"Ścieżka leczenia chorych na RZS w Polsce"

Jakie bolączki często dotykają chorych

na RZS w Polsce?

● Długi proces diagnozy i oczekiwania na wizytę u specjalisty reumatologa ● Małe możliwości diagnostyczne na poziome lecznictwa otwartego wynikające z niskiej wyceny świadczeń ● Krótki czas wizyty ● Leczenie: nie zawsze szybkie osiągnięcie remisji

- Dawkowanie LMPCh? - Ocena skuteczności leczenia? - Przestrzeganie zaleceń lekarskich przez chorego?

Nie wszystko można zmienić…

ale na co możemy mieć wpływ?

Leczyć RZS zgodnie z zaleceniami

EULAR

Dla przypomnienia

EULAR – ang. European League Against Rheumatism – Europejska Liga ds. Leczenia Chorób Reumatycznych powstała w 1947 roku jest organizacją reprezentującą pacjentów z chorobami reumatycznymi, lekarzy, personel medyczny oraz środowiska naukowe związane z reumatologią we wszystkich krajach Europy Celem Ligi jest zmniejszenie obciążeń wywołanych chorobami reumatycznymi wśród chorych i społeczeństw a także poprawa leczenia, profilaktyki i rehabilitacji w chorobach reumatycznych EULAR wspiera edukację i badania w dziedzinie reumatologii. Promuje wdrażanie postępów naukowych w codziennej opiece oraz walczy o uznanie potrzeb pacjentów z chorobami reumatycznymi przez lokalne władze w Europie.

http://www.eular.org/eular_mission.cfm

Cel terapeutyczny i częstość wizyt chorego wg zaleceń

EULAR 2013

Cel leczenia:

Remisja po 6 miesiącach leczenia (jeżeli nie jest to możliwe to co

najmniej niska aktywność choroby) u każdego chorego – celu tego

nie należy rozwadniać

Częstość monitorowania chorego:

- w okresie dużej i umiarkowanej aktywności co 1-3 miesiace

- u chorych z utrzymującą się małą aktywnością choroby lub remisją

monitorowanie rzadziej (co 6-12 miesięcy)

Smolen JS et al. Ann Rheum Dis 2014;73:492–509.

Cel terapeutyczny w leczeniu RZS wg zaleceń EULAR 2013

– jak osiągnąć

jeżeli chory po 3 miesiącach leczenia nie uzyskał poprawy,

czyli zmniejszenia aktywności choroby z dużej na umiarkowaną,

bądź cel nie zostaje osiągnięty po 6 miesiącach, leczenie

powinno być zmodyfikowane lub zmienione.

podejmowanie decyzji terapeutycznych w praktyce klinicznej

powinno być oparte na stosowaniu walidowanych, złożonych

metod oceny aktywności choroby, obejmujących ocenę

stawów.

Smolen JS et al. Ann Rheum Dis 2014;73:492–509.

Wg zaleceń EULAR leczenie chorego na RZS przy

zastosowaniu sLMPCh powinno zostać podjęte natychmiast

po ustaleniu rozpoznania.

Metotreksat (MTX) powinien być częścią strategii leczenia

pierwszego rzutu u chorych z aktywnym RZS

oznacza to także, że MTX choć jest skuteczny w monoterapii,

można go łączyć z innymi lekami (glikokortykosteroidy, inne

sLMPCh, bLMPCh)

Jeżeli występują przeciwskazania do podawania MTX, należy

rozpocząć podawanie leflunomidu (20mg/d) lub sulfasalazyny (3-4

g/d) w monoterapii lub w skojarzeniu

sLMPCh – syntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby

Smolen JS et al. Ann Rheum Dis 2014;73:492–509.

