Czy istnieją szanse skutecznego leczenia pacjentów z nefropatią błoniastą i FSGS?

Joanna Matuszkiewicz-Rowi ńskaKATEDRA I KLINIKA NEFROLOGII, DIALIZOTERAPII I CHOR ÓB WEWNĘTRZNYCH

AM w WARSZAWIE

Czy istnieją szanse skutecznego leczenia pacjentów

z FSGS?

”It is better than in 2005, and not as good as in 2007”

Gerald B. Appel, ASN 2006

Treatment options for focal andsegmental glomerulosclerosis

FSGS

Rodzinne-genetyczne: • mutacje alfa-aktyniny 4• mutacje podocyny• mutacje TRPC6• ???

Związane z zakaŜeniem wirusowym:• HIV• parwowirus B-19• hepatitis B (i C)• ???

Polekowe:• heroina• pamidronian• analgetyki• ???

Czynniki hemodynamiczne• bez redukcji masy nerek

(nadciśnienie tętnicze, otyłość, zatory cholesterolowe, siniczawada serca, niedokrwistośćsierpowatokrwinkowa)

Nowotwory zło śliwechłoniaki

Bliznowacenie pozapalneinfekcyjne ostre kzn

Czynniki hemodynamiczne• z redukcj ą masy nerek

(agenezja, usunięcie nerki, przeszczep nerki, nefropatia refluksowa, redukcja liczby nefronów podczas progresji choroby nerek)

Pierwotne

Idiopatyczne FSGS

Wtórne

Kortykosterydy Cyklofosfamid

Cyklosporyna ATacrolimus

MMFSirolimus

Plazmafereza

Leczenie FSGS

Wtórne FSGSPierwotne FSGS

Zapobieganie progresjiprzewlekłej choroby nerek

Zapobieganie progresjiprzewlekłej choroby nerek

Leczenie przyczynowe

Appel, ASN 2006

Czynniki o znaczeniu rokowniczym w FSGS

• Kliniczne: Białkomocz/Zespół nerczycowyStęŜenie kreatyninyRasa czarna

• HistopatologiczneWłóknienie śródmiąŜszuFSGS z zapadaniem się pętli naczyniowych

• Oporność na leczenie

ASN 2006

Znaczenie częściowej remisji w FSGS

Troyanov S Cattran, ASN 2006

40%

78%

90%

Prz

eŜyc

ie b

ez E

SR

D

Pełna remisja (19%)Częściowa remisja (41%)Brak remisji (38%)

Długotrwała obserwacja 280 pts

lata

10%

50%

40%

30%

20%

60%

Odpowiedź na kortykosteroidy w FSGS(metaanaliza 177 pts )

Pełna remisja

Częściowa remisja Oporność

Appel G, ASN 2006

45%

10%

45%

Oporność

Martinelli R, Braz J Med. Biol Res 2004

Cyklofosfamid w FSGS

Prz

eŜyc

ie b

ez E

SR

D (

%)

Steroidy

Steroidy + CY

Wszyscy chorzy

0%

20%

40%

60%

Dorośli Dzieci

Pełna remisja Częściowa remisja

17% 17%7% 52%

Cyklofosfamid w steroidoopornym FSGS

Matalon A, Sem Nephrol 2001

0%

20%

40%

60%

80%

26 52 78 104

CsA Placebo

Cyklosporyna w steroidoopornym FSGS

Cattran, KI 1999

Odsetek remisji

Cyklosporyna A vs chlorambucil w FSGS

Cattran, KI 1999

Loeffler, Pediatr Nephrol 2004

Tacrolimus w FSGS

13/16 pts (81%) – całkowita remisja(nawrót u 3 pts)

2/16 pts – częściowa remisja1/16 pts - brak odpowiedzi

Nadciśnienie (5%)Niedokrwistość (1%)Drgawki (1%)Sepsa (1%)

