case of a 40-year-old man with a diagnosis of paranoid schizophrenia, who developed weakness and fatigue closely related to serum sodium of 124 mmol/l after several weeks of oxcarbazepine treatment, we review all the cases published from 1987 to date. The doses of the drug administered, concomitant treatment, patient age and sex, serum sodium in peripheral blood, symptoms, and the treatment received are discussed.

We recommend slow and gradual dose increases when oxcarbazepine is introduced, as well as plasma monitoring, to avoid possible decreases in serum sodium below 135 mmol/l.

Key words:Oxcarbazepine. Hyponatremia. Resistant schizophrenia. Adverse effects.

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propagación de los potenciales de acción, inhibe las des-cargas repetitivas y la transmisión de los impulsos a otras unidades neuronales a través de las uniones sinápticas10.

La aparición de acontecimientos adversos asociada al tratamiento con OXC presenta una amplia gama de fre-cuencias, aproximadamente de un 26 a un 82% en estu-dios en monoterapia y de un 32 a un 91% en politera-pia10. De todos sus efectos adversos, destacan por su frecuencia11: fatiga, cefalea, vértigo, somnolencia, náu-seas, diplopia y eritema cutáneo, así como alteraciones metabólicas e hidroelectrolíticas. De entre éstas, destaca la hiponatremia (sodio sérico < 135 mmol/l), que se pro-duciría con frecuencia e intensidad dependientes de la dosis10,12 y con una presentación clínica principalmente neurológica13, que no se debe confundir con crisis epi-lépticas, afecciones oculares, síndrome confusional o encefalopatía secundaria a neurotoxicidad por OXC.

La hiponatremia por OXC es generalmente un cuadro leve y asintomático14 secundario a la hiperhidratación neuronal, consecuencia de la entrada de agua en las célu-las por el descenso de la osmolaridad en el compartimen-to extracelular15, en el que la gravedad depende de la ra-pidez en su instauración y del descenso absoluto de sodio plasmático16; no se considera clínicamente significativo hasta cifras < 125 mEq/l17. Los síntomas más frecuentes, ya comentados, afectan al sistema digestivo y a los siste-mas nerviosos central y periférico. El descenso rápido de sodio aparece habitualmente con síntomas gastrointesti-nales acompañados después por calambres musculares o alteraciones visuales. Cefalea, letargia, crisis epilépticas o coma son síntomas indicativos de edema cerebral. Des-censos más lentos y crónicos producen síntomas más inespecíficos: fatigabilidad y astenia, anorexia, cambios de conducta y, en algunos casos, convulsiones18. Se han señalado diferentes mecanismos de acción por los que el metabolito MHC puede producir hiponatremia: mediante el aumento de la liberación de vasopresina, que da lugar a un clásico síndorme de secreción inadecuada de vasopre-sina (SIADH)17,19,20, o –como más probable– incremen-tando el agua y la pérdida secundaria de sodio por el in-cremento de la sensibilidad tubular a la vasopresina21. Se han descrito como factores coadyuvantes la presencia de hipotiroidismo, insuficiencia adrenal y polidipsia prima-ria22. Las mujeres, debido a mecanismos aún desconoci-dos en el transporte del sodio, tienen mayor susceptibili-dad a la hiponatremia y sus complicaciones23. Por todo ello, la introducción de la OXC debe ser preferiblemente lenta, iniciándose con dosis de 150 mg/día, para pasar a 300 mg/día a la semana del inicio, y realizando incremen-tos de 300 mg/día semanales para evitar la aparición de efectos secundarios10 hasta alcanzar la respuesta clínica deseada, considerando efectivas dosis de 1.200 (intervalo, 600-2.400) mg/día10. Es necesario un ajuste de dosis en niños y en pacientes con alteraciones renales o hepáticas.