ETAP I leczenia RZS wg rekomendacji EULAR 2013

Niepowodzenie

fazy I: przejść do

fazy II

Nie Osiągnięcie celu w

ciągu 6 miesięcy Tak Kontynuować

Smolen JS et. al. Ann Rheum Dis. 2014;73(3):492-509

ETAP II

Rozpocząć

podawanie

metotreksatu

lub skojarzenie

klasycznych

LMPCh

Skojarzenie z

glikokortykosteroidami

w małej dawce przez

krótki czas

Rozpocząć

podawanie leflunomidu

lub sulfasalazyny w

monoterapii

lub w skojarzeniu

Celem leczenia jest remisja kliniczna

wg definicji ACR/EULAR lub mała aktywność

choroby kiedy uzyskanie remisji jest mało

prawdopodobne.

W przypadku braku poprawy klinicznej po 3

miesiącach konieczne jest skorygowanie leczenia.

LMPCh - leki modyfikujace przebieg choroby

brak przeciwskazań

do stosowania metotreksatu

Kliniczne rozpoznanie RZS

Wg kryteriów klasyfikacji

EUALR/ACR 2010

przeciwskazania

do stosowania metotreksatu

Stosowanie metotreksatu w RZS zgodnie

międzynarodowymi wytycznymi

Dawkowanie MTX w RZS: praktyczne zalecenia kliniczne wg

międzynarodowych wytycznych

EULAR w swoich rekomendacjach opiera się na międzynarodowych wytycznych

dotyczących stosowania MTX w chorobach reumatycznych - Inicjatywa 3E

(Evidence, Expertise, Exchange) i podkreśla optymalizację efektu terapeutycznego 1,2

rozpoczęcie od dawek 10–15 mg/tyg. 2

jednoczesna substytucja kwasu foliowego 1

uzyskanie optymalnej dawki MTX: 25–30 mg/ tyg. w ciągu kilku tygodni,

która powinna być utrzymana przez co najmniej 8 tygodni (lub dawka nieco

mniejsza jeśli wystąpią działania niepożądane), co jest bardzo ważne dla osiągnięcia

ostatecznego sukcesu terpeutycznego1,2

formę pozajelitową należy rozważyć w przypadku nieadekwatnej odpowiedzi

klinicznej lub nietolerancji MTX w formie doustnej.2

1. Smolen JS et. al. Ann Rheum Dis. 2014;73(3):492-509 2. Visser K., van der Heijde D. Ann Rheum Dis 2009;68:1094–1099.

Metotreksat w RZS – skuteczność leczenia zależy od

dawki

Przegląd systematyczny RBK oceniających różne dawki MTX

u chorych na RZS nie leczonych wcześniej MTX

Liczba

obrzękniętych

stawów

Liczba bolesnych

stawów Ból

0

0.5

1.0

1.5

2.0

Eff

ect

siz

e (

95%

CI)

Wynik łączny

2.5

–0.5

–1.0

12.5–20 mg/tyg 5–10 mg/tyg. Placebo

RBK – randomizowane badania kliniczne

Visser K & van der Heijde D. Ann Rheum Dis 2009; 68:1094–1099.

Metotreksat – profil bezpieczeństwa

W terapii przewlekłej – najczęstsze działania niepożądane to:

– nietolerancja pokarmowa i zwiększenie aktywności

aminotransferaz, przy niskim ryzyku progresywnego

włóknienia i marskości wątroby

– przewlekła terapia MTX nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem

infekcji, łącznie z półpaścem.

Chorzy leczeni MTX odznaczają się niższym wskaźnikiem

umieralności, także z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego

Visser K. i wsp. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1086-1093.

Czynniki mające istotne znaczenie dla osiągnięcia ostatecznego sukcesu terapeutycznego w stosowaniu MTX w RZS wg EULAR 2013

maksymalizacja efektu terapeutycznego, poprzez stopniowe dochodzenie do dawki optymalnej

jednoczesne stosowanie kwasu foliowego

utrzymanie dawki optymalnej przez co najmniej 8 tygodni

Smolen JS et. al. Ann Rheum Dis. 2014;73(3):492-509 .