Przed Po

biał

ko/k

reat

ynin

a w

moc

zu(m

g/m

mol

Cr)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

6 mcy 12 mcy

Pełna remisja Częściowa remisja

MMF w steroidoopornym FSGS

Cattran, Clin Nephrol 2005

18 pts

Odsetek remisji

Cyklosporyna vs MMF (badanie sponsorowane przez NIH)

CsA – 12 mcyLisinopril/losartan – 18 mcy

Prednison – 6 mcy

RAMIĘ AMMF – 12 mcy

Deksametazon (0.9 mg/kg) –2x tyg x 8, 1x tyg x 9, 1x mc x 6

Lisinopril/losartan – 18 mcyPrednison– 6 mcy

RAMIĘ B

Appel G, ASN 2006

„Appel’s treatment of FSGS

Gerald B. AppelColumbia University NYC

• Białkomocz nienerczycowy – ACEi/ARB + diuretyki + statyny

• Klasyczne FSGS – Prednizon (6 m-cy)

• Oporno ść lub nawroty – Cyklosporyna A, Cyklofosfamidlub MMF

• Collapsing nephropathy – Cyklosporyna A + Prednizonlub Cyklosporyna A + MMF

ASN 2006

Czy istnieją szanse skutecznego leczenia pacjentów

z nefropatią błoniastą?

To co „wiedzieliśmy” do tej poryo nefropatii błoniastej

Stosunkowo częste spontaniczne remisje

Stosunkowo częsta progresja choroby nerek

Toksyczne leczenie

Skuteczność leczenia niepewna

Trudno przewidzie ć kogo leczy ć

Cameron JS: Membranous nephropathy: The treatment dilemma . Am J Kidney Dis 1982; 1: 371-375

Cameron JS: Membranous nephropathy: Still a treatmentdilemma .

N Engl J Med. 1992; 327: 638-639

Glassock RJ: The treatment of membranous nephropathy: A dilemma or a conundrum?

Am J Kidney Dis 2004; 44: 562-566

Leczenie chorych z nefropatią błoniastą

Jaki jest naturalny przebieg MGN?(nie leczeni)

Spontaniczne remisje (pełne i cz ęściowe):

ESRD:

Pogorszenie czynno ści nerek:

65% pts w ciągu 3.3 lat [Schieppati, NEJM 1993]

33% pts w ciągu 10 lat [Ponticelli, Kidney Int 1995]

14% pts w ciągu 4.3 lat [Cameron, QJM 1990]

39% pts w ciągu 8.5 lat [Durin, Nefrologie 1990]

32% pts w ciągu 3.3 lat [Schieppati, NEJM 1993]

47% pts w ciągu 10 lat [Ponticelli, Kidney Int 1995]

52% pts w ciągu 4.3 lat [Cameron, QJM 1990]

38% pts w ciągu 8.5 lat [Durin, Nefrologie 1990]

32% pts w ciągu 3.3 lat [Schieppati, NEJM 1993]

47% pts w ciągu 10 lat [Ponticelli, Kidney Int 1995]

52% pts w ciągu 4.3 lat [Cameron, QJM 1990]

38% pts w ciągu 8.5 lat [Durin, Nefrologie 1990]

ZN u 100%

ZN u 100%

ZN u 100%

du Buf-Vereijken, 2005

Jaki jest naturalny przebieg MGN?(po skorygowaniu o % pts bez ZN i i zastąpieniu ESRD

skorygowanym pogorszeniem czynności nerek )

Pogorszenie czynno ści nerek:

32% pts w ciągu 3.3 lat [Schieppati, NEJM 1993]

47% pts w ciągu 10 lat [Ponticelli, Kidney Int 1995]

52% pts w ciągu 4.3 lat [Cameron, QJM 1990]

38% pts w ciągu 8.5 lat [Durin, Nefrologie 1990]

du Buf-Vereijken

Skorygowane pogorszenie czynno ści nerek:

52% pts w ciągu 3.3 lat

51% pts w ciągu 10 lat 47% pts w ciągu 4.3 lat

56% pts w ciągu 8.5 lat

Blokada układu RA moŜe istotnie zmieniać naturalną historię MGN !

Czy istnieją szanse skutecznego leczenia pacjentów z nefropatią błoniastą?

