FISIOPATOLOGIA EN LA COREA DE HUNTINGTON

George Huntington (1850-1916)

La enfermedad de Huntington es una enfermedad de etiología genética con herencia autosómica dominante en la que la repetición anormal de la tripleta CAG produce de una proteína anormal (huntingtina). Se caracteriza por manifestaciones clínicas como corea, ataxia y demencia.

DEFINICION

* Epidemiología* Epidemiología

Prevalencia de 1:10000 en caucásicos

Los que tienen padres con la enfermedad tienen 50% probabilidad de sufrir la enfermedad y mostrarán signos en la 3era o 4ta década de la vida.

Prevalencia de 1:10000 en caucásicos

Los que tienen padres con la enfermedad tienen 50% probabilidad de sufrir la enfermedad y mostrarán signos en la 3era o 4ta década de la vida.

Cromosoma afectado en HuntingtonCromosoma afectado en Huntington

Brazo corto del cromosoma 4

* Genética* Genética

50% prob. de heredar de padres a hijos50% prob. de heredar de padres a hijos

Enfermedad heredada autosómica dominanteEnfermedad heredada autosómica dominante

25% de riesgo de heredar de abuelos a nietos

* Genética* Genética

PÉRDIDA DE NEURONAS GABA.

En el Cuerpo Estriado las neuronas más afectadas son las GABAÉRGICAS inhibidoras y se cree que esta pérdida de inhibición produce los movimientos descontrolados.

En cierta forma es como un modelo opuesto al Parkinson.

PÉRDIDA DE NEURONAS GABA.

En el Cuerpo Estriado las neuronas más afectadas son las GABAÉRGICAS inhibidoras y se cree que esta pérdida de inhibición produce los movimientos descontrolados.

En cierta forma es como un modelo opuesto al Parkinson.

Causa

Es causada por una mutación resultante en la repetición CAG (poliglutamina) en la proteína huntingtina, almacenada en elbrazo corto del cromosoma 4. Los residuos de poliglutamato (poli-Q) son altamente tóxicos para las células neuronales cuando entran al núcleo.

CAUSA

Huntingtina (Htt)Es una proteína de 3100 aa que se expresa en células neuronales y no neuronales.En la mutacion las repeticiones CAG codifican una cadena larga de residuos de glutamina a partir de la metionina inicial.Los fragmentos poliQ (Q poliglutaminas) forman agregados e inclusiones intracelulares.Por lo menos 20 proteinas interactúan con la región N terminal de Htt que tiene que ver con diferentes actividades celulares.

Huntingtina (Htt)Es una proteína de 3100 aa que se expresa en células neuronales y no neuronales.En la mutacion las repeticiones CAG codifican una cadena larga de residuos de glutamina a partir de la metionina inicial.Los fragmentos poliQ (Q poliglutaminas) forman agregados e inclusiones intracelulares.Por lo menos 20 proteinas interactúan con la región N terminal de Htt que tiene que ver con diferentes actividades celulares.

FISIOPATOLOGIA

FISIOPATOLOGIA Cola larga poliQ en la proteína Htt - Agregación de proteína mutada Htt - Formación de inclusiones intracelulares - Interacciones patológicas proteína-proteína - Excitotoxicidad - Apoptosis

FISIOPATOLOGIA Cola larga poliQ en la proteína Htt - Agregación de proteína mutada Htt - Formación de inclusiones intracelulares - Interacciones patológicas proteína-proteína - Excitotoxicidad - Apoptosis

La Huntingtina ( Htt ) normal es una proteina esencial para el desarrollo.En la Corea de Huntington se produce una mutacion.La Htt mutada debe darle alguna nueva propiedad a la proteína sin eliminar su función normal.La prot. mutada dispara excitotoxicidad, producción de radicales oxidativos, activación de caspasas y muerte neuronal. Aun no esta claro que lleva a la muerte neuronal.

La Huntingtina ( Htt ) normal es una proteina esencial para el desarrollo.En la Corea de Huntington se produce una mutacion.La Htt mutada debe darle alguna nueva propiedad a la proteína sin eliminar su función normal.La prot. mutada dispara excitotoxicidad, producción de radicales oxidativos, activación de caspasas y muerte neuronal. Aun no esta claro que lleva a la muerte neuronal.

FISIOPATOLOGIA

Los mecanismos por los cuales inducen neurodegeneración incluyen la unión de la proteína anormal (huntingtina) a la adenofosfatasa monofosfato cíclica, que hace que falte la capacidad para iniciar la transcripción de otros genes, que son necesarios para la actividad de la acetiltransferasa e inhiben la histona acetilasa de la histona, lo cual altera el sistema ubicuitina-proteosoma, con la posterior manifestación de la enfermedad.