Większość chorych na RZS może osiągnąć remisję dzięki zastosowaniu

Ale:

• U ~20% do 40% chorych, którzy rozpoczęli leczenie występuje

niepełna odpowiedź na leczenie lub działania niepożądane1

• Część chorych na RZS nigdy nie rozpoczyna leczenia MTX z

powodu przeciwwskazań lub innych przyczyn (np. odmowa)2

• Niektórzy pacjenci przerywają leczenie MTX pomimo tego iż

uzyskali maksymalny efekt terapeutyczny lub zbliżyli się do niego,

co sugeruje że w codziennej praktyce przerwanie leczenia MTX

może być „zależne od pacjenta” i jego nie stosowaniem się do

zaleceń lekarskich (‚non-compliance’)3,4,5

1. Pincus T et al. Clin Exp Rheumatol. 2010;28 (suppl 61):S68-S79.

2. Emery P et al. Ann Rheum Dis. 2013;72:1897-1904.

3. de Turach A. Scand Rheumatol 2010; 39: 197-205.

4. de Turach A. i wsp. Rheumatol Int 2010; 30: 1441–1448.

5. Ortendahl M i wsp. J Rheumatol 2000; 27: 1139–47.

Glikokortykosteroidy w leczeniu RZS

Stosowanie glikokotykosteroidów (GSK) wg zaleceń EULAR 2013

W ramach leczenia początkowego należy rozważyć stosowanie

GKS w małej dawce (łącznie z jednym lub z kilkoma ksLMPCh)

przez okres do 6 miesięcy, ale trzeba GKS odstawić tak

szybko, jak to klinicznie możliwe.

⇒ Mała dawka GKS oznacza nie więcej niż 7,5 mg

prednizonu lub ekwiwalentu prednizonu na dobę

Monoterapię GKS zaleca się jedynie w wyjątkowych

przypadkach, gdy wszystkie inne LMPCh są przeciwwskazane.

Smolen JS et al. Ann Rheum Dis 2014;73:492–509.

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych GKS wiąże się z dawką dobową i wydłużeniem czasu leczenia. Najczęściej występujące działania niepożądane przy stosowaniu niskich dawek (≤10 mg ekwiwalentu prednizonu na dobę): - zwiększenie masy ciała - zwiększenie ciśnienia tętniczego - nietolerancja glukozy i zwiększone ryzyko cukrzycy i powikłań - zaćma i jaskra -zwiększona częstość zakażeń - hiperlipidemia - zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (choroba wrzodowa, krwawienia, perforacje) - osteoporoza, osteonekroza - zmiana wyglądu (e.g. otyłość cushingoidalna, hirsutyzm, rozstępy)

Pacjenci powinni być poinformowani przez lekarza o ryzyku

działań niepożądanych związanych z GKS

Kavanaugh A., Wells A.F. Rheumatology 2014;53:1742-1751.

W PRAKTYCE CODZIENNEJ WARTO SIĘGAĆ PO OBIEKTYWNE WSKAŹNIKI

OCENY AKTYWNOŚCI RZS

Ocena aktywności choroby według skali DAS i

DAS28

REMISJA mała

aktywność

umiarkowana

aktywność duża

aktywność

1,6 – 2,4

DAS

>2,4 – 3,7 >3,7 <1,6

<2,6 2,6 – 3,2 >3,2 – 5,1 >5,1

DAS 28

http://www.das-score.nl/

Wiland P. i wsp. Monitorownie stanu pacjenta w chorobach reumatycznych. Górnicki Wydawnictwo Medyczne, Wrocław 2008.

Ścieżka dla chorych na RZS którzy nie

odpowiadają lub nie tolerują LMPCh

Leczenie biologiczne chorych na RZS w

Polsce

i na świecie

Wprowadzenie leków biologicznych było przełomowym

wydarzeniem w badaniach nad RZS i jego leczeniem.