Czy wszyscy chorzy powinni być leczeni is?

Kogo leczyć?

Czy leki is są porównywalne w skuteczności?

Jaka jest skuteczność is w zmniejszaniu ryzyka zgonu/ESRD

Czy leczenie rozpoczynać od razu czy teŜ początkowo obserwować chorego?

Klasyczny schemat Ponticellego

Ponticelli C, NEJM 1989

Chlorambucil(0.2 mg/kg/d przez mc 2, 4 i 6 – p os)

Prednizon(0.5 mg/kg/48 godz przez mc 1, 3 i 5 – p os)

Pulsy z metylprednizolonu(1 g iv w dniach 1-3, 60-62, 120-122)

Odległe wyniki badania Ponticellego

0%

20%

40%

60%

80%

100%

PrzeŜycie bez ESRDpo 10 latach

Odsetek remisji po 10 latach

Chl+MP+P Placebo

Ponticelli C, Kidney Int 1995

63%60%

92%

33%

p=0.0038

p=0.000

Chlorambucil (n=44) – u 82% remisja (z tego 31% nawroty)

Cyklofosfamid (n=43) – u 93% remisja (z tego 25% nawroty)

Cyklofosfamid vs Chlorambucil w MGN

Ponticelli JASN 1998

P=0.116relapsesrelapsesrelapsesrelapses

Cyklofosfamid jest mniej toksyczny

Czy istnieją szanse skutecznego leczenia pacjentów z nefropatią błoniastą?

Czy leki is są porównywalne w skuteczności?

Jaka jest skuteczność is w zmniejszaniu ryzyka zgonu/ESRD

Czy leczenie rozpoczynać od razu, czy teŜ początkowo obserwować chorego?

Czy wszyscy chorzy powinni być leczeni is?

Kogo leczyć?

0

100

200

300

400

-6 0 3 6 12

Chlorambucil/Prednizon + MP Cyklofosfamid/Prednizon + MP

StęŜenie kreatyniny(mmol/l)

miesiące

Chlorambucil vs cyklofosfamid w MGNz pogorszeniem się czynności nerek

p<0.01

15 i 17 pts z Skr > 135 mmol/l

Branten, QJM 1998

Branten, QJM 1998

Chlorambucil vs cyklofosfamid w MGNz pogorszeniem się czynności nerek

Cyklofosfamid jest skuteczniejszy

Du Buf, NDT 2004

Cyklofosfamid (schemat Ponticellego)w MGN z niewydolnością nerek

65 pts, średnie stęŜenie kreatyniny 1.9 mg/dl

PrzeŜycie bez ESRD (%)

86%

32%

74%

32%

Szansa na skrócenie czasu trwania

zespołu nerczycowego

Ew. zwolnienie progresji nefropatii

Leczyć czy nie leczyć?

Uniknięcie toksycznych efektów

leczenia immunosupresyjnego

Szansawystąpienia

samoistnej remisji

Czy istnieją szanse skutecznego leczenia pacjentów z nefropatią błoniastą?

Czy leki is są porównywalne w skuteczności?

Jaka jest skuteczność is w zmniejszaniu ryzyka zgonu/ESRD

Czy leczenie rozpoczynać od razu czy teŜ początkowo obserwować chorego?

Czy wszyscy chorzy powinni być leczeni is?

Jeśli nie wszyscy, to którzy?

Zaawansowane stadium zmian hist-pat

Idiopatyczna błoniasta nefropatia- czynniki wysokiego ryzyka

rozwoju ESRD?