FISIOPATOLOGIA

Expansión de repeticiones de tripletes de nucleótidosCAG para glutamina

Tipo de mutación en Huntington (1993)Tipo de mutación en Huntington (1993)

Repeticion C A G

Agregaciones intracelulares de Huntingtina

Htt normal Htt mutada

La expansión poliQ en Htt da ganancia tóxica de función con pérdida selectiva de neuronas en estriado y cortex.Htt aunque se expresa ubicuamente en los enfermos hay daño selectivo en el cuerpo estriado .

La expansión poliQ en Htt da ganancia tóxica de función con pérdida selectiva de neuronas en estriado y cortex.Htt aunque se expresa ubicuamente en los enfermos hay daño selectivo en el cuerpo estriado .

FISIOPATOLOGIA

Htt y Apoptosis

Fragmentos de Htt se acumulan y agreganformando inclusiones intranuclearesLos fragmentos en el núcleoaumentan transcripcion decaspasa 1 que activa caspasa 3 y clivan Htt depletandola.Con el progreso de la enfse desencadena apoptosismitocondrial

Htt y Apoptosis

Fragmentos de Htt se acumulan y agreganformando inclusiones intranuclearesLos fragmentos en el núcleoaumentan transcripcion decaspasa 1 que activa caspasa 3 y clivan Htt depletandola.Con el progreso de la enfse desencadena apoptosismitocondrial

Cascada de eventos en Huntington

apoptosisapoptosis

Muerte neuronalMuerte neuronal

Inicio a mediana edad 35-45 años.

Primeros signos motores son sutiles hasta progresar a movimientos descontrolados de todos el cuerpo: COREA

Inicio a mediana edad 35-45 años.

Primeros signos motores son sutiles hasta progresar a movimientos descontrolados de todos el cuerpo: COREA

* Clínica* Clínica

No sólo es una enfermedad motora, el

paciente pierde capacidad para

comunicarse Y hay síntomas psiquiátricos,

depresión, cambios de personalidad,

disminución de capacidad intelectual y

suicidio.

Por lo general mueren en 10-15 años.

No sólo es una enfermedad motora, el

paciente pierde capacidad para

comunicarse Y hay síntomas psiquiátricos,

depresión, cambios de personalidad,

disminución de capacidad intelectual y

suicidio.

Por lo general mueren en 10-15 años.

COREALat.: danza, que viene del Gr. Choreia: coros.Se producen movimientos espasmódicos de miembros y músculos faciales como de danza.Incoordinación motora.Estos movimientos mas los trastornos psquiatricos despertaron en una época temor y superstición.

COREALat.: danza, que viene del Gr. Choreia: coros.Se producen movimientos espasmódicos de miembros y músculos faciales como de danza.Incoordinación motora.Estos movimientos mas los trastornos psquiatricos despertaron en una época temor y superstición.

Los juicios de Salem

POR “LAS BRUJAS DE SALEM”

MANIFESTACIONES La corea se manifiesta como una pérdida involuntaria y súbita del control, con

movimientos complejos, rápidos, arrítmicos e irregulares, asociados con hipotonía muscular.

Las anormalidades motoras que no son de corea, posiblemente, sean consecuencia

de un error en el control de retroalimentación.

La edad típica de comienzo es entre 30-40 años, pero puede ocurrir entre 2 y 69 años

El inicio se ha relacionado con el número de repeticiones en la mayoría de casos. Sin embargo hay pacientes con el mismo número de repeticiones con inicio a edades diferentes

Esto indica que debe haber muchos otros genes modificadores que pueden influir la edad de comienzo.

La edad típica de comienzo es entre 30-40 años, pero puede ocurrir entre 2 y 69 años

El inicio se ha relacionado con el número de repeticiones en la mayoría de casos. Sin embargo hay pacientes con el mismo número de repeticiones con inicio a edades diferentes

Esto indica que debe haber muchos otros genes modificadores que pueden influir la edad de comienzo.

Enfermos de HuntingtonEnfermos de Huntington

Alteraciones motoraspostura, marcha ymovimientos anormales.Pérdida de peso por fallas en deglución.

Alteraciones motoraspostura, marcha ymovimientos anormales.Pérdida de peso por fallas en deglución.

MOVIMIENTOS EN LA COREA

ANATOMIA PATOLÓGICA

Las alteraciones patofisiológicas incluyen la degeneración de la cabeza del núcleo caudado y otras áreas del cuerpo estriado, así como atrofia cortical frontal altamente pronunciada sin compromiso temporal, pérdida selectiva de las neuronas GABAérgicas y degeneración de las capas profundas de la corteza, principalmente frontales.

Patologia

Pérdida de neuronas estriado y corteza

Atrofia bilateral del caudado

Crecimiento de los ventrículos

Reducción del peso del cerebro

Pérdida de neuronas estriado y corteza

Atrofia bilateral del caudado

Crecimiento de los ventrículos

Reducción del peso del cerebro

Patologia

Estriado enHuntingtonEstriado enHuntington

Hipometabolismo(fluorodeoxiglucosa)

PET scan