ERA LEKÓW

BIOLOGICZNYCH

lata 50-te - wprowadzenie glikokortykosteroidów do leczenia chorób autoimmunologicznych

1900 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

wprowadzenie leków biologicznych o innym mechanizmie działania (abatacept, rytuksymab, tocilizumab)

1897 - Bayer odkrycie aspiriny

1941 – wyodrębnienie RZS jako jednostki chorobowej

1948 - okrycie czynnika reumatoidalnego

1988 - wprowadzenie metotreksatu

wprowadzenie inhibitorów TNFα

Mócsai et al. BMC Medicine 2014, 12:4; http://www.biomedcentral.com/1741-7015/12/43

Leki biologiczne – przełom w leczeniu RZS dla chorych nie odpowiadających na leczenie LMPCh

• wprowadzenie leczenia biologicznego

stanowiło istotny postęp w leczeniu tej

choroby

⇒ remisja lub niska aktywność choroby

stały się możliwe do osiągnięcia przez

większą liczbę chorych na RZS u

których leki podstawowe okazały się

niewystarczające

Leczenie biologiczne w leczeniu RZS na świecie

skuteczność i bezpieczeństwo leków biologicznych sprawdzono w licznych

badaniach klinicznych w ciągu ostatnich 20 lat

stosowane w praktyce klinicznej od końca lat 90-tych

profil bezpieczeństwa leków biologicznych u chorych na RZS jest stale

monitorowany

ponad 3 milliony chorych na RZS było leczonych lekami biologicznymi na

świecie

Drug Safety Quarterly 2012; 8; 1-7.

Leki biologiczne stosowane w RZS w Polsce

Inhibitory TNF-α

Leki o innym mechanizmie działania

Adalimumab (Humira®) Tocilizumab (RoActemra®) – bloker receptorów dla IL-6

Infliksymab (Remicade®) Rytuksymab (Mabthera®) - selektywny czynnik skierowany przeciw limfocytom B

Etanercept (Enbrel®)

Golimumab (Simponi®) Certolizumab (Cimzia®)

Korzyści leczenia biologicznego

- większa szansa na uzyskanie celu terapeutycznego

- spowalniają (mogą zatrzymać) postęp uszkodzenia stawów

- powodują poprawę sprawności fizycznej

- zmniejszają zmęczenie

- korzystnie wpływają na pozastawowe manifestacje choroby (np. niedokrwistość, miażdżyca – główna przyczyna zgonów w RZS)

- niektóre z nich pozwalają na zmniejszenie dawek lub odstawienie GKS (np. tocilizumab)

- umożliwiają pacjentom zachowanie aktywności zawodowej

Mócsai et al. BMC Medicine 2014, 12:4; http://www.biomedcentral.com/1741-7015/12/43 Raport Uniwersytetu w Lund: Kobelt G., Kasteng F. Access to innovative treatments in rheumatoid arthritis in Europe, Oct 2009.

Lek biologiczny pozwala na zmniejszenie dawek

lub odstawienie GKS na przykładzie leku RoActemra®

Wyniki analizy okresowej badania nieinterwencyjnego ICHIBAN

Porównanie odsetka pacjentów ze zmniejszoną dawką GKS / brakiem GKS na

początku i po 104 tygodniach leczenia tocilizumabem (n=589)

% chorych bez GKS zwiększył się do

29.0%

% chorych z dawką GKS < 5 mg/d

zwiększył się do 76.5%

Brak

GKS

GKS

>0–5 mg/d

GKS

>5–10 mg/d

GKS

>10 mg/d

* W przypadku przerwania leczenia zastosowano metodę przeniesienia ostatniej obserwacji (LOCF – last observation carried forward) GKS - glikokortykosteroidy

Specker C.J. i wsp. Ann. Rheum. Dis. 2014; 73 (Suppl 2).

Lek biologiczny :efekt terapeutyczny pojawia się szybko

Lek RoActemra® ,badanie ROSE

Istotny spadek aktywności choroby (DAS28) już po 1. tygodniu leczenia

Produkt RoActemra, w skojarzeniu z metotreksatem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu .

Yazici J. et. al. Ann Rheum Dis 2010;69 (Suppl3): 547. Poster presented at EULAR 2010, abstract: SAT0181.