Zaawansowany wiek

Biała rasa

Nadciśnienie

Płeć męska

Wyjściowa dysfunkcja nerek

Rozległe włóknienie w nerce

Daniel CattranToronto

Białkomocz

ASN 2006

β2-mikroglobulina w moczu (czułość 88%, swoistość 91%)α1-mikroglobulina w moczuIgG w moczuBiałkomoczKreatynina w surowicy

Brandten, JASN 2005

Znaczenie prognostyczne białkomoczucewkowego w MGN

Brandten, JASN 2005

β2-M < 0.5µg/min + IgG < 250 mg/d

β2-M ≥ 0.5µg/min + IgG ≥ 250 mg/d

Czułość 83%Swoistość 97%

Znaczenie prognostyczne białkomoczucewkowego w MGN

Częściowa i pełna remisja w MGN

Troyanov, Kidney Int 2004

48%

92%

100%

PrzeŜycie bez ESRD

Długotrwała obserwacja 343 pts

Pełna remisja (19%)Częściowa remisja (41%)Brak remisji (38%)

lata

Long-acting ACTH

Inne leki immunosupresyjne w idiopatycznej błoniastej nefropatii

Azatiopryna

Cyklosporyna A

Mykofenolan mofetilu (MMF)

Takrolimus (FK-506)

Sirolimus (Rapamycyna)

Ekulizumab (anty-C5a)

Inhibitory kalcineuryny

Rituksimab (anty-CD20)

MMF vs Cyclophosphamide inIdiopathic Membranous Nephropathy

(Wetzels, ASN 2006)MMF nie ma przewagi nad

leczeniem objawowym

MMF in pts with Idiopathic Membranous Nephropathy and Nephrotic Syndrome:

A Multicenter Randomized Trial(Dussol, ASN 2006)

MMF jest mniej skuteczny niŜcyklofosfamid

Cattran, ASN 2006

Long-acting ACTH

Inne leki immunosupresyjne w idiopatycznej błoniastej nefropatii

Azatiopryna

Cyklosporyna A

Mykofenolan mofetilu (MMF)

Takrolimus (FK-506)

Sirolimus (Rapamycyna)

Ekulizumab (anty-C5a)

Inhibitory kalcineuryny

Rituksimab (anty-CD20)

Cattran, ASN 2006

Kogo leczy ć?Pts z umiarkowanym i wysokim ryzykiem

Jak długo?Przynajmniej 6 mcy

Kiedy przesta ć?Gdy brak remisji przez 6 mcy

Pełna remisja – odstawianie przez 3-4 mceCzęściowa remisja – kontynuować 1-2 lata !

Jak:Lepsze wyniki przy skojarzeniu z P

Alexopoulos, ASN 2006StęŜenie CsA 125-200 ng/ml

Ponticelli C, AJKD 2006

Schemat Ponticelli’ego vs ACTH w idiopatycznej błoniastej nefropatii

0%

20%

40%

60%

80%

100%

odsetek remisjii odsetek remisji po roku

Ramię A (n=16) – 3 dwumiesięczne kursy: 3 pulsy MP + mc P + mc CY (lub Chloramb)

Ramię B (n=16) – ACTH o długim działaniu 2 x tyg im przez rok

0%

20%

40%

60%

80%

100%

9 mcy 21 mcy

objawowe ACTHArnadottir, ASN 2006

0

20

40

60

80

100

120

140

0 9 mcy 21 mcy

ACTH w błoniastej nefropatii

Odsetek remisji

(%)StęŜenie

kreatyniny(mmol/l)

Randomizacja - 15 + 15 pts

ASN 2006

Bez zespołu nerczycowego Zespół nerczycowy

”Wait and see” N. nerekBez n. nerek

Leczenie isOcena U-β2M i U-IgG

niskie wysokie

„”Wait and see

Badanie po rokuLeczenie is

Restrictive strategy in idiopathic MGN (Membranous Nephropathy Study Group)

A B

ASN 2006

Immunosupression in idiopathic MGN(Membranous Nephropathy Study Group)

Chlorambucil - 0.15 mg/kg/d przez mc 2, 4 i 6 – p os

Prednizon - 0.5 mg/kg co II dzień, przez mc 1, 3 i 5 – p os

Metylprednizolon iv - 1 g w dniach 1-3, 60-62, 120-122

I rzut

II rzut lub p-wskazania do CY

MMF - 2 g/d przez

du Buf W, AJKD 2005

PrzeŜycie chorych z idiopatycznym MGN(Membranous Nephropathy Study Group)