CASO CLÍNICO

Paciente varón de 40 años, diagnosticado de esquizo-frenia paranoide en la adolescencia y actualmente ingre-sado en un centro de rehabilitación psicosocial, que du-rante años ha recibido diferentes tratamientos psicofar-macológicos, a los que ha presentado respuesta siempre parcial, por lo que cumple criterios de resistencia. No presenta datos de antecedentes somáticos significativos, tratamientos concomitantes no psiquiátricos ni antece-dentes de trastornos de adicción. Antes de la instaura-ción de la OXC se realizó hemograma, bioquímica gene-ral (sodio sérico, 136 mmol/l), estudio de coagulación, determinación de hormonas tiroideas, serologías luética y de virus hepatotropos y retrovirus, estudio de vitamina B12, ácido fólico y metabolismo del hierro, todo ello dentro de la normalidad. En ese momento estaba siendo tratado con quetiapina 600 mg/día, gabapentina 900 mg/día, levomepromazina 100 mg/día y clorazepato dipotá-sico 150 mg/día. Debido a la falta de respuesta al trata-miento farmacológico, las variaciones en el estado de ánimo y las agitaciones psicomotrices frecuentes, se añadieron 300 mg/día de OXC, subiendo hasta 1.800 mg/día a las 3 semanas. Dos semanas después de instau-rar la dosis efectiva de OXC, el paciente presentó una reagudizacion de sus síntomas psicóticos (ideación deli-rante y autorreferencialidad), y se decidió agregar halo-peridol 8 mg/día, lo que dio lugar a una clara mejoría psicopatológica, sin alcanzar la remisión clínica.

Tras 1 mes de tratamiento, el paciente refería fatigabi-lidad y astenia; en el control analítico las cifras de sodio sérico eran de 124 mmol/l. Se disminuyó la dosis de OXC de forma escalonada desde 1.800 a 600 mg/día, y se aumentó la dosis de gabapentina desde 600 hasta 1.800 mg/día, dada la intensa ansiedad que presentaba el paciente. Desaparecieron los síntomas previos y se nor-malizó el sodio sérico (140 mmol/l). Al mes del cambio se optó por subir la OXC a 900 mg/día y disminuir la gabapentina a 1.600 mg/día, con lo que reaparecieron el descenso de sodio sérico a 129 mmol/l y los síntomas de fatigabilidad. Finalmente, se decidió mantener al pacien-te con dosis de 600 mg/día de OXC repartidas en tres to-mas diarias y 1.600 mg/día de gabapentina, con lo que se obtuvo la normalización del sodio sérico y una evi-dente mejoría clínica, con establización anímica y remi-sión de la agitación-irritabilidad.

DISCUSIÓN

Este caso clínico aporta una nueva evidencia referente a la clara relación dosis-dependiente entre la administra-cion de OXC y la aparición de hiponatremia. Habitual-mente la disminución de sodio sérico ocurre durante los

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TABLA 1. Casos de hiponatremia combinada con oxcarbazepina (1987-2007) (fuente: MEDLINE; palabras clave: oxcarbazepina e hiponatremia)

Autor (año)

Dosis de oxcarbazapina Na+ sérico Tratamiento

concomitante DiagnósticoTratamiento

de hiponatremia

Edad Sexo Síntomas de hiponatremia

Johannssen et al24 (1987)

2.700 mg/día 123 mmol/l Fenitoína 175 mg/día, Vinyl-Gaba 4,5 g/día

Epilepsia Reducción de dosis

54 Mujer Astenia, confusión, náuseas y vómitos

Steinhoff et al25 (1992)

1.200 mg/día 115 mmol/l Clobazam 15 mg/día, Barbexaclona 200 mg/día

Epilepsia Supresión OXC

50 Mujer Confusión, coma Paresia derecha

Borusiak et al26 (1998)

46 mg/kg/día 118 mmol/l Valproato 25 mg/kg/día

Epilepsia Supresión OXC

12 Mujer Letargia y enlentecimiento

Rosche et al27 (2001)

750 mg/día 123 mmol/l Doxepina 40 mg/día, ciclosporina 270 mg/día, valproato 1.500 mg/día, gabapentina 2.700 mg/día, prednisona 2,5 mg/día, alopurinol 30 mg/día, provastatina 10 mg/día y levotirosina 10 ng/día

Epilepsia resistente al tratamiento, trasplante renal

Reducción de dosis OXC y Na+ oral

32 Varón Disminución de la concentración de ciclosporina

Ryan et al28 (2001)