Yazici J. et. al. Ann Rheum Dis 2012;71:198–205. doi:10.1136/ard.2010.148700

Lek biologiczny :wysokie odsetki chorych na RZS z remisją

Lek RoActemra® - badanie LITHE – chorzy po niepowodzeniu leczenia MTX

Częstość remisji (DAS28<2,6) w 24., 52. i 104. tygodniu terapii lekiem RoActemra®

Co drugi chory ma szansę na remisję już po 12 miesiącach leczenia

MTX – metotreksat 10–25 mg tygodniowo; średnia ok. 15 mg tygodniowo

Charakterystyka Produktu Leczniczego RoActemra, Fleischmann R et al. Arthritis & Rheumatism 2009; 60 (10 suppl.): S731. Fleischmann R et al. J Rheumatol 2013;40;113–126.

Lek biologiczny: możliwość zastosowania u chorych nietolerujących MTX

Lek RoActemra® - badanie AMBITION – jedyne badanie kliniczne które wykazało wyższą skuteczność leku biologicznego vs MTX w monoterapii

RoActemra® w monoterapii – większa częstość remisji (DAS28<2,6) vs MTX

w 24. tygodniu

*Dawkowanie metotreksatu:

– zakres od 7,5 do 20 mg/tydzień: początkową dawkę MTX

(7,5 mg/tydzień) zwiększano do 20 mg/tydzień w ciągu 8

tyg. (po); – przy czym 73,5% pacjentów osiągnęło dawkę

20 mg/tyg. w 8 tyg. leczenia

– średnia tygodniowa dawka MTX w czasie 24 tyg.= 15,5 mg,

Jones G. et al. Ann Rheum Dis 2010 69: 88-96., Jones G. et al. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl II):89.

Lek biologiczny pozwala opanować objawy ogólnoustrojowe RZS

Lek RoActemra® – normalizacja stężenie hemoglobiny

U pacjentów leczonych tocilizumabem zwiększenie stężenia w 24 tyg. leczenia

było istotnie większe niż w grupie kontrolnej (0,98 vs 0,13 g/dl; p< 0,0001 )

Poprawa stężenia hemoglobiny u leczonych tocilizumabem już od 2 tyg. leczenia

U pacjentów z obniżonym stężeniem Hb wyjściowo, zwiększenie stężenia Hb

było większe u leczonych tocilizumabem niż w grupie kontrolnej (1,7 vs 0,2 g/dl)

Produkt RoActemra, w skojarzeniu z metotreksatem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu .

Genovese MC et al. Arthritis & Rheumatism 2008; 58: 2068-2980.

Jakie są możliwości leczenia biologicznego

chorych na RZS w Polsce ?

Leczenie biologiczne RZS w Polsce RZS

W Polsce leczenie biologiczne jest

prowadzone od ponad 16 lat

Liczba pacjentów aktywnie leczonych

biologicznie w Polsce (2007-2013) –

2569, co stanowi jedynie 0,66 -1.33

% populacji leczonej na RZS

http://www.reumatologia.ptr.net.pl/?raport-leczenie-biologiczne-w-chorobach-reumatycznych-2013,123

Odsetek chorych na RZS leczonych biologicznie w Polsce jest

europejskich

Kraj Populacja Populacja

(0,5%-1%)

Liczba

pacjentów

% leczonej

pacjentów

Polska* 38 540 000 192 700 - 385 2569 1,33 - 0,66

Czechy* 10 512 782 52 564 - 105 128 2295 4,36 - 2,18

Szwecja** 9 500 000 47 500 – 95 000 10 816 22,76 - 11,38

Niemcy** 80 327 900 401 640 – 803 80 965 20,16 - 10,08

Włochy** 59 520 464 297 602 – 595 37 407 12,56 - 6,28

Hiszpania** 47 265 321 236 325 – 472 44 363 18,76 - 9,38

Anglia** 53 012 000 265 060 – 530 60 783 22,92 - 11,46

Francja** 65 800 000 329 000 – 658 19 907 6,04 - 3,02

Dane dla Polski – SMPT; dane dla Czech i Szwecji – rejestry krajowe; dane dla pozostałych krajów Europy Zachodniej – Raport

Data MonitorHealthcare

* dane dla Polski i Czech z 2013 r. ** dane dla pozostałych krajów z 2012 r.

http://www.reumatologia.ptr.net.pl/?raport-leczenie-biologiczne-w-chorobach-reumatycznych-2013,123

Programy lekowe Ministerstwa Zdrowia (B33 i B45)

Załącznik B.33.

LECZENIE REUMATOIDALNEGO ZAPALENIA STAWÓW I

MŁODZIEŃCZEGO IDIOPATYCZNEGO ZAPALENIA STAWÓW O

PRZEBIEGU AGRESYWNYM (ICD-10 M 05, M 06, M 08)

etanercept, adalimumab, infliksymab, golimumab, rytuksymab

Załącznik B.45.

LECZENIE REUMATOIDALNEGO ZAPALENIA STAWÓW O PRZEBIEGU

AGRESYWNYM (ICD-10: M 05, M 06)

tocilizumab, certolizumab

Załącznik do obwieszczenia Ministra Zdrowia z dnia 19 grudnia 2014 r. http://www.bip.mz.gov.pl/__data/assets/pdf_file/0008/23795/Zalacznik-do-

obwieszczenia.pdf , strony: 583 – 591, 627-632

Kryteria kwalifikacji do programów lekowych

RZS

B.45

pacjenci z rozpoznaniem RZS, u których nastąpiło niepowodzenie

terapii co najmniej dwoma ksLMPCh w dawkach wskazanych w

obowiązujących zaleceniach EULAR, przez okres co najmniej 6

miesięcy każdym (w tym terapii optymalnymi dawkami metotreksatu

przez okres co najmniej 2 miesięcy)

B.33

róznice vs. B45 – dawki metotreksatu określone – 25 mg/tyg. , jeżeli

jest tolerowana, przez co najmniej 3 miesiące

ksLMPCh - konwencjonalne, syntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby

Załącznik do obwieszczenia Ministra Zdrowia z dnia 19 grudnia 2014 r. http://www.bip.mz.gov.pl/__data/assets/pdf_file/0008/23795/Zalacznik-do-

obwieszczenia.pdf , strony : 583 – 591, 627-632

Kryteria kwalifikacji do programów lekowych

RZS

a) z ciężką postacią choroby, udokumentowaną w trakcie dwóch

badań lekarskich w odstępie 1 miesiąca.

Ciężką postać choroby stwierdza się gdy jest spełnione jedno z

poniższych kryteriów:

-wartość DAS 28 – większa niż 5.1 albo

-wartość DAS - większa niż 3,7, albo

-wartość SDAI - większa niż 26 (tylko B.45)

lub

b) z innymi postaciami RZS, niezależnie od wartości DAS28,

DAS, SDAI, tj:

- z postacią uogólnioną (Zespół Stilla u dorosłych),

- z RZS powikłanym krioglobulinemią, amyloidozą (tylko B.45) lub

zapaleniem naczyń (tylko B.45);

Załącznik do obwieszczenia Ministra Zdrowia z dnia 19 grudnia 2014 r. http://www.bip.mz.gov.pl/__data/assets/pdf_file/0008/23795/Zalacznik-do-

obwieszczenia.pdf , strony : 583 – 591, 627-632

Jakie elementy powinno zawierać skierowanie

chorego na RZS do leczenia biologicznego w ramach

lecznictwa zamkniętego?

• Zaznaczyć jakie przebył leczenie, dawki, czas leczenia

( daty od-do!), jego skuteczność

• Czy chory przyjmował metotreksat i w jakich dawkach- uwaga

tylko nieskuteczność dawki 20-25 mg /tydzień pozwala na

kwalifikację (lub udowodniona nietolerancja)

• Ostatnia aktywność choroby DAS28, DAS lub składowe

pozwalające jego obliczenie

Co może pomóc w zakwalifikowaniu chorego

na RZS do leczenia biologicznego?

właściwa dokumentacja przebiegu leczenia

prawidłowe napisane skierowanie chorego na RZS

do leczenia biologicznego

najważniejszą rolę w ścieżce

leczenia chorego na RZS odgrywa

lekarz reumatolog z poradni

specjalistycznej