300 mg/día 118 mmol/l Fenitoína 400 mg/día

Epilepsia Supresión de OXC y reducción de la dosis de fenitoína

57 Mujer Hipotensión, fatiga, mareos y leucocitopenia

Cilli et al20 (2002)

600 mg/día 106 mmol/l Trastorno bipolar, fase maníaca

Supresión OXC

70 Varón Letargia, náuseas y confusión

Miranda et al29 (2003)

1.150 mg/día 120 mmol/l Sertralina 100 mg/día, valproato 1.400 mg/día y levotiroxina 100 ng/día

Trastorno bipolar

Supresión de OXC

55 Mujer Fatiga, mareos, torpeza y disartria

Holanda et al30 (2003)

600 mg/día 113 mmol/l Epilepsia Sustituir OXC por fenitoína 300 mg/día

61 Mujer Náuseas y vómitos

Adkoli31 (2003)

1.200 mg/día 124 mmol/l Citalopram 20 mg/día Dolor neuropático

Supresión de OXC

47 Mujer Fatiga, náuseas y somnolencia

1.200 mg/día 125 mmol/l Sertralina 100 mg/día Dolor neuropático

Supresión de OXC

39 Mujer Fatiga, náuseas, vómitos y somnolencia

Sinacalchi et al32 (2004)

1.800 mg/día 115 mmol/l Furosemida 25 mg/día

Epilepsia Supresión de OXC y furosemida

64 Mujer Confusión y ataxia

Movragani et al22 (2005)

450 mg/día 124 mmol/l Acenocumarol Epilepsia, lupus eritematoso sistémico y síndrome fosfolipídico

Supresión de OXC

28 Mujer Confusión

Tebb et al33 (2006)

180 mg/día 120 mmol/l Prednisona colirio Epilepsia Supresión OXC

2 años y 10 meses

Varón Crisis comiciales

Paliwal et al14 (2006)

450 mg/día 113 mmol/l Epilepsia Sustituir OXC por fenitoína

7 Varón Coma

Gumbrevicius et al13 (2006)

1.200 mg/día 113 mmol/l Torasemida, indapamida, perindopril, amlodipino, IECA

Epilepsia Supresión de OXC

70 Varón Confusión, náuseas, diplopía y aumento de la frecuencia de las crisis epilépticas

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primeros 3 meses del tratamiento –y esto en aproximada-mente el 3% de los pacientes tratados–, y vuelve a la normalidad cuando la dosis de OXC se reduce, se sus-pende la medicación o el paciente recibe tratamiento pa-ra normalizar la natremia17. Ensayos clínicos controlados han observado hiponatremia con cifras de sodio plasmá-tico < 125 mEq/l en el 2,5% de los pacientes tratados, pero no se recomiendan determinaciones de sodio sérico a menos que el paciente presente alteraciones renales o esté tomando fármacos que lo reduzcan (diuréticos, anti-inflamatorios no esteroideos, anticonceptivos orales y antidepresivos, entre otros)20. Desde el inicio de la utili-zación de la OXC se han publicado 15 casos clínicos (identificados en MEDLINE utilizando como palabras clave “oxcarbazepina” e “hiponatremia”) (tabla 124-33) que ponen en relación la aparición de hiponatremia con la instauración o el aumento de dosis de este fármaco.

En todos los casos descritos desde 1987 hasta la ac-tualidad, el tratamiento de la hiponatremia secundaria a OXC se basa principalmente en reducir las dosis en los casos leves-moderados o suspender el fármaco en los casos más graves, junto con el tratamiento del trastorno hidroelectrolítico si fuera necesario. En el caso presenta-do fue suficiente la disminucion de la dosis de OXC pa-ra controlar la reducción del sodio sérico.

Aunque los mecanismos por los que la OXC produce hiponatremia aún no son bien conocidos, es segura la re-lación entre ésta y el fármaco, así como su reversibilidad tras la disminución de la dosis o la retirada. Por ello son recomendables los controles esporádicos de sodio séri-co, además de la disminución de dosis o retirada del fár-maco ante el inicio de los síntomas relacionados